Исследовательская группа CURRE
Резюме
Обоснование. Несмотря на проводимое лечение, частота развития тяжелых сосудистых осложнений у пациентов с острыми коронарными синдромами без элевации сегмента ST остается довольно высокой. Нами была оценена эффективность и безопасность применения у этой категории больных антитромбоцитарного препарата клопидогрель, назначаемого в сочетании с аспирином.
Методы. 12562 пациента с продолжительностью симптомов не более 24 часов от момента возникновения были распределены нами методом случайной выборки на две группы: 6259 больных, получавших клопидогрель (300 мг разовая доза, затем по 75 мг один раз в день), и 6303 пациента, получавших плацебо как дополнительную терапию к аспирину в течение 3–12 месяцев.
Результаты. Первый тип первичных исходов заболевания, к которым относились комбинация смертельных случаев от сердечно-сосудистых осложнений, нефатальные инфаркты миокарда и инсульты, имел место у 9,3% пациентов в группе клопидогреля и 11,4% пациентов в группе плацебо (относительный риск по сравнению с плацебо 0,80; 95% доверительный интервал 0,72–0,90, Р<0,001). Второй тип первичных исходов, к которому относили случаи первичной и рефрактерной ишемии, возникал у 16,5% пациентов группы клопидогреля и 18,8% больных группы плацебо (относительный риск 0,86, Р<0,001). Количество пациентов, у которых в период стационарного лечения регистрировали рефрактерную либо рецидивирующую ишемию, сердечную недостаточность, а также возникала необходимость в проведении реваскуляризационных процедур, было также достоверно ниже среди принимавших клопидогрель. В группе клопидогреля регистрировали значительно большее, чем в группе плацебо, количество пациентов, у которых возникали значительные кровотечения (3,7% по сравнению с 2,7%, относительный риск 1,38, Р=0,001), при этом количество пациентов с угрожающими жизни кровотечениями существенно не отличалось между группами (2,1% по сравнению с 1,8%, Р=0,13), как и частота развития геморрагических инсультов.
Выводы. Антитромбоцитарный препарат клопидогрель оказывает положительное действие у больных с острыми коронарными синдромами без элевации сегмента ST. В то же время, у пациентов, получавших клопидогрель, наблюдается повышенный риск возникновения значительных кровотечений.
Наиболее распространенным механизмом развития острых коронарных синдромов является разрыв либо изъязвление атеросклеротической бляшки [1]. Аспирин и гепарин обладают способностью снижать риск смерти от сердечно-сосудистых причин, а также риск возникновения инфаркта миокарда и рецидивирующей ишемии [2, 3], тем не менее, реальный риск развития указанных осложнений, как ближайший, так и отдаленный, все же существует. Было показано, что внутривенное применение блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa снижает вероятность раннего возникновения подобных проявлений, особенно у пациентов, подвергшихся инвазивному лечению [4, 5]. Однако длительное назначение пероральных форм этих препаратов не только не имеет смысла, но и может увеличивать смертность [6]. Продленное лечение низкомолекулярным гепарином более одной недели также не показало особой эффективности [7]. Полезным в подобной ситуации может оказаться длительное применение пероральных антикоагулянтов, однако убедительных доказательств эффективности их назначения до сих пор не получено [8]. Следовательно, существует необходимость дальнейшего поиска путей снижения риска ишемических осложнений у обширного контингента пациентов, как при впервые возникших проявлениях острых коронарных синдромов, так и их отдаленных последствиях.
Производные тиенопиридинов – тиклопидин и клопидогрель – антитромбоцитарные препараты, механизм действия которых заключается в угнетении АДФ-стимулированной агрегации тромбоцитов, что приводит к снижению частоты возникновения ишемических проявлений [9]. Комбинированное применение одного из этих препаратов с аспирином, блокирующим тромбоксановый путь активации тромбоцитов, может иметь дополнительный эффект. У пациентов, перенесших чреcкожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА) со стентированием, кратковременное лечение комбинацией аспирина с производным тиенопиридина приводило к значительному снижению частоты развития инфаркта миокарда, более выраженному, чем при назначении одного аспирина либо варфарина [10]. Однако роль длительной комбинированной терапии аспирином и другим антитромбоцитарным препаратом у широкого контингента больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений остается невыясненной. Поэтому нами был разработан план исследования «Использование клопидогреля при нестабильной стенокардии для предупреждения повторных эпизодов» (CURE), в котором было проведено сравнение эффективности и безопасности раннего и длительного назначения комбинации клопидогреля с аспирином и только аспирина у пациентов с острыми коронарными синдромами без элевации сегмента ST.
Методы
Дизайн исследования
Нами было проведено рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивались результаты применения клопидогреля и плацебо у пациентов с проявлениями острых коронарных синдромов без элевации сегмента ST. План и обоснование проведения данного исследования сообщались ранее [9].
Включение пациентов в исследование
В исследование включали пациентов, которые были госпитализированы в течение первых 24 часов после возникновения симптомов и не имели элевации сегмента ST. В начале в исследование включали и больных старше 60 лет при отсутствии новых изменений на ЭКГ, но с имеющейся ишемической болезнью сердца в анамнезе. Однако после оценки общей частоты осложнений у 3000 первых пациентов руководящим комитетом было рекомендовано включать только больных, у которых есть либо соответствующие ЭКГ-изменения, либо повышение концентрации в крови миокардиальных ферментов или маркеров повреждения при поступлении. В исследование не включали больных с противопоказаниями к антитромботической и антитромбоцитарной терапии; лиц, имевших высокий риск развития кровотечений либо тяжелую сердечную недостаточность; пациентов, принимавших непрямые антикоагулянты, а также больных, подвергшихся в последние три месяца коронарной реваскуляризации либо принимавших в ближайшие три дня ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.
После получения письменного информированного согласия пациенты методом случайной выборки в компьютерном рандомизационном центре распределялись на две группы – клопидогреля и плацебо. Применялась перестановочно-фиксированная рандомизация согласно клиническим центрам. Непосредственно при поступлении больному давали насыщающую дозу клопидогреля (300 мг перорально) либо соответствующую дозу плацебо с последующим назначением 75 мг/сут клопидогреля либо соответствующего количества плацебо в течение 3–12 месяцев (средняя продолжительность лечения 9 месяцев). Вместе с назначенным препаратом начинался либо продолжался прием аспирина (рекомендуемая доза 75–325 мг/сут). В дальнейшем оценка проводилась при выписке больного, через один и три месяца и далее через каждые три месяца до завершения исследования.
Организация исследования
Включение пациентов в исследование осуществлялось с декабря 1998 года по сентябрь 2000 года в 482 центрах 28 стран. Проведение исследования было одобрено этическим комитетом каждого учреждения. Организация и координация исследования, а также сбор и анализ данных проводились Канадским отделом содействия проектам в области сердечно-сосудистой патологии (Университет McMaster, Гамильтон, Онтарио). В состав руководящего комитета входили государственные координаторы, осуществлявшие наблюдение за исследованием. Результаты исследования периодически проверялись независимым советом по контролю данных и безопасности.
Исходы
В качестве первичного исхода заболевания первого типа была установлена комбинация – смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда либо инсульт. Первичный исход второго типа включал, помимо вышеперечисленных проявлений, рефрактерную ишемию. Вторичными исходами считались тяжелая ишемия, сердечная недостаточность и необходимость в проведении реваскуляризационных процедур. К исходам, характеризующим безопасность применения препарата, относились геморрагические осложнения, квалифицируемые как угрожающие жизни, значительные (требующие переливания 2-х и более единиц крови), а также незначительные. Все первичные исходы, угрожающие жизни, и значительные кровотечения рассматривались лицами, не имеющими информации о распределении пациентов по группам лечения.
Формулирование диагноза
Смерть от сердечно-сосудистых причин устанавливалась как любой случай смерти при отсутствии других определенных, не связанных с сердечно-сосудистой системой причин смерти. Инфаркт миокарда диагностировался при наличии как минимум двух признаков: боль в грудной клетке ишемического характера; повышение сывороточной концентрации маркеров повреждения миокарда и кардиальных ферментов (тропонин, креатинфосфокиназа, МВ-фракция креатинфосфокиназы либо другие кардиальные ферменты), по меньшей мере в два раза превосходящее верхнюю границу нормы либо в трижды превосходящее нормальные показатели в течение 48 часов после чрезкожных интервенционных вмешательств на венечных сосудах (либо повышение на 20% по сравнению с предыдущим исследованием в случае раннего возникновения инфаркта миокарда); электрокардиографические изменения, характерные для инфаркта миокарда [9]. Инсульт определялся как появление новых очаговых неврологических симптомов поражения определенного бассейна сосудов, длящееся более 24 часов. В дальнейшем диагностировался тип инсульта – геморрагический, ишемический (при наличии возможности проведения компьютерной томографии либо магнитно-резонансного исследования) либо неустановленной этиологии.
Наличие рефрактерной ишемии во время пребывания в стационаре устанавливалось при наличии рецидивов загрудинных болей длительностью более пяти минут, которые сопровождаются появлением новых ЭКГ-изменений, несмотря на получение пациентом адекватного медикаментозного лечения (два антиангинальных препарата, одним из которых является внутривенный нитроглицерин при отсутствии противопоказаний), и обуславливают необходимость дополнительных интервенционных манипуляций после 0 часов следующего календарного дня (включая тромболитическую терапию, катетеризацию сердца, внутриаортальную баллонную контрапульсацию, коронарную реваскуляризацию, перевод в специализированную клинику для проведения инвазивных процедур). Рефрактерная ишемия после выписки диагностировалась в случае повторной госпитализации, продолжительностью не менее 24 часов, по причине нестабильной стенокардии с наличием ишемических ЭКГ-изменений. Тяжелая ишемия (во время пребывания в стационаре) устанавливалась как ишемия, подобная внутригоспитальной рефрактерной, однако не требующая срочных интервенционных вмешательств. Подобным образом диагностировалась и рецидивирующая стенокардия, однако для ее определения не требовалось наличия ЭКГ-изменений.
Случаи значительного кровотечения регистрировались при наличии в основном купируемых кровотечений, внутриглазных кровоизлияний, приводящих к снижению зрения, а также кровотечений, требующих переливания как минимум 2 единиц крови. Значительные кровотечения расценивались как угрожающие жизни, если имели фатальный исход либо приводили к снижению уровня гемоглобина ниже 5 г/дл, развитию выраженной гипотензии, требующей внутривенного введения инотропных средств, если влекли за собой необходимость хирургических вмешательств, проявлялись симптомами внутричерепного кровотечения либо требовали переливания 4 и более единиц крови. Все остальные кровотечения, вызывавшие необходимость прерывания лечения исследуемыми препаратами, относились к категории незначительных.
Статистический анализ
Первоначально план исследования предусматривал включение 9000 пациентов и ожидаемую частоту возникновения осложнений в группе плацебо на уровне 12–14%. Однако, в связи с тем, что частота осложнений оказалась ниже предполагаемой, масштаб исследования был увеличен. Получив частоту в группе плацебо на уровне 10% для первичного исхода первого типа и двухсторонний уровень a 0,045, исследование 12 500 пациентов с вероятностью 90% выявляло бы снижение риска на 16,9%. Для первичного исхода второго типа, учитывая частоту 14% в группе плацебо и двухсторонний уровень a 0,01, исследование с точностью 90% установило снижение риска на 16,4%. После установления степени перекрытия двух совокупностей исходов разделение a поддерживалось на общем уровне 0,05. При проведении анализа учитывался принцип цель–лечение и использовались методы статистики логарифмических категорий и тест c2. Анализ в подгруппах проводился с использованием тестов взаимодействия в регрессионной модели Кокса.
С целью определения эффективности применения клопидогреля Советом по контролю данных и безопасности осуществлялось наблюдение за возникновением первичных исходов с использованием модифицированных пограничных значений Haybittle–Peto с учетом 4 стандартных отклонений (SD) в первую половину исследования и 3 SD во вторую половину. Для определения времени окончания исследования границы были превышены на два и более последовательных временных пункта (как минимум на три месяца). На этапах, когда приблизительно одна треть и две трети ожидаемых осложнений уже развились, были проведены промежуточные официальные оценки результатов. Несмотря на то, что определенная существующими границами эффективность накладывалась по времени на второй промежуточный анализ, советом было рекомендовано продолжать исследование до запланированного конца с целью более четко установить, превосходит ли эффект лечения риск возникновения значительных кровотечений.
В анализ были включены все явные случаи осложнений, происшедших вплоть до окончания предусмотренного графиком периода наблюдения – 6 декабря 2000 года. Из 12 562 пациентов, подвергшихся рандомизации, окончательная оценка жизненного статуса была проведена у 12 549 больных (99,9%), при этом контакт с 6 пациентами из группы клопидогреля и 7 из группы плацебо был утерян на этапе наблюдения.
Результаты
Исходные характеристики пациентов представлены в табл. 1.
Таблица 1 Исходные демографические характеристики, данные историй
болезней, ЭКГ-изменения и применявшиеся лекарственные препараты**
Примечание. 1 – устанавливалась как связь болевого
приступа с развитием инфаркта миокарда до момента рандомизации; 2 – данные
о типе ЭКГ-изменений отсутствовали у одного пациента из группы плацебо.
Первичные исходы
Первичные исходы первого типа – смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда и инсульт – имели место у 582 из 6259 пациентов в группе клопидогреля (9,3%), по сравнению с этим в группе плацебо – у 719 из 6303 больных (11,4%), таким образом относительный риск составил 0,80, 95% доверительный интервал 0,72–0,90, Р<0,001 (рис. 1 и 2, табл. 2). Частота первичных исходов второго типа – смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт и рефрактерная ишемия – была также выше в группе плацебо (1187 пациентов, что составило 18,8%), чем у пациентов, получавших клопидогрель (1035 больных, 16,5%, относительный риск 0,86, 95% доверительный интервал 0,79–0,94, Р<0,001). Частота развития каждого из исходов, входящих в комбинированные конечные точки, тоже имела тенденцию к более низкому уровню в группе клопидогреля. Однако наиболее выраженные различия наблюдались в частоте возникновения инфаркта миокарда (табл. 2). Относительно рефрактерной ишемии, различия регистрировались преимущественно в случаях ее возникновения во время первичной госпитализации (85 в группе клопидогреля и 126 в группе плацебо, относительный риск 0,68, 95% доверительный интервал 0,52–0,90, Р=0,007) с минимальной разницей в частоте повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.
Рис. 1. Суммарный риск развития первичных исходов первого
типа (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда,
инсульт) в течение 12 месяцев исследования. Результаты свидетельствуют
о длительной эффективности клопидогреля.
Рис. 2. Суммарный риск развития первичных исходов первого типа
(смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт)
в течение первых 30 дней после рандомизации. Результаты показывают раннее
наступление эффекта клопидогреля.
Таблица 2 Частота возникновения основных исходов исследования
в группах***
Примечание. 1 – у некоторых пациентов был диагностирован
как инфаркт миокарда с зубцом Q, так и инфаркт миокарда без зубца Q;
2 – принимали во внимание только первый случай возникновения ишемических
проявлений у каждого пациента.
Другие исходы во время госпитализации
В группе клопидогреля значительно реже имела место тяжелая ишемия (176 пациентов (2,8%) по сравнению с 237 пациентами в группе плацебо (3,8%), относительный риск 0,74, 95% доверительный интервал 0,61–0,90, Р=0,003), а также рецидивирующая стенокардия (1307 (20,9%) по сравнению с 1442 (22,9%), относительный риск 0,91, 95% доверительный интервал 0,85–0,98, Р=0,01) (рис. 3).
Рис. 3. Соотношение пациентов с осложнениями, зарегистрированными
во время стационарного лечения и не вошедшими в первую группу первичных
исходов. Количество и процент пациентов в каждой группе осложнений приведен
над соответствующими столбцами. RR указывает значение относительного риска.
При оценке всего периода исследования было выявлено, что количество пациентов, подвергшихся реваскуляризационным процедурам на венечных сосудах, было несколько меньше в группе клопидогреля (36,0% по сравнению с 36,9% в группе плацебо), однако эта разница оказалась существенной при сравнении частоты реваскуляризационных манипуляций в течение начального периода госпитализации (20,8% в группе клопидогреля по сравнению с 22,7% в группе плацебо, Р=0,03). Радиологические признаки сердечной недостаточности обнаруживались у меньшего числа пациентов, получавших клопидогрель (229 (3,7%) по сравнению с 280 (4,4%) в группе плацебо, относительный риск 0,82, 95% доверительный интервал 0,69–0,98, Р=0,03).
Временной аспект возникновения осложнений
Частота первичных исходов первого типа оказалась меньшей у пациентов, получавших клопидогрель, как в первые 30 дней после рандомизации (относительный риск 0,95, 95% доверительный интервал 0,67–0,92), так и между 30?м днем и окончанием исследования (относительный риск 0,82, 95% доверительный интервал 0,70–0,95) (см. рис. 1 и 2). Дальнейший анализ показал, что успех назначения клопидогреля наиболее очевиден в течение первых часов после рандомизации, при этом частота возникновения сердечно-сосудистой смерти, развития нефатального инфаркта миокарда, инсульта, рефрактерной и тяжелой ишемии была значительно ниже в группе клопидогреля в течение 24 часов после рандомизации (1,4% по сравнению с 2,1% в группе плацебо, относительный риск 0,66, 95% доверительный интервал 0,51–0,86).
Анализ в подгруппах
Однородность полученных результатов в ключевых подгруппах видна на рис. 4. Польза применения исследуемого препарата в период рандомизации была одинаковой в подгруппах, получавших различные дозы аспирина, а также среди больных, как получавших, так и не получавших лечение липидоснижающими препаратами, b-блокаторами, гепарином и ингибиторами АПФ. Прослеживалась тенденция к большей эффективности среди пациентов, ранее подвергавшихся реваскуляризационным процедурам (относительный риск первичных исходов первой группы 0,56, 95% доверительный интервал 0,43–0,72), чем среди больных, не имевших подобных вмешательств (относительный риск 0,88, 95% доверительный интервал 0,78–0,99, Р=0,002). Однако полученные результаты должны интерпретироваться с осторожностью, учитывая большое количество анализируемых подгрупп. Более того, сходная эффективность применения исследуемых препаратов наблюдалась независимо от того, подвергались ли пациенты реваскуляризационным вмешательствам после рандомизации.
Рис. 4. Частота и относительный риск развития первичных исходов
первого типа (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт
миокарда, инсульт) в разных подгруппах. Данные демонстрируют однородность
эффекта клопидогреля в подгруппах. Пунктирная линия соответствует средней
эффективности лечения. Размер каждого квадрата на графике пропорционален
количеству пациентов в подгруппе, включенных в анализ. Связь с инфарктом
миокарда (ИМ) устанавливалась как наличие болевого приступа вследствие
развития инфаркта до момента рандомизации. В связи с отсутствием данных
шесть пациентов не учитывались при определении категории риска.
Безопасность
Значительные кровотечения достоверно чаще регистрировались у больных, получавших клопидогрель (3,7% в группе клопидогреля по сравнению с 2,7% в группе плацебо, относительный риск 1,38, 95% доверительный интервал 1,13–1,67, Р=0,001) (табл. 3). У 135 пациентов (2,2%) из группы клопидогреля были отмечены случаи угрожающих жизни кровотечений, в группе плацебо этот показатель составил 112 случаев (1,8%, относительный риск 1,21, 95% доверительный интервал 0,95–1,56). При этом в группе клопидогреля не отмечено превышение показателей риска фатальных кровотечений, кровотечений, требующих хирургических вмешательств, а также геморрагических инсультов.
Таблица 3 Геморрагические осложнения****
Повышение частоты значительных геморрагических осложнений наблюдалось в основном за счет желудочно-кишечных кровотечений и кровотечений в местах пункции артериальных сосудов. Количество пациентов, которым требовалось переливание 2 и более единиц крови, было выше в группе клопидогреля (177 больных, 2,8%) по сравнению с группой плацебо (137 пациентов, 2,2%, Р=0,02). Частота случаев значительных кровотечений была более выраженной как в ранние сроки (в течение 30 дней после рандомизации: 2,0% по сравнению с 1,5%, относительный риск 1,31, 95% доверительный интервал 1,01–1,70), так и в более позднее время (более 30 дней после рандомизации: 1,7% по сравнению с 1,1%, относительный риск 1,48, 95% доверительный интервал 1,10–1,99). У пациентов после коронарного шунтирования не наблюдали повышения риска развития значительных кровотечений по сравнению с группой плацебо (1,3% по сравнению с 1,1%, относительный риск 1,26, 95% доверительный интервал 0,93–1,71). Однако у большинства больных, которым было запланировано проведение коронарного шунтирования, лечение исследуемыми препаратами перед проведением вмешательства отменялось (в среднем за пять дней до процедуры). У 910 больных, у которых терапия исследуемым препаратом была прекращена более чем за пять дней до хирургического вмешательства (продолжительность действия клопидогреля составляет пять дней), в течение семи дней после операции не отмечалось увеличения частоты развития значительных кровотечений (4,4% пациентов в группе клопидогреля по сравнению с 5,3% – в группе плацебо). Среди 912 больных, лечение которых было прекращено менее чем за 5 дней до процедуры шунтирования, частота значительных кровотечений составила 9,6% в группе клопидогреля и 6,3% в группе плацебо (относительный риск 1,53, Р=0,06). Риск развития незначительных кровотечений был достоверно более высоким у пациентов, лечившихся клопидогрелем, по сравнению с группой плацебо (соответственно 322 (5,1%) и 153 (2,4%), Р<0,001). Количество больных с тромбоцитопенией (28 в группе плацебо и 26 в группе клопидогреля) и нейтропенией (соответственно 5 и 8 пациентов существенно не отличалось между группами.
Особенности приема исследуемого препарата и аспирина
В целом, 46,2% пациентов из группы клопидогреля временно прерывали прием исследуемого препарата (более чем на пять дней), в группе плацебо этот показатель составлял 45,4%. Наиболее частой причиной временной отмены препарата была необходимость в проведении реваскуляризационных процедур либо других хирургических вмешательств; 84% таких больных прерывали прием препарата перед операцией. 21,1% пациентов в группе клопидогреля и 18,8% в группе плацебо полностью прекратили прием исследуемого препарата. 99% больных в обеих группах в течение всего времени нахождения в стационаре принимали аспирин, 96% принимали его в течение 3 месяцев и 94% – до времени последнего визита. Частота применения других препаратов (не относящихся к группам тромболитиков и ингибиторов тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов) была одинаковой в обеих группах.
Тромболитическая терапия и ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa
Тромболитическая терапия была проведена 71 пациенту из группы клопидогреля (1,1%) и 126 больным группы плацебо (2,0%) (относительный риск 0,57, 95% доверительный интервал 0,43–0,76, Р<0,001); 369 пациентов группы клопидогреля (5,9%) и 454 группы плацебо (7,2%) принимали ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa типа (относительный риск 0,82, 95% доверительный интервал 0,72–0,93, Р=0,003).
Обсуждение
В нашем исследовании была продемонстрирована эффективность дополнительного назначения клопидогреля к стандартным режимам лечения больных с острыми коронарными синдромами без элевации сегмента ST, включающим аспирин и другие медикаментозные средства. Терапия с применением клопидогреля снижала риск развития инфаркта миокарда и рецидивирующей ишемии, при этом наблюдалась тенденция к уменьшению частоты возникновения инсультов и смерти от сердечно-сосудистых причин. У пациентов группы клопидогреля реже возникала необходимость назначения тромболитических средств и внутривенного введения ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Наблюдаемый нами успех терапии клопидогрелем увеличивал эффективность применения аспирина, назначение которого было рекомендовано всем пациентам, что свидетельствует о пользе блокады АДФ-рецепторов в лечении таких больных.
Первоначально в наше исследование были включены центры, в которых не практиковалось раннее применение инвазивных процедур, так как подобная тактика привела бы к высокой частоте скорой отмены исследуемого препарата и назначению производных тиенопиридинов в открытом режиме. Пациент только единожды методом случайной выборки включался в ту или иную группу лечения, при этом каких-либо ограничений в применении медикаментозных средств и инвазивных методов терапии не было. В частности, если врач считал, что больному требуется проведение ангиографии или реваскуляризационных вмешательств либо показано назначение производных тиенопиридинов, исследуемый препарат отменялся, при необходимости клопидогрель или тиклопидин назначали в открытом режиме. В целом, 5491 больному (43,7%) проводилась ангиография, 2072 больных (16,5%) подвергались коронарному шунтированию и 2658 пациентов (21,2%) – ЧТКА. У 85,8% больных, которым была проведена ЧТКА, и 84,9% пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию, применение исследуемого препарата было временно прекращено на период более пяти дней, при этом подавляющее большинство лиц, перенесших ЧТКА, принимало антитромбоцитарный препарат тиенопиридинового типа приблизительно в течение двух-четырех недель. Среди пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию, возобновление приема исследуемого препарата осуществлялось в среднем после 11 дней. Подобные прерывания лечения могли сказаться на недооценке разницы результатов между группами клопидогреля и плацебо, но несмотря на это, они позволили нам сделать весьма полезные выводы об эффективности и степени риска постоянного и длительного приема клопидогреля по сравнению с более избирательными и кратковременными стратегиями лечения пациентов, подвергавшихся имплантации коронарных стентов.
Клопидогрель предотвращал появление ряда ишемических коронарных проявлений, среди которых следует отметить инфаркт миокарда, тяжелую и рефрактерную ишемию. Применение клопидогреля сопровождалось тенденцией к снижению количества ишемических инсультов, при этом не наблюдалось увеличения частоты геморрагических инсультов, что свидетельствовало об успешности его назначения. Среди больных, принимавших клопидогрель, наблюдалось достоверное уменьшение количества случаев сердечной недостаточности, практически равное степени снижения частоты ишемических проявлений, доказывавшее возможность предупреждения сердечной недостаточности путем устранения ишемии миокарда. Применение клопидогреля было эффективным у большого количества больных, как подвергавшихся реваскуляризационным вмешательствам, так и не требовавших их проведения. Успех от лечения препаратом регистрировался у больных в группах как низкого, так и среднего и высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений, а также у лиц, лечившихся другими общепринятыми лекарственным средствами – аспирином, липидоснижающими препаратами, ингибиторами АПФ, b-блокаторами [13–16]. Раннее проявление позитивного действия клопидогреля – в первые 24 часа после рандомизации – свидетельствует об эффективности перорального применения насыщающей дозы препарата. Впоследствии различия между группами удерживались вплоть до конца исследования.
Клопидогрель повышал риск развития незначительных и клинически значимых кровотечений. На каждую 1000 пациентов, принимавших клопидогрель, шести требовалось проведение гемотрансфузии. Однако при этом не наблюдалось увеличения риска кровотечений, которые могли вызвать инсульт, необходимость хирургических вмешательств или введения инотропных средств, а также обусловить стойкую нетрудоспособность. Более того, наблюдаемое нами увеличение риска кровотечений было сравнимо с аналогичным при изолированном приеме аспирина в проведенных ранее исследованиях и оказалось даже ниже такового, полученного в большинстве исследований кратковременного внутривенного либо длительного перорального приема ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa [4, 16, 17]. Риск развития кровотечений мог несколько уменьшаться путем временной отмены исследуемого препарата перед проведением оперативных вмешательств. Лечение клопидогрелем не сопровождалось увеличением частоты развития каких-либо других побочных эффектов, требовавших отмены исследуемого препарата. Подобные результаты свидетельствовали о том, что назначение клопидогреля в комбинации с аспирином по переносимости аналогично изолированному применению аспирина.
В заключение следует отметить, что клопидогрель существенно снижает риск развития комбинированных исходов, включающих смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда и инсульт, а также связанных с ними разнообразных ишемических проявлений. Применение препарата, как дополнения к аспиринотерапии, сопровождается повышением риска кровотечений.
Литература