Введение

Наиболее общим патофизиологическим механизмом, лежащим в основе ишемии миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (ИМ) без зубца Q, является уменьшение доставки кислорода вследствие разрыва существующей атеросклеротической бляшки и связанного с этим тромбоза и вазоконстрикции [1]. Доказана эффективность применения аспирина и внутривенного введения гепарина с целью предупреждения смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в госпитальном периоде [2, 3]. Несмотря на это при длительном наблюдении установлено, что пациенты с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q подвергаются существенному риску смерти и развития рецидивирующих эпизодов ишемии. Данные регистра OASIS показывают, что частота указанных событий выше всего на протяжении первых трех месяцев наблюдения, однако возникновение смерти, ИМ или инсульта остается высокой (около 7% в год) в течение, по меньшей мере, двух лет (рис. 1). Таким образом, стратегия ведения больных должна быть сконцентрирована не только на острой фазе заболевания, но и на последующем лечении.

Рис. 1. Частота случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта в течение 2 лет по данным регистра OASIS. Воспроизводится с разрешения [4].

Инвазивный подход

Одной из широко применяемых стратегий для уменьшения частоты рецидивирования ишемических эпизодов во время длительного наблюдения за пациентами с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q является проведение плановой катетеризации полостей сердца и реваскуляризации вскоре после поступления в стационар. Целью такого подхода является уменьшение последующего риска фатальных или потенциально фатальных осложнений. В трех больших рандомизированных исследованиях (TIMI 3B, VANQWISH и FRISC-II) [5–7] была проведена оценка роли рутинной ранней инвазивной стратегии (катетеризация полостей сердца и, при необходимости, реваскуляризация) по сравнению с селективной инвазивной (или «консервативной») стратегией (катетеризация полостей сердца и вмешательство только в случаях индуцируемой или рефрактерной ишемии) (рис. 2). Как исследование TIMI 3B, так и VANQWISH [6], не подтвердило преимущества рутинной инвазивной стратегии по сравнению с селективной инвазивной в отношении предупреждения смерти или ИМ при наблюдении в течение соответственно 12 и 23 месяцев. Одно из возможных объяснений того, что исследования TIMI 3B и VANQWISH не смогли доказать преимущества рутинной ранней инвазивной стратегии, – незначительное различие в количестве пациентов, подвергающихся рутинной и избирательной реваскуляризации, что могло уменьшить статистическую мощность результата. Кроме того, оба этих исследования были проведены в эпоху до применения стентирования и без применения внутривенных ингибиторов GP IIb/IIIa. Последнее может являться особенно важным, поскольку внутривенные ингибиторы GP IIb/IIIa являются препаратами с доказанной способностью предотвращать ранние осложнения, связанные с проведением процедуры, у пациентов, подвергающихся перкутанным вмешательствам с целью реваскуляризации [8], а большинство рецидивирующих ишемических событий в этих исследованиях были связаны с процедурами. В госпитальном периоде, однако, было отмечено существенное уменьшение частоты возникновения смерти или ИМ у пациентов, рандомизированных к рутинной ранней инвазивной стратегии [9].

Рис. 2. Частота смерти и нефатального инфаркта миокарда в раннем (внутригоспитальном или в течение первых 7 дней) и позднем (1 год – для TIMI 3B и FRISC-II, 23 месяца наблюдения для VANQWISH) временных периодах при рутинном и селективном инвазивных вмешательствах.

В исследованиях TIMI 3B и VANQWISH единственным средством для длительной антитромботической терапии пациентов, рандомизированных для проведения рутинной ранней инвазивной стратегии, являлся аспирин. Однако, данные исследования FRISC-II позволяют предположить, что предупредить видимые побочные явления рутинной ранней инвазивной стратегии можно путем дополнительного назначения антикоагулянтной терапии к лечению аспирином за несколько дней до проведения процедуры и путем проведения длительной антитромботической терапии. В исследовании FRISC-II 2457 пациентов были рандомизированы для проведения рутинного инвазивного лечения либо селективной инвазивной (или неинвазивной) стратегии лечения, и вторично рандомизированы для длительного приема дальтепарина в сравнении с плацебо в течение 90 дней по двойному факториальному дизайну. В этом исследовании, в отличие от других, пациенты должны были пройти открытую фазу введения дальтепарина, длящуюся по меньшей мере 5 дней в группе селективной инвазивной стратегии, или до проведения процедур в группе рутинного инвазивного лечения, после чего пациенты длительно получали подкожные инъекции дальтепарина или плацебо 2 раза в сутки. В отличие от исследований TIMI 3B и VANQWISH, различия в количестве пациентов, подвергшихся реваскуляризации, в рутинной и селективной группах были значительными (62% – в течение первых 10 дней, и 40% – в течение 6 мес), таким образом, повышая возможность исследования определить различия между двумя стратегиями. Результаты исследования FRISC-II показали абсолютное уменьшение на 3,7% составляющей исхода смерти или ИМ в течение 6 месяцев (относительный риск (ОР) – 0,78, 95% доверительный интервал 0,62–0,98, Р=0,031), и на 3,7% – смертности в течение года (2,2 и 3,9%, Р=0,016) у пациентов, в лечении которых применяли раннюю рутинную инвазивную стратегию [10]. Пациенты, которым проводили катетеризацию полостей сердца или перкутанную коронарную реваскуляризацию, получали курс дальтепарина в течение 4 дней перед вмешательством, а пациенты, которым проводили аортокоронарное шунтирование, – в течение 6 дней. Рутинное использование дальтепарина при осуществлении ранней рутинной инвазивной стратегии могло привести к более благоприятному исходу в течение 1 года, проявившемуся в уменьшении числа ишемических событий. Однако, несмотря на несомненное преимущество рутинной ранней инвазивной стратегии по результатам этого исследования, абсолютная частота смерти и ИМ в течение года составила 10,4% [10], это свидетельствует, что даже у пациентов, подвергающихся рутинному вмешательству, риск рецидивирования ишемических эпизодов в течение 1 года остается существенным.

Медикаментозная терапия: применение гиполипидемических средств и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Важность применения гиполипидемических средств у пациентов с поражением венечных артерий является очевидной, что следует из результатов ряда крупных рандомизированных исследований. В Скандинавском исследовании выживаемости при применении симвастатина (Scandinavian Simvastatin Survival Study – 4S) [11] 4444 пациента со стенокардией или наличием в анамнезе ИМ и уровнем холестерина в сыворотке крови 5,5–8,0 ммоль/л на фоне гиполипидемической диеты были рандомизированы двойным слепым методом для  назначения симвастатина или плацебо. За время последующего длительного наблюдения (в среднем 5,4 года) под влиянием симвастатина общая смертность уменьшилась на 30% (ОР – 0,70, Р=0,0003), а также уменьшилась частота развития фатального и нефатального ИМ, внезапной сердечной смерти и потребности в реваскуляризации. Уменьшение частоты возникновения крупных коронарных катастроф наблюдали независимо от сопутствующей терапии аспирином, b-блокаторами и антагонистами кальция. В исследовании LIPID [12] 9014 пациентов с наличием в анамнезе ИМ или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, у которых уровень общего холестерина сыворотки составлял 155–271 мг/дл, были рандомизированы двойным слепым методом для приема правастатина (40 мг/сут) или плацебо в течение длительного периода (в среднем 6,1 года). У пациентов, рандомизированных для приема правастатина, частота смерти от ишемической болезни сердца уменьшилась на 24% (95% доверительный интервал 12–35%, Р<0,001), а общая смертность – на 22% (95% доверительный интервал 13–31%, Р<0,001). Частота возникновения всех сердечно-сосудистых событий, в том числе ИМ (ОР – 29%, Р<0,001), инсульта (ОР – 19%, Р=0,048) и коронарной реваскуляризации (ОР – 20%, Р<0,001), была значительно меньше у пациентов, принимавших правастатин. Эти данные подчеркивают важную роль длительной гиполипидемической терапии в предупреждении смерти и ишемических сердечно-сосудистых событий у пациентов с пораженными венечными артериями.

Последние данные Исследования по предупреждению и оценке исходов сердечно-сосудистых заболеваний (Heart Outcomes Prevention and Evaluation Study – HOPE) [13] продемонстрировали очевидные преимущества применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у пациентов с высоким риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. 9297 пациентов из группы высокого риска (старше 55 лет) с сопутствующими заболеваниями сосудов или сахарным диабетом и одним из сердечно-сосудистых факторов риска, у которых не было данных о низкой фракции выброса или сердечной недостаточности, были рандомизированы для приема рамиприла (до 10 мг 1 раз в сутки) или плацебо в течение, в среднем, 5 лет. Лечение рамиприлом привело к существенному уменьшению частоты как первичной конечной точки – суммы случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ и инсульта (соответственно 14,0 и 17,8%, ОР – 0,78, 95% доверительный интервал 0,70–0,86, Р<0,001), так и вторичных исходов, включая смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (соответственно 6,1 и 8,1%, ОР – 0,74, Р<0,001), общую смертность (соответственно 10,4 и 12,2%, ОР – 0,84, Р=0,005), ИМ (соответственно 9,9 и 12,3%, ОР – 0,80, Р<0,001), инсульт (соответственно 3,4 и 4,9%, ОР – 0,68, Р<0,001), реваскуляризацию (соответственно 16,3 и 18,8%, ОР – 0,85, Р<0,001), остановку сердца (соответственно 0,8 и 1,3%, ОР – 0,63, Р=0,03), сердечную недостаточность (соответственно 9,1 и 11,6%, ОР – 0,77, Р<0,001) и осложнения, связанные с сахарным диабетом (соответственно 6,4 и 7,6%, ОР – 0,84, Р=0,03). Таким образом, исследование НОРЕ установило необходимость лечения пациентов, имеющих высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, с применением ингибитора АПФ, независимо от того, есть ли у них признаки сердечной недостаточности или дисфункция левого желудочка.

Длительная антитромботическая терапия

Считают, что у пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ без зубца Q длительный тромботический стимул, проявляющийся постоянной активацией коагуляции и выработкой тромбина, играет важную роль в патогенезе рецидивирования ишемических эпизодов при длительном наблюдении [14]. Эта концепция, подтвержденная впоследствии доказанными преимуществами применения аспирина [2], обращает внимание на оптимизацию длительной антитромботической терапии у пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ без зубца Q.

В пользу длительной антитромботической стратегии свидетельствуют данные, полученные во многих исследованиях. Во-первых, ангиоскопические исследования показали, что, несмотря на короткий курс антитромботической терапии, тромб все еще присутствовал до 30 дней после острого ишемического события [15]. Во-вторых, биохимические исследования показали, что у пациентов с нестабильной стенокардией уровень маркеров активации коагуляции и выработки тромбина остается высоким в течение 6 месяцев [16]. В-третьих, рандомизированные исследования продемонстрировали клинический феномен рикошета у пациентов, получавших короткий курс нефракционированного гепарина, и отсутствие значительных преимуществ после прекращения короткого курса (3–6 дней) других антитромботических средств, включая низкомолекулярные гепарины [14, 17]. Таким образом, клинические наблюдения коррелируют с ангиоскопическими и биохимическими данными и обосновывают необходимость оценки длительной антитромботической терапии у пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ без зубца Q.
Многие средства для антитромботической терапии, включая варфарин, низкомолекулярные гепарины и пероральные ингибиторы GP IIb/IIIa, уже были изучены в рандомизированных исследованиях с целью определения возможности их длительного применения при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q (табл. 1). Однако результаты этих исследований не были многообещающими, и в настоящее время аспирин остается единственным средством антитромботической терапии для длительного применения.

Таблица 1 Антитромботическое лечение при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q: предпосылки для длительного использования

Примечание. ОКС – острый коронарный синдром, НМГ – низкомолекулярный гепарин, НФГ – нефракционированный гепарин, ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Варфарин

В недавнем мета-анализе исследований по длительному применению варфарина у пациентов с пораженными венечными артериями [18] (исследования с высокой плотностью – международное нормализованное соотношение (МНС) 2,8–4,8) применение варфарина привело по сравнению с контролем (16 исследований, 10 056 пациентов) к достоверному снижению смертности (коэффициент риска 22%, 95% доверительный интервал – 13–31%), ИМ (коэффициент риска 42%, 95% доверительный интервал – 34–48%) и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт (коэффициент риска 63%, 95% доверительный интервал 53–71%). Наряду с этим отмечалось шести-кратное (95% доверительный интервал 4,4–8,2 раза) увеличение частоты возникновения значительных кровотечений [18]. Вместе с тем небольшое количество данных свидетельствует об эффективности комбинации варфарина с аспирином.

Многообещающие результаты получены при длительном применении комбинации варфарина с аспирином в двух небольших и в одном более крупном рандомизированном исследовании [19–21]. В предварительном исследовании, включавшем 57 пациентов, рандомизированных для приема варфарина (МНС 2,0–2,5) или плацебо дополнительно к терапии аспирином, частота прогрессирования повреждения сосуда по данным ангиографии в течение 10 недель снижалась в группе больных, получавших варфарин (4% по сравнению с 33%) [19]. Подобные многообещающие результаты были отмечены в исследовании ATACS [20], в котором 214 пациентов с острыми коронарными синдромами без элевации сегмента ST были рандомизированы для приема только аспирина или комбинации аспирина с гепарином с последующей терапией варфарином (МНС 2,0–2,5). У пациентов, получавших варфарин, отмечали достоверное уменьшение случаев смерти, ИМ и рецидивирующей ишемии в течение 14 дней (соответственно 10,5 и 27%, Р=0,004), хотя кривые в момент события и в первые несколько дней существенно расходились, а в дальнейшем было отмечено незначительное преимущество.

Недавно в пилотном исследовании OASIS [21], включавшем две отдельные фазы, была проведена оценка применения фиксированной (3 мг/сут) и корректируемой дозы варфарина (МНС 2,0–2,5) в комбинации с аспирином у 606 пациентов с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST. Лечение длилось 6 месяцев. Преимущества применения комбинации аспирина с варфарином в фиксированной дозе не отмечены, однако комбинация с варфарином в корректируемой дозе привела к пограничному достоверному уменьшению частоты возникновения смерти, ИМ и инсульта (5,1 по сравнению с 13,1%, ОР – 0,39, 95% доверительный интервал 0,14–1,05, Р=0,05). Сходная тенденция к преимуществу отмечена и при длительном наблюдении в исследовании варфарина OASIS-2 [22], включавшем 3703 пациента с нестабильной стенокардией или ИМ без зубца Q. Однако в этом исследовании отмечена существенная вариабельность приверженности, зависящая от частоты проведения инвазивных процедур в различных центрах. Достоверное уменьшение риска смерти, ИМ и инсульта на 34% (Р=0,01) в центрах с высокой приверженностью к назначенной терапии (строгое соблюдение – 70% месяца) было получено с использованием послойного анализа, хотя в центрах с низкой приверженностью различия не отмечены.

Низкомолекулярный гепарин

Хотя короткий курс терапии низкомолекулярным гепарином по меньшей мере столь же эффективен, как и нефракционированный гепарин, в отношении предупреждения рецидивирования ишемических эпизодов у пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ без зубца Q длительное его применение, изученное в плацебо-контролируемых исследованиях, не показало никаких преимуществ от продления терапии свыше первых 5–7 суток [23].

В исследованиях FRIC и FRISC-I использовали дальтепарин в дозе 120 МЕ/кг 2 раза в сутки в течение первых 6 дней с последующим введением уменьшенной дозы 7500 МЕ 1 раз в сутки в течение 4–6 недель после выписки из стационара. В исследовании FRISC-I [24] положительное влияние терапии дальтепарином на составляющую смерти, ИМ и необходимость реваскуляризации было отмечено на 6-й день (коэффициент риска 0,38, 95% доверительный интервал 0,22–0,66) и сохранялось до 40-го дня (коэффициент риска 0,76, 95% доверительный интервал 0,66–0,95). Однако уменьшение частоты возникновения ишемических эпизодов, достигнутое в течение первых 6 дней, не нарастает за пределами этого временного промежутка. Подобно этому в исследовании FRIC [17] длительное лечение дальтепарином не оказывало дополнительного положительного влияния  на количество случаев смерти, ИМ и рецидивирующей стенокардии между 6-м и 45-м днем (коэффициент риска 1,01, 95% доверительный интервал 0,74–1,38).

В различных исследованиях [25, 26] было также изучено длительное применение некоторых других препаратов низкомолекулярного гепарина при остром коронарном синдроме без элевации сегмента ST. В исследовании TIMI IIB [25] достоверное уменьшение количество случаев смерти, ИМ и неотложной реваскуляризации было отмечено в течение первых 8 дней применения эноксапарина в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки (коэффициент риска 0,83, 95% доверительный интервал 0,69–1,00) и сохранялось до 43?го дня (коэффициент риска 0,85, 95% доверительный интервал 0,72–1,00). Опять-таки, наблюдаемое уменьшение риска было достигнуто к 8-му дню, и не было получено никаких дополнительных преимуществ от последующей терапии в течение 5 недель. Вероятность того, что субоптимальная доза низкомолекулярного гепарина при длительном лечении не дает дополнительных преимуществ, была  проверена в исследовании FRAXIS [26], в котором надропарин вводили в полной терапевтической дозе (87 МЕ/кг 2 раза в сутки) в течение 14 дней и сравнивали результаты его применения и шестидневного курса лечения либо нефракционированным гепарином, либо низкомолекулярным гепарином. Однако при введении препарата в течение 14 дней не было отмечено дополнительного влияния надропарина на количество случаев смерти, ИМ, рефрактерной или рецидивирующей стенокардии по сравнению с плацебо (коэффициент риска 1,12, 95% доверительный интервал 0,97–1,12). Недавно были получены многообещающие результаты исследования FRISC-II [7], с существенным и статистически достоверным уменьшением частоты смерти и развития ИМ у пациентов, у которых дальтепарин применяли при неинвазивной стратегии (3,1 и 5,9%, ОР – 0,53, 95% доверительный интервал 0,35–0,80). Однако 30?дневный исход не был предопределен, а анализ первичного исхода в течение 90 дней не показал достоверного преимущества применения длительной терапии дальтепарином на количество случаев смерти и ИМ (соответственно 6,7 и 8,0%, ОР – 0,81, 95% доверительный интервал 0,06–1,10).

Пероральные ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa

Признание дополнительной пользы от короткого курса внутривенного введения ингибиторов GP IIb/IIIa в комбинации с аспирином в лечении нестабильной стенокардии или ИМ без зубца Q привело к последующей разработке и тестированию пероральных препаратов, которые, несомненно, более удобны для длительного применения [27–29].

Фаза II исследования TIMI-12 [27] и исследование FROST [28] были посвящены изучению пероральных агентов (соответственно, сибрафибана и лефрадибана) по сравнению с аспирином в течение 30 дней у пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ без зубца Q. Ожидалось, что они будут обладать сопоставимой эффективностью и реже вызывать кровотечения. Однако последующие исследования фазы III не показали преимуществ применения пероральных ингибиторов GP IIb/IIIa по сравнению с аспирином [29], или их комбинации с аспирином по сравнению с применением только аспирина [28]. В исследовании SYMPHONY-I [29] 9233 пациента с острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST и без таковой были рандомизированы для приема аспирина и низкой или высокой дозы сибрафибана в течение 90 дней. Однако к 90-му дню частота смерти, развития ИМ или выраженной рецидивирующей ишемии статистически достоверно не отличалась во всех трех группах (соответственно 9,8, 10,1 и 10,1%). Подобно этому в исследовании OPUS–TIMI 16 [28] 10 132 пациента с нестабильной стенокардией, которые получали аспирин, были рандомизированы для приема одной из дозировок ортофибана или плацебо на период до 7 месяцев. Однако предварительные результаты не показали уменьшения частоты первичного количества случаев смерти, ИМ, рецидивирующей ишемии, приводящей к госпитализации или неотложной реваскуляризации, или инсульта до окончания наблюдения (соответственно, 20,5, 20,2 и 19,5%) [28].

Тиенопиридины: тиклопидин и клопидогрель

Тиенопиридины, которые включают в себя тиклопидин и клопидогрель, являются относительно новым классом антитромботических агентов, которые действуют путем селективного и необратимого ингибирования связывания АДФ с его рецептором на поверхности тромбоцита. Это предотвращает активацию тромбоцитов путем уменьшения АДФ-зависимой активации тромбоцитарного рецептора GP IIb/IIIa, представляющей общий конечный путь агрегации тромбоцитов.

Тиклопидин был всесторонне изучен в рандомизированных клинических исследованиях. В Канадско-американском исследовании тиклопидина (CATS) [30] частота развития инсульта, ИМ и сосудистой смерти под влиянием тиклопидина уменьшилась на 30,2% (95% доверительный интервал 7,5–48,3%) по сравнению с плацебо у пациентов, которые недавно перенесли инсульт. При прямом сравнении с аспирином в «исследовании тиклопидина и аспирина при инсульте» [31] прием тиклопидина был связан с уменьшением частоты смерти и фатального инсульта на 12% (95% доверительный интервал 2–6%). Подобно этому при нестабильной стенокардии и заболеваниях периферических сосудов два небольших исследования показали умеренное уменьшение частоты встречаемости сердечно-сосудистых осложнений при приеме тиклопидина по сравнению с плацебо [32, 33].

Однако применение тиклопидина ограничивается рядом факторов. Во-первых, тиклопидин имеет предпосылки для того, чтобы вызывать серьезные побочные явления, включая нейтропению (приблизительно в 1% случаев) и, реже, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру [34]. Эти редкие, но потенциально опасные для жизни осложнения диктуют необходимость тщательного контроля количества клеток периферической крови через равные промежутки времени, особенно в первые несколько месяцев лечения. Во-вторых, полный антитромбоцитарный эффект от приема тиклопидина достигается только через несколько дней после начала лечения, ограничивая ценность препарата в острой фазе заболевания и у пациентов, которым проводится перкутанная реваскуляризация с имплантацией стента. В-третьих, как и монотерапия аспирином, тиклопидин сам по себе не может быть полностью эффективным антитромбоцитарным агентом, поскольку он не тормозит другие ключевые пути активации тромбоцитов (например инициируемые тромбоксаном А2).

Клопидогрель – это новый препарат, один из  производных тиенопиридина, который химически похож на тиклопидин [34]. В клинических исследованиях, включавших более 11 000 пациентов, которые получали препарат, прием клопидогреля не был ассоциирован с выраженными побочными явлениями, такими как нейтропения или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Таким образом, препарат не требует рутинного мониторинга содержания клеток в крови. Дополнительно к этому действие клопидогреля развивается быстро, что делает целесообразным его применение в острой фазе заболевания и у пациентов, которым проводятся перкутанные коронарные вмешательства с установкой стента [34]. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что клопидогрель предотвращает как артериальный, так и венозный тромбоз, а у некоторых животных уменьшает атерогенез [35, 36]. Клинико-фармакологические исследования показали, что прием препарата 1 раз в день в дозе 75 мг вызывает торможение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, эквивалентное таковому от приема 250 мг тиклопидина 2 раза в день.

В крупном исследовании CAPRIE [37] 19 815 пациентам с поражением артерий головного мозга, периферических или венечных артерий рандомизировано назначали 75 мг клопидогреля 1 раз в сутки и сравненивали с аспирином в дозе 325 мг в течении 1–3 лет. При наблюдении, длившемся в среднем 1,9 года, клопидогрель достоверно снижал частоту сердечной смерти, ИМ и ишемического инсульта по сравнению с аспирином на 8,7% (95% доверительный интервал 0,3–6,5%).

Следует отметить, что в исследовании CAPRIE сравнивали монотерапии клопидогреля и аспирина. Таким образом, не было проведено рандомизированных исследований, изучающих длительное совместное применение комбинации клопидогреля с аспирином у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q. Однако существуют очевидные предпосылки для оценки эффективности комбинации тиенопиридинов с аспирином, основанной на их взаимодополняющих механизмах действия, что приводит к одновременной блокаде рецептора АДФ и ингибированию синтеза тромбоксана А2. Преимущества этой комбинации по сравнению с аспирином или комбинацией аспирина с варфарином были очевидны у пациентов, которым проводили перкутанную коронарную реваскуляризацию [38–42]. Все эти исследования показали, что комбинация тиклопидина с аспирином была ассоциирована с лучшим исходом, меньшим числом осложнений и лучшей приверженностью, чем сопоставляемый прием аспирина отдельно и в комбинации с варфарином.

Недавнее исследование CLASSICS предоставило важные данные о безопасности применения комбинации аспирина с клопидогрелем у пациентов, подвергающихся перкутанной коронарной реваскуляризации с установкой стента. В этом исследовании 1020 пациентов были рандомизированы для одного из режимов лечения в течение 28 дней: 1) клопидогрель в насыщающей дозе 300 мг с последующим приемом 75 мг клопидогреля и 325 мг аспирина 1 раз в сутки; 2) 75 мг клопидогреля и 325 мг аспирина в сутки; 3) 250 мг тиклопидина 2 раза в сутки и 325 мг аспирина 1 раз в сутки. Первичный исход, количество случаев крупных кровотечений, нейтропении, тромбоцитопении или раннего прекращения приема препарата вследствие осложнений, не связанных с сердечно-сосудистой системой, зарегистрирован у 9,1% (31 из 340) пациентов, рандомизированных для приема тиклопидина, и у 4,6% (31 из 680) пациентов, получавших клопидогрель в обоих режимах. Частота возникновения рецидивирующих ишемических событий (смерть, ИМ или реокклюзия) была сходной во всех трех группах. Однако пока неизвестно, является ли комбинация клопидогреля с аспирином более эффективной для длительного приема при лечении острых коронарных синдромов по сравнению с монотерапией аспирином. Этот вопрос поднят в исследовании CURE («Использование клопидогреля при нестабильной стенокардии для предупреждения рецидива ишемических эпизодов»).

Исследование CURE

Исследование CURE – это крупное международное рандомизированное двойное слепое исследование применения комбинации аспирина с клопидогрелем (насыщающая доза 300 мг с последующим приемом препарата в дозе 75 мг в сутки) по сравнению с аспирином в сочетании с плацебо у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q. Главная цель исследования – показать, является ли клопидогрель более эффективным, чем плацебо, в отношении предупреждения ишемических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом, получающих терапию аспирином. Лечение будет продолжаться как минимум 3 месяца после того, как включен последний пациент, или максимально – 1 год, при этом оценка первичных исходов будет проведена в конце периода наблюдения. Дополнительными первичными конечными точками анализа являются составляющая сердечно-сосудистой смерти, повторного ИМ, инсульта и составляющая сердечно-сосудистой смерти, повторного ИМ, инсульта и рефрактерной ишемии. Пациенты могут участвовать в исследовании, если у них развилась нестабильная стенокардия или подозревается ИМ без зубца Q, и есть изменения на ЭКГ или повышение уровня кардиоспецифических ферментов. Планируется включение 12 500 пациентов. Подраздел исследования будет анализировать эффективность лечения клопидогрелем в течение нескольких дней до проведения перкутанной коронарной реваскуляризации по сравнению с отсутствием такого лечения, а также влияние длительного лечения в этой группе. В настоящее время в исследование CURE включено около 9 000 пациентов, и планируется завершить набор к концу 2000 г.

Заключение

Подводя итоги, следует отметить, что оптимальный подход к длительному лечению пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q нуждается в дальнейшем уточнении. Модификация факторов риска, направленная на уменьшение содержания в крови липидов, снижение артериального давления и отказ от курения являются обязательной составной частью любого подхода к вторичной профилактике рецидивирования ишемических эпизодов и смерти. Преимущества длительной антитромботической терапии аспирином или антагонистами рецепторов к АДФ и ингибиторами АПФ также являются несомненными.

Однако некоторые другие стратегии также могут быть эффективными, включая рутинный подход к коронарной реваскуляризации у пациентов со средним или высоким риском, использование более эффективных схем применения антитромботических средств, таких как комбинирование  антагонистов рецепторов к АДФ с аспирином, или комбинация этих двух подходов. Однако эффективность и безопасность этих стратегий нуждается в дальнейшей оценке в рандомизированных исследованиях.

Литература

1. Theroux P., Fuster V. Acute coronary syndromes. Unstable angina and non Q wave myocardial infarction. Circulation 1998; 97: 1195-206.
2. Antiplatelel Trialists’ Collaboration Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet trerapy – I: Prevention of death myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories ol patients. Br Med J 1994; 308: 81-106.
3. Oler A., Whooley M.A. Oler J. et al. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina a meta-analysis. J Am Med Assoc 1996; 276: 811-5.
4. Yusuf S. Flather M., Pogue J. et al. Variations between countries in invasive cardiac procedures and outcomes in patients with suspected unstable angina or myocardial infarction without initial ST elevation OASIS (Organisation to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes) Registry Investigators. Lancet 1998; 152: 507-14.
5. The TIMI IIIB Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non Q wave myocardial infarction. Results of the TIMI IIIB Trial Thrombolysis in Myocardial Ischemia. Circulation 1994; 89: 1545-56.
6. Boden W.E., O’Rourke R.A., Crawford M.H. et al. Outcomes in patients with acute non-Q-wave myocardial infarction randomly assigned to an invasive as compared with a conservative management strategy. Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction Strategies in Hospital (VANQWISH) Trial Investigators. N Engl J Med 1998; 318: 1785-92.
7. Fragmin and fast revascularization during instability in coronary artery disease (FRISC-II) investigators Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary artery disease FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet 1999; 154: 701-7.
8. Kong D.F., Califf R.M., Miller D.P. el al. Clinical outcomes of therapeutic agents that block the platelet glycoprotein Ilb/llla integrin in ischemic heart disease. Circulation 1998; 98: 2829-15.
9. Mehta S., Yusuf S., Hunt D. Invasive versus conservative management of unstable angina and non-Q-wave infarction a meta-analysis (Abstr). Circulation 1999; 100 (Suppl I): 1-775.
10. Wallentin L., Kontny F., Lagerqvist B., Husted S., Stable E., Swahn E. for the FRISC II study group Early invasive versus early non-invasive strategy in the setting of long-term versus short-term treatment with s.c. low-molecular-weight heparin in unstable coronary artery disease a randomised trial with one year follow-up (Abstr). Eur Heart J 1999; 20: 261.
11. The 4S Study Investigators. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease the Scandinavian Survival Study (4S). Lancet 1994, 144: 1181-9.
12. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;  1149-57.
13. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000; 142: 145-51.
14. Theroux P., Waters D., Lam J. et al. Reactivation of unstable angina after the discontinuation of heparin. N Engl J Med 1992; 327: 14l-5.
15. Van Belle E., Lablanche J.M., Bauters C. et al. Coronary angioscopic findings in the infarct-related vessel within 1 month of acute myocardial infarction natural history and the effect of thrombolysis. Circulation 1998; 97: 26-11.
16. Merlini P.A., Bauer K.A., Oltrona L. et al. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction. Circulation 1994; 90: 61-8.
17. Klein W., Buchwald A., Hillis S.F. et al. Fragmin in unstable coronary artery disease study. Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Circulation 1997; 96: 61-8.
18. Anand S., Yusul S. Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease a meta-analysis. J Am Med Assoc 1999; 282: 2058-67.
19. Williams M.J., Monson I.M., Parker J.H. et al. Progression of the culprit lesion in unstable coronary artery disease with warfarin and aspirin versus aspirin alone preliminary study. J Am Coll Cardiol 1997; 10: 164-9.
20. Cohen M., Adams P.C., Parry G. et al. Combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non-Q-wave infarction in nonprior aspirin users. Primary end points analysis from the ATACS trial. Circulation 1994; 89: 81-8.
21. Long-term oral anticoagulant therapy in patients with unstable angina or suspected non-Q-wave myocardial infarction organization to assess strategies for ischemic syndromes (OASIS) pilot study results. Circulation 1998; 98: 1064-70.
22. Anand S., Yusuf S. for the OASIS Investigators. Randomized trial of oral anticoagulation therapy in patients with acute ischemic syndromes without ST elevation importance of good compliance (Abstr). J Am Coll Cardiol 1999; 33 (Suppl. 1): 396A.
23. Eikelboom J.W., Anand S.S., Malmberg K., Weitz J.I., Ginsberg J.S., Yusuf S. Unfractionated heparin (UFH) and low-molecular-weight heparin (LMWH) in Unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction (NQMI): A meta-analysis (Abstr). Circulation 1999; 100 (Suppl. I): 1-621.
24. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996; 347: 561-8.
25. Antman E.M., McCabe C.H., Gurfinkel B.P. et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischaemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial. Circulation 1999; 100: 1591-601.
26. The FRAX.I.S Study Group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low-molecular-weight heparin with a 6 day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction FRAX.I.S (FRAXiparine in Ischaemic Syndrome). Eur Heart J 1999; 20: 1551-62.
27. Cannon C.P., McCabe C.H., Borzak S. et al. Randomised trial of an oral platelet glycoprotein llb/IIIa antagonist, sibrafiban, in patients after an acute coronary syndrome. Results of the TIMI 12 trial. Circulation 1998; 97: 140-9.
28. Ferguson J.J. Meeting highlights. Highlights of the 48th scientific sessions of the American College of Cardiology. OPUS TIMI 16. Circulation 1999; 100: 570-5.
29. The SYMPHONY Investigators. Comparison of sibrafiban with aspirin for prevention of cardiovascular events after acute coronary syndromes a randomised trial. Sibrafiban versus aspirin to yield maximum protection from ischemic heart events post acute coronary syndromes. Lancet 2000; 155: 317-45.
30. Gent M., Blakely J.A., Easton J.D. et al. The Canadian-American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989; i: 1215-20.
31. Hass W.K., Easton J.D., Adams H.P. et al. A randomised trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med 1989; 121: 501-7.
32. Janzon L., Bergqvist D., Boberg J. et al. Prevention of myo- cardial infarction and stroke in patients with intermittent claudication effects of ticlopidine. Results from STIMS, the Swedish Ticlopidine Multicentre Study. J Intern Med 1990; 227: 101-8.
33. Balsano F., Rizzon P., Violi F. et al. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicentre clinical trial. The Studio della Ticlopidina nell’Angina Instabile Group. Circulation 1990; 82: 17-26.
34. Qumn M.J., Fitzgerald D.J. Ticlopidine and clopidogrel. Circulation 1999; 100: 1667-72.
35. Herbert J.M., Frenchel D., Vallee E. et al. Clopidogrel, a novel antiplatelet and antithrombotic agent. Cardiovasc Drug Rev 1993; 11: 180-98.
36. Herbert J.M., Tissimer A., Defreyn G. et al. Inhibitory effect of clopidogrel on platelet adhesion and intimal proliferation after arterial injury in rabbits. Arterioscler Thromb 1991; 11: 1171-9.
37. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 148: 1129-39.
38. Schomig A., Neumann F.J., Kastrati M. et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary artery stents. N Engl J Med 1996; 114: 1084-9.
39. Hall P., Nakamura S., Maillo L. et al. A randomized compan son of combined ticlopidine and aspirin therapy versus aspirin therapy alone after successful intravascular ultrasound-guided stent implantation. Circulation 1996; 91: 215-22.
40. Urban P., Macaya C., Rupprecht H.J. et al. Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in high-risk patients the multicenter aspirin and ticlopidine trial after intracoronary stenting (MATTIS). Circulation 1998; 98: 2126-12.
41. Bertrand M.E., Legrand V., Boland J. et al. Randomized multicenter comparison of conventional anticoagulation versus antiplatelet therapy in unplanned and elective coronary stenting. The full anticoagulation versus aspirin and ticlopidine (FANTASTIC) study. Circulation 1998; 98: 1597-601.
42. Leon M.B., Baim D.S., Popma J.J. et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1998; 119: 1665-71.