Ішемічна хвороба серця (ІХС), церебро-васкулярні захворювання та атеросклероз периферичних судин (у першу чергу – ніг) є проявом атеросклеротичного процесу різної локалізації та основними причинами летальності, непрацездатності та інвалідизації населення у розвинених країнах [2, 3, 25]. За даними статистики, за останнє десятиріччя в Україні продовжує зростати кількість таких захворювань та збільшується кількість ускладнень [1].
Розвиток медичних знань протягом останніх двох десятиліть значною мірою розширив наші уявлення про роль тромбоцитарної ланки гемостазу в патогенезі цих серцево-судинних захворювань та їхніх ускладнень, а лікарські засоби, що пригнічують агрегацію тромбоцитів (АТ), – так звані антитромбоцитарні препарати (antiplatelets) – впевнено посіли місце у комплексі лікувальних заходів [2, 3, 4, 18]. Беззаперечно доведено, що терапія антитромбоцитарними препаратами має чіткий профілактичний характер – практично не змінюючи симптоматики наявних уражень, достовірно зменшує частоту основних ускладнень: інфаркту міокарда, інсульту, серцево-судинної смертності тощо [4, 10, 31].
Аналіз даних міжнародних багатоцентрових досліджень із вивчення ефективності антитромбоцитарних препаратів показує, що на сучасному етапі розвитку медичних знань тільки три препарати забезпечують необхідний позитивний результат терапії: аспірин, тиклопідин та клопідогрель [4, 9, 10]. У нашій країні включення аспірину в комплекс терапії хворих на атеросклероз різної локалізації стало нормою практичної діяльності для лікарів багатьох спеціальностей, тоді, як застосуванню тиклопідину та клопідогрелю у вітчизняній літературі присвячені лише поодинокі повідомлення.
Метою пропонованого огляду є підведення підсумків досвіду багатоцентрових контрольованих досліджень із застосування тиклопідину при серцево-судинних захворюваннях і, в першу чергу, – атеросклерозу різної локалізації.
Тиклопідин (тиклопідин сульфат) є похідним тієнопіридину з молекулярною масою 300,25 дальтон, розчинний у воді, спиртах та соляній кислоті [22]. До цього ж фармакологічного класу належить і клопідогрель. Дослідження тиклопідину в лабораторних умовах тривають понад 25 років, у клініці — близько 20. Показано високий ступінь антиагрегантної активності препарату в експерименті у хворих, за відсутності цього ефекту in vitro [16, 22, 28].
Основним механізмом дії тиклопідину є вплив на процес взаємодії АДФ з його рецептором, що приводить до потужного пригнічення АДФ-індукованої АТ [16, 18]. На жаль, на сьогоднішній день остаточний механізм цього селективного анти-АДФ-агрегантного ефекту невідомий [10, 16, 18, 28]. Причому не відзначено жодних кількісних або якісних змін з боку рецептора під впливом тиклопідину. Крім того, під впливом тиклопідину відбувається інгібіція приєднання фібриногену до його рецептора на мембрані тромбоциту (глікопротеїдного комплексу) при зшиванні пластинок між собою під час процесу агрегації молекулами фібриногену [16, 18, 22]. Тиклопідин пригнічує обидві фази АДФ-індукованої агрегації, на відміну від аспірину, який блокує тільки другу фазу [18, 22, 28]. Крім того, виявлено властивості тиклопідину щодо інгібіції АТ у відповідь на інші індуктори: арахідонову кислоту, колаген, фактор активації тромбоцитів, адреналін, тромбін та серотонін. Внаслідок інгібіції АТ знижуються рівні в крові b-тромбоглобуліну, 4-го тромбоцитарного фактора, сироваткової концентрації фактора активації тромбоцитів й тромбоксану В2 [10, 12, 13, 16]. Максимальний ефект тиклопідину на АДФ-індуковану АТ виявляється на 8-11-й день регулярного прийому препарату, і цей ефект триває після відміни ще протягом 7-10 днів [16, 22].
Крім зазначеного впливу на АТ, в експерименті й клініці описано збільшення деформованості еритроцитів та пов’язане з цим зменшення в’язкості крові під дією тиклопідину [16, 22, 28]. В ряді досліджень показано, що антиагрегантний ефект тиклопідину може бути пов’язаний не тільки з відстроченим впливом на АДФ-рецептори, а й безпосереднім фібринолітичним ефектом, який реалізується через простациклін та тканинний активатор плазміногену [13].
Після орального прийому тиклопідину пік плазмової концентрації відзначається через 2 години, абсорбція препарату сягає 80%, прийом разом із їжею несуттєво збільшує концентрацію тиклопідину в плазмі (приблизно до 20%). Препарат швидко метаболізується: через 8 год після прийому 250 мг міченого ізотопом тиклопідину в крові визначається тільки 5% активності; 59% введеної дози виділяється із сечею та 25% – з калом [22].
Плазмовий рівень тиклопідину вкрай низький, і не існує паралелі між плазмовою концентрацією препарату та його антиагрегантним ефектом [16]. Після прийому одноразової дози тиклопідину 1000 мг відзначається його незначний ефект на АТ [16, 22]. Як уже зазначалося, ефект тиклопідину на АДФ-індуковану АТ виявляється через 8-11 діб регулярного прийому і триває після його відміни ще протягом 7-10 днів. Строки дії пов’язують з тривалістю життя тромбоцитів, на властивості яких і впливає тиклопідин. Показано, що при збільшенні добової дози тиклопідину до 500 мг ступінь антиагрегантного ефекту зростає, але подальше збільшення дози вже не супроводжується його подальшим зростанням. У той же час прискорити дію препарату можна за рахунок збільшення його дози [10, 16, 18, 22, 27]. Виявлено, що тиклопідин не впливає на строки життя нормальних тромбоцитів [16, 18].
У наші дні нагромаджено багатий досвід застосування тиклопідину у хворих з різною судинною патологією: атеросклерозом різної локалізації, ангіопатіями сітчатки, діабетичним нефросклерозом, у пацієнтів на гемодіалізі, ангіопатіях при колагенозах, для профілактики тромбозу шунтів та ін. [8, 14, 22, 23, 32]. Однак найбільша увага, безперечно, приділяється, лікуванню препаратом атеросклеротичних уражень судин серця, мозку та нижніх кінцівок.
Застосування тиклопідину при ішемічній хворобі серця
Стан підвищеної АТ спостерігають у хворих на всі форми ІХС: інфаркт міокарда, стабільна стенокардія і особливо – нестабільна стенокардія [10, 18, 28]. Роль гіперагрегації тромбоцитів у розвитку дестабілізації стенокардії, гострих порушень коронарного кровообігу (транзиторний тромбоцитарний тромбоз) та інфаркту міокарда важко переоцінити, і тому терапія антитромбоцитарними агентами посідає головну роль при цій патології [2, 3, 4, 10]. Проведені дослідження з використанням аспірину засвідчили високу ефективність такого лікування, причому найбільший ефект спостерігали у хворих з нестабільною стенокардією [4, 10, 28].
Є достатній досвід застосування тиклопідину у хворих на різні форми ІХС, який свідчить про позитивні зрушення лабораторних та біохімічних параметрів, поліпшення клінічної симптоматики. Так, під впливом препарату було виявлено зменшення АДФ-індукованої АТ перед та після фізичного навантаження, зниження рівня серотоніну, зменшення циркулю ючих агрегатів тромбоцитів, зниження рівнів 4-го тромбоцитарного фактора та тромбоглобуліну [16, 22, 28]. У ряді робіт вказують на збільшення переносимості фізичного навантаження пацієнтами із стабільною стенокардією на фоні терапії тиклопідином. У більш пізніх повідомленнях наводяться дані про зниження АТ індукованою арахідоновою кислотою, зменшення синтезу тромбоксану В2 [13, 16, 22]. Також було показано позитивний вплив призначення тиклопідину на перебіг гострого інфаркту міокарда: знижувалася кількість та інтенсивність больових нападів, а також рецидивів інфаркту [2, 22].
Найбільше контрольоване подвійне сліпе дослідження тиклопідину з плацебо при гострих формах ІХС було проведене в Італії у пацієнтів з нестабільною стенокардією – STAI (Studio della Ticlopidine nell’Angina Instabile) [5]. У дослідження було включено 625 хворих у 58 центрах. Діагноз нестабільної стенокардії визначали, якщо ангінальний напад виникав уперше в житті, при прогресуванні стенокардії або виникненні нападів у спокої. Усі пацієнти одержували загальноприйняту терапію (нітрати, b-адреноблокатори та антагоністи кальцію) і були рандомізовані на дві групи: 314 хворим додатково призначали тиклопідин у дозі 250 мг двічі на добу та 338 хворим – плацебо. Спостереження проводилися протягом 6 місяців, кінцевими точками вважали виникнення фатального та нефатального інфаркту міокарда, серцево-судинної смерті (раптова серцева смерть, гостра серцева недостатність, фатальне порушення мозкового кровообігу). Загальна кількість перелічених серцево-судинних подій до кінця періоду спостереження у групах становила відповідно 7,3 та 13,6% (Р<0,009), тобто на фоні терапії тиклопідином ускладнення розвивалися на 46,3% рідше. Загальна частота розвитку інфаркту міокарда при лікуванні цим препаратом була на 53,2% менше, ніж у групі плацебо (Р<0,006), в тому числі нефатального – на 46,1% (Р<0,039). Сумарна частота виникнення фатального інфаркту та серцево-судинної смерті становила відповідно 2,5 та 4,7% (на 46,8% менше, Р=0,139). Препарат був однаково ефективним як у чоловіків, так і у жінок, як у хворих з перенесеним раніше інфарктом міокарда, так і без нього. Криві частоти розвитку серцево-судинних ускладнень у групах з моменту рандомізації мали розбіжний характер. Таким чином, тривала терапія тиклопідином у пацієнтів з нестабільною стенокардією вдвічі зменшувала частоту розвитку інфаркту міокарда та серцево-судинної смерті.
Подальший докладний аналіз дослідження STAI показав, що у хворих із нестабільною стенокардією з транзиторними змінами електрокардіограми у стані спокою під впливом тиклопідину через 6 місяців частота розвитку інфаркту міокарда та смерті порівняно з плацебо зменшилася на 54,4%, розвитку фатального та нефатального інфаркту міокарда – на 65%, нефатального інфаркту міокарда – на 63%. У групі плацебо померло 12 хворих, а в групі лікування тиклопідином – тільки 7 (зменшення смертності на 36%). Отже хворим на нестабільну стенокардію з змінами на електрокардіограмі у стані спокою слід обов’язково призначати антитромбоцитарну терапію тиклопідином [29].
За даними кількох мета-аналізів, застосування антитромбоцитарної терапії у хворих після аорто-коронарного шунтування приводило до зниження частоти розвитку ускладнень та смерті приблизно на 14% (від 4 до 25%) [3, 4]. Безпосереднє дослідження ефективності тиклопідину у таких хворих показало подібні результати [26].
Важливою проблемою в лікуванні ІХС є профілактика оклюзій та рестенозів вінцевих артерій після проведення черезшкірної балонної ангіопластики (ЧШБА), частота розвитку яких за різними даними становить від 20 до 50% у строки від 6 до 12 міс. До останнього часу не вдалося однозначно довести позитивний ефект медикаментозної терапії жодним з відомих класів препаратів: непрямі антикоагулянти (кумарини, варфарин), гіпохолестеринемічні засоби (смоли секвестранти, фібрати, нікотинова кислота, статини), аспірин. Відомості про ефективність тиклопідину у таких випадках мають до певної міри суперечливий характер, але виявлено чіткі позитивні наслідки його застосування. Так, у багатоцентровому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні ТАСТ (Ticlopidine Angioplastiе Coronaire Transluminal) оцінювали ефективність лікування тиклопідином (250 мг двічі на добу) у 266 хворих після ЧШБА протягом 6 міс. Частота розвитку гострих оклюзій становила 5,1% при терапії тиклопідином та 16,2% у групі плацебо (Р<0,01). Рестенози спостерігалися відповідно у 40,7 та 49,6% хворих (відмінності недостовірні) [6].
Важливим напрямом стало застосування тиклопідину після установки коронарних стентів. Було показано, що додаткове призначення тиклопідину до аспірину в лікуванні таких пацієнтів приводило до достовірних позитивних результатів. Так, дослідження ISAR (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen) засвідчило, що під впливом тиклопідину у дозі 250 мг двічі на день у поєднанні з аспірином 80-100 мг на добу безпосередньо після установки коронарних стентів (257 хворих) порівняно з прийомом аспірину в поєднанні з кумариновими антикоагулянтами (260 хворих) частота основних подій (серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, коронарного шунтування або повторної ЧШБА) достовірно зменшилася: частота ускладнень становила 1,6 та 6,2% відповідно (Р=0,01). Частота інфаркту міокарда була нижчою на 82%, а повторних ЧШБА – на 78%. Оклю зія судини, у яку було встановлено стент, в групі антитромбоцитарної терапії спостерігалася в 0,8% випадків порівняно з 5,4% у групі антикоагулянтної терапії (Р=0,004). Докладний аналіз результатів показав, що особливо сприятливий ефект при прийомі тиклопідину спостерігали у хворих високого ризику. Достовірної різниці між групами у частоті розвитку рестенозів протягом 6 місяців спостереження виявлено не було [20]. Подібні результати отримані у дослідженнях MATTIS (Multicenter Aspirin and Ticlopidine Trial after Intracoronary Stenting), FANTASTIC (Full Anticoagulation vs Aspirin and Ticlopidine), STARS (Stent Anticoagulation Regimen Study) [7, 21, 35]. Крім цього, було доведено, що комбіноване застосування антитромбоцитарних засобів скорочує строки перебування хворих у стаціонарі: 4,3 доби – у групі антитромбоцитарної терапії та 6,4 доби – у групі антикоагулянтної (Р=0,0001) [7]. Частота розвитку геморагічних ускладнень при застосуванні порівнюваних режимів терапії суттєво не відрізнялася.
Дослідження SALTS (Strategic Alternatives with Ticlopidine in Stenting Study) мало на меті визначення оптимальної тривалості прийому тиклопідину після успішного коронарного стентування. Після 10-денного курсу терапії тиклопідином серед 77 хворих не спостерігалося жодного випадку тромбозу стенту, виявлено 1 епізод тромбоцитопенії. В групі 30-денного лікування серед 54 хворих спостерігали 1 епізод тромбозу, 1 – фатальної тромбоцитопенії та 1 смертельний випадок (Р=0,03 порівняно з 10-денним курсом) [30].
У дослідженні CLASSICS (Clopidogrel Aspirin Stent Intervention Cooperative Study) порівнювали ефективність застосування клопідогрелю (новішого антитромбоцитарного агента) та тиклопідину, обидва в поєднанні з аспірином, у хворих після коронарного стентування. Частота розвитку серцево-судинних ускладнень була зіставною в обох групах пацієнтів, які приймали клопідогрель, 1,2 та 1,5% та 0,9% – у групі тиклопідину. При цьому частота побічних ефектів становила при застосуванні клопідогрелю 4,6%, тиклопідину – 9,1% [34].
Застосування тиклопідину при церебро-васкулярних захворюваннях
Доцільність терапії антиагрегантними засобами при церебро-васкулярних захворюваннях обґрунтована високою частотою ішемічної форми інсульту (80% і більше), встановленою роллю гіперагрегації тромбоцитів у формуванні артеріального тромбозу, великою частотою розвитку інсульту у пацієнтів із транзисторними ішемічними мозковими атаками (ТІА), частим розвитком серцево-судинних усклад нень у цих хворих, а також численними позитивними результатами багатоцентрових досліджень [2, 4, 25].
Аспірин є найбільш розповсюдженим у світі препаратом для терапії таких пацієнтів. Дослідження останніх років виявили, що ефективність аспірину при церебро-васкулярних захворюваннях значно нижча, ніж у хворих на ІХС (зниження розвитку ускладнень відповідно на 15 та 30% ), у жінок менш виражена, ніж у чоловіків, препарат має значну кількість побічних ефектів при тривалому прийомі [4, 14, 27, 31]. В літературі обговорюються випадки резистентності тромбоцитів до аспірину, яка може бути спадковою або виникати на фоні його прийому. Частота зустрічальності подібного феномену становить 10-15% [9, 28]. Сьогодні продовжують активно вивчати оптимальне дозування аспірину, його поєднання з іншими антиагрегантними препаратами (дипіридамолом), а також засоби, в тому числі похідні тієнопіридину, які дозволили б досягти більшої ефективності у лікуванні [10, 18, 28, 31].
Ранні дослідження застосування тиклопідину у хворих з ішемічним інсультом показали його високу антиагрегантну активність: пригнічувалася АТ, індукована як за допомогою АДФ, так і у відповідь на арахідонову кислоту, фактор активації тромбоцитів [14, 16, 22]. Також показано зниження рівня b-тромбоглобуліну, тромбоксану В2, 4-го тромбоцитарного фактора в плазмі. Лабораторні дослідження відносно невеликих груп пацієнтів з церебро-васкулярними хворобами довели, що антиагрегантний ефект тиклопідину дещо перевищує такий у аспірину [14, 16, 22]. Цей перший досвід лікування тиклопідином невеликих груп таких хворих продемонстрував його потенційно високу ефективність та необхідність проведення великих багатоцентрових досліджень.
Результати Японського дослідження ефективності тиклопідину у хворих з ТІА показали, що в результаті 36-місячного прийому тиклопідину (100 мг двічі на день) порівняно з аспірином (500 мг на добу) вдвічі знизилася частота розвитку серцево-судинних ускладнень (ТІА, інсульт, інфаркт міокарда, смерть). Частота побічних ефектів становила при застосуванні тиклопідину 8,6, аспірину – 13,1% [33].
У багатоцентровому подвійному сліпому контрольованому дослідженні CATS (Canadian-American Ticlopidine Study) порівнювали терапію тиклопідином з плацебо [11]. У дослідження були включені 1053 хворих у 25 центрах США та Канади з недавнім (від одного тижня до 4 міс) тромбоемболічним інсультом (включаючи атеротромботичний та лакунарний, але не кардіотромботичний). Усім хворим до початку дослідження проведено комп’ютерну томографію мозку для виключення внутрішньочерепних геморагій. Методом рандомізації пацієнтів було розподілено на дві групи: у 1-шу ввійшли 525 хворих, яким призначали тиклопідин 250 мг двічі на добу, у 2-гу – 528 пацієнтів, яким призначали плацебо. Кінцевими точками для оцінки ефективності були: виникнення повторного інсульту, інфаркту міокарда та серцево-судинної смерті. Спостереження тривало в середньому 2,5 року. Сумарна кількість серцево-судинних ускладнень у 1-й групі по роках становила 10,4, 19,3 та 22,4%, у 2-й групі відповідно 16,6, 25,1 та 32,3%. Таким чином, у 1-й групі частота розвитку серцево-судинних ускладнень в середньому становила 10,8%, у 2-й – 15,3% (на 30,2% більше, Р=0,006). При лікуванні тиклопідином порівняно із плацебо приблизно на 1/3 меншою була частота розвитку фатального та нефатального інсульту (Р=0,008) та серцево-судинної смертності (Р=0,091), тоді як смертність від інших причин в обох групах була майже однаковою – 4,1 та 4,5% на рік. Ефективність тиклопідину була тотожною у пацієнтів обох статей: у чоловіків частота серцево-судинних ускладнень за рік зменшилася на 28,1% (Р =0,037), у жінок – на 34,2 (Р=0,045). Виражені побічні ефекти тиклопідину (нейтропенія, шкірне висипання та діарея), які потребували відмови від препарату, спостерігали у 8% досліджуваних, у групі плацебо – у 3% (Р<0,001).
У багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні ТАSS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study) порівнювали профілактичну ефективність тиклопідину та аспірину у хворих з високим ризиком розвитку мозкових судинних розладів (транзиторною ішемічною атакою, епізодами amaurosis fugax, малим інсультом – зворотним розвитком невралгічної симптоматики протягом 3 тиж.) [15]. До дослідження було включено 3059 хворих у 56 центрах у США та Канаді з давністю вказаних церебро-васкулярних захворювань до 3 міс. Хворі були рандомізовані на 2 групи: 1-ша –1529 пацієнтів отримували тиклопідин 250 мг двічі на день, 2-га – 1540 пацієнтів отримували аспірин 1300 мг/доб (650 мг двічі). Автори дослідження свідомо використовували високу дозу аспірину, оскільки на момент планування дослідження згідно з інструкціями FDA (Адміністрація з лікарських препаратів та продуктів харчування США) для лікування та профілактики інсульту рекомендована доза аспірину становила 1200-1600 мг/доб. Кінцевими точками у дослідженні були фатальний і нефатальний інсульт, смерть від будь-якої причини. Спостереження у середньому тривало 3,3 року. Сумарна частота розвитку кінцевих точок по роках спостереження в 1-й групі становила 5,2, 11,6 та 17%, у 2-й групі – відповідно 8,8, 14,6 та 19% відповідно. Таким чином, зниження ризику розвитку ускладнень при лікуванні тиклопідином порівняно з аспірином по роках спостереження становило 41,1, 20,2 та 12% відповідно (Р=0,048 за результатами останнього року спостережень). Зниження ризику розвитку фатального та нефатального інсульту при лікуванні тиклопідином порівняно з аспірином становило 46,2% у перший рік, 25,7% — на другий, та 21% — на третій рік спостереження (Р=0,024). Криві сумарного розвитку кінцевих точок у часі, а також виникнення фатального та нефатального інсульту в порівняльних групах мали розбіжний характер. Необхідно відзначити, що позитивний ефект тиклопідину спостерігався у пацієнтів обох статей. При проведенні аналізу частоти розвитку серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту в даному дослідженні виявлено, що ризик розвитку цих ускладнень у 1-й групі порівняно з 2-ю менший на 39% у перший рік, 15% — на другий рік та 10% - на третій рік спостереження. Особливо цікаві результати аналізу підгрупи хворих на малий інсульт: таких хворих у 1-й групі було 463, а у 2-й групі – 464. Частота розвитку кінцевих точок при прийомі тиклопідину по роках спостереження становила 6,3, 14,8 та 20,8% відповідно, а при прийомі аспірину — 10,8, 19,4 та 20,8%. Таким чином, зниження ризику розвитку цих ускладнень при лікуванні тиклопідином порівняно з аспірином становило 47, 36 та 26% відповідно по роках спостереження (Р=0,019). Відповідно до сумарної частоти розвитку фатального та нефатального інсульту цей показник становив 46, 32 та 20% (Р=0,077). Проведене дослідження виявило більшу ефективність терапії тиклопідином порівняно з аспірином для зниження ризику інсульту у пацієнтів з церебро-васкулярними захворюваннями та високим ризиком, а особливо – у хворих на малий інсульт.
На сьогоднішній день експерти вважають, що застосування тиклопідину найбільш доцільне у хворих на церебро-васкулярні захворювання (включаючи ТІА та інсульт) при неефективності аспірину (виникнення нових випадків або прогресування захворювання). Якщо хворий задовільно переносить аспірин, то тиклопідин рекомендують додатково призначати до аспірину [4, 25, 31].
На основі цих багатоцентрових досліджень, а також деяких інших була змодельована вартість профілактичної терапії у цього контингенту хворих у США [24]. За початкової вартості добового лікування тиклопідином — 2,75 долара, та 0,13 долара – аспірином виявилось, що лікування тиклопідином дозволяє зекономити за рік кошти за рахунок зниження частоти розвитку серцево-судинних ускладнень, а також побічних ефектів та меншої медичної вартості їх від 31200 до 55500 доларів на одного пацієнта, який зберіг якість життя. Варіації вартості пов’язані із заданими варіаціями частоти ускладнень та побічних ефектів. Автори наведеного аналізу не згодні з існуючою установкою FDA про застосування тиклопідину для профілактики інсульту виключно у хворих, які не переносять аспірин. Вони вважають, що у межах існуючих стандартів медичного обслуговування в США використання тиклопідину для профілактики інсульту – економічно більш ефективне, ніж аспірину.
Застосування тиклопідину при атеросклерозі периферичних артерій
Перші дослідження тиклопідину у хворих на атеросклеротичне ураження нижніх кінцівок виявили сприятливі зрушення лабораторних показників: зменшення рівня фібриногену в плазмі, зниження гематокриту та в’язкості крові [8, 22]. У багатьох роботах відзначено достовірне порівняно з плацебо збільшення кровообігу в кінцівках (за допомогою ультразвукового, плетизмографічного та сцинтиграфічного методів), поліпшення клінічної симптоматики (зменшення больового синдрому, збільшення дистанції ходіння, розширення можливостей досягнення необхідної швидкості ходіння) [8, 16, 19, 22]. Клінічне покращення при терапії тиклопідином достовірно довше зберігалося (до 21 міс), ніж при прийомі плацебо. Крім цих позитивних ефектів, було також відзначено зниження частоти розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих з переміжною кульгавістю (ПК) за тривалого прийому тиклопідину [8].
Найповніше можливості профілактичної терапії тиклопідином у хворих на ПК були вивчені в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні STIMS (Swedish Ticlopidine Multicentral Study) [17]. До нього увійшли 687 хворих у 6 центрах Швеції. Пацієнти були віком до 70 років з симптомами ПК. Оклюзивне атеросклеротичне ураження підтверджувалося наявністю градієнту тиску. У дослідження також було включено пацієнтів, яким проведена операція реваскуляризації. Хворих було рандомізовано на 2 групи: до 1-ї ввійшли 346 пацієнтів, які приймали тиклопідин 250 мг двічі на добу, до 2-ї – 341, які приймали плацебо. Вибір плацебо був зумовлений тим, що на час планування дослідження не було даних про можливий профілактичний ефект будь-якого іншого препарату у цієї категорії хворих. Кінцевими точками в дослідженні вважали: фатальний та нефатальний інфаркт міокарда, фатальний та нефатальний інсульт, ТІА та раптова смерть. Спостереження тривало 3 роки. Результати дослідження показали, що ризик розвитку фатального інфаркту міокарда у 1-й і 2-й групах становив відповідно 1,8 та 5,3%, нефатального інфаркту міокарда – 7,6 та 10,3%, фатального інсульту у 1-й не розвинувся, у 2-й зменшився на 0,3% й нефатального інсульту – 2,9 та 4,1%, раптової смерті – 0,6 та 2,1%. Сумарна кількість серцево-судинних ускладнень, які розвинулися (кінцевих точок) при терапії тиклопідином, була на 41% менше, ніж при прийомі плацебо (Р=0,007). Зниження частоти розвитку ускладнень супроводжувалося зменшенням показника загальної смертності у хворих, що приймали тиклопідин, порівняно з плацебо на 29% (Р=0,015).
Таким чином, дослідження STIMS виявило, що тривала антитромбоцитарна терапія тиклопідином може зменшити частоту розвитку серцево-судинних ускладнень та смертність серед хворих на ПК.
Ефективність комбінованого застосування тиклопідину та аспірину
Експериментальні та клінічні дослідження показали, що антиагрегантний ефект тиклопідину та аспірину мають різні механізми реалізації та можуть посилювати один одного [16, 18]. Ефективність такої комбінації вивчена переважно у хворих на ІХС після установки інтракоронарних стентів. Як зазначалося, ефективність поєднаного застосування аспірин + тиклопідин у плані запобігання серцево-судинним ускладненням була на 20-25% вище, ніж застосування тільки аспірину або його комбінації з антикоагулянтами [4]. Застосування комбінації аспірин + тиклопідин супроводжувалося недостовірним порівняно із застосуванням тільки аспірину зростанням частоти виникнення геморагічних ускладнень [21]. Недостовірну різницю у частоті розвитку геморагічних ускладнень було отримано при порівнянні комбінації аспірин + тиклопідин та аспірин + антикоагулянт [7, 21, 35]. Про додаткові переваги комбінації аспірину та похідних тієнопіридину, зокрема клопідогрелю, свідчили результати дослідження CURE у хворих на гостру коронарну недостатність, в якому використовували комбінацію аспірину та клопідогрелю [9].
Переносимість тиклопідину за тривалої терапії
Згідно з існуючими рекомендаціями тиклопідин протипоказаний хворим з індивідуальною гіперчутливістю до препарату, кровотечами в анамнезі (виразки шлунково-кишкового тракту, внутрішньочерепні крововиливи), геморагічними діатезами, агранулоцитозом.
Необхідно підкреслити, що більшість побічних ефектів спостерігали на початку прийому препарату – між другим тижнем й третім місяцем, в подальшому частота їх виникнення знижувалася у 3–5 разів й становила в сумі близько 1% [16, 22].
Переносимість препарату була вивчена у багатьох спостереженнях, і найбільш цінними у цьому плані є результати згаданих багатоцентрових подвійних сліпих досліджень за участю великих груп хворих. Так, у дослідженні STAI препарат добре переносився хворими: тільки у 4,7% пацієнтів спостерігали симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, запор, пронос) та у 1,9% — шкірне висипання [5].
У дослідженнях CATS та ТАSS при багаторічному прийомі тиклопідину відзначали більш значну частоту легких побічних ефектів — від 40 до 50%, причому побічні ефекти в групі плацебо та аспірину спостерігалися у 34 та 53% випадках відповідно[11, 15]. У більшості випадків ці ефекти були незначни ми. Серйозні побічні ефекти у дослідженні CATS призвели до відміни препарату у 12% пацієнтів, які приймали тиклопідин, та 3% в групі плацебо. У дослідженнях СATS та TASS (у 2048 пацієнтів) сумарна частота розвитку ускладнень становила: діарея – 12,3, нудота – 7,0, диспепсія — 7,0, шкірне висипання – 5,1, нейтропенія – 2,4, блювання – 1,9, анорексія – 1,0, підвищення рівня печінкових ферментів 1,0%. Розглядаючи групу гастроентерологічних побічних ефектів при зіставленні результатів застосування тиклопідину з аспірином, необхідно відзначити достовірно нижчу частоту розвитку гастриту (0,8 та 1,4% відповідно), шлунково-кишкових кровотеч (0,6 та 1,4%), виразок шлунково-кишкового тракту (0,3 та 1,6%), анемії (0,7 та 1,3%) [14].
Найбільш серйозним ускладненням тривалої терапії тиклопідином є нейтропенія, яка стала причиною відміни препарату у 1,3% хворих. Частота розвитку тромбоцитопенії під впливом тиклопідину становила 0,4% і не відрізнялася від такої в групах, що лікувалися аспірином та плацебо. Виражена тромбоцитопенія спостерігалася тільки у 0,1% хворих при прийомі тиклопідину [11, 14, 15, 17]. Беручи до уваги ці дані, рекомендується проведення повного аналізу крові кожні два тижні протягом перших 3 міс прийому препарату. При появі нейтропенії (менше 1,5 ґ 109/л) або тромбоцитопенії (менше 100000 ґ 109/л) його слід відмінити.
Таким чином, проведені багатоцентрові контрольовані дослідження терапевтичної ефективності тиклопідину при атеросклеротичному ураженні різної локалізації, а також дані мета-аналізу виявили, що тривалий прийом препарату достовірно знижує ризик розвитку основних життєво небезпечних ускладнень: фатального та нефатального інфаркту, фатального та нефатального інсульту, серцево-судинної смерті, загальної смертності. Довготривалий прийом препарату задовільно переноситься хворими, а основні побічні ефекти можуть бути контрольованими.
Література