А.Н. Пархоменко
Отдел реанимации и интенсивной терапии
Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, патогенез
В последние 40 лет прошлого столетия распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) приобрела характер эпидемии, что сделало ее основной проблемой здравоохранения многих стран мира. Ряд проведенных эпидемиологических исследований свидетельствовал о наличии связи некоторых факторов свертывания с риском атеротромбоза, причем риск развития сердечно-сосудистых осложнений при повышении фибриногена плазмы, фактора свертывания VII (Ф VII) даже выше, чем при росте холестерина [1]. Среди других факторов свертывания следует выделить тканевой активатор плазминогена (ТАП), ингибитор активатора плазминогена первого типа (ИАП-1), фактор фон Виллебранда (ФфВ), которые играют важное значение в оценке риска развития рецидива инфаркта миокарда и его повторного возникновения [2, 3]. Таким образом, многими отечественными (А.И. Грицюк, Е.И. Чазов, Е.И. Соколов) и зарубежными (R. Libby, E. Topol, V. Fuster) учеными отмечалось, что развитие предтромботического состояния (активация свертывания крови и/или угнетение фибринолиза) является ведущим механизмом прогрессирования атеросклероза и развития его осложнений. В последние годы достижения современной науки и техники (ангиография, ультразвуковое исследование, ангиоскопия, биопсия сосудов, атерэктомия) позволили дополнить сложившиеся представления о взаимосвязи тромбоза и острых коронарных синдромов (ОКС) – внезапной сердечной смерти (ВСС), нестабильной стенокардии (НС) и острого инфаркта миокарда (ОИМ). В этой статье попытаемся, хотя бы в общих чертах, определить ведущие факторы патогенеза ОКС.
Нарушение целостности атеросклеротической бляшки – осложнение атеросклероза венечных сосудов сердца
Разрыв или изъязвление атеросклеротической бляшки является достаточно частым явлением при прогрессировании атеросклеротического процесса в сосудах. Дестабилизация бляшки может протекать асимптомно, а может вызвать бурную клиническую симптоматику с развитием ОКС. Почему так происходит, до конца не ясно, однако доказано участие других, кроме анатомического повреждения (его степень, обширность, вовлеченность других сосудистых бассейнов), механизмов. К ним можно отнести разную степень активации вазоактивных и тромбогенных агентов в ответ на повреждение бляшки и/или различиями в индивидуальной реактивности на протромбогенный стимул. При этом зачастую отмечают несоответствие между анатомическими данными и клиническими проявлениями заболевания, что не позволяет использовать структурные изменения в сосудах в качестве маркера степени тяжести клинических проявлений и оценки прогноза у больных с ОКС.
Сегодня доказано, что повреждение бляшки является частью механизма ее
прогрессирования и не обязательно связано с развитием ОКС [4]. Формирующийся
на поверхности поврежденной бляшки тромб часто проникает внутрь, и его
организация стимулирует быстрое увеличение размеров бляшки. По-видимому,
этот процесс (атеротромбоз) является основным механизмом прогрессирования
повреждения сосудов при их атеросклерозе у большинства больных, тогда как
ускоренный атеросклероз встречается у отдельных категорий пациентов. Тромбообразование
на поврежденной поверхности не всегда сопровождается изменением просвета
сосуда и развитием проявлений ишемии миокарда. В ряде случаев структурные
изменения в стенках сосудов характеризуются прогрессирующим ростом атеросклеротической
бляшки не в просвет артерии, а наружу. Обнаружить такое ремоделирование
сосудов позволяет новый метод ангиоскопии (ультразвуковая визуализация
сосудов – IVUS). В этих ситуациях ишемия миокарда в ответ на физическую
нагрузку не возникает, поскольку венечная артерия сохраняет свой просвет,
а болевой синдром может возникать в состоянии покоя. При этом спазм артерии
наступает вследствие функциональной несостоятельности эндотелия над покрышкой
бляшки или вследствие чрезмерной физической нагрузки, колебаний артериального
давления и других факторов, вызвавших нарушение целостности небольшой (по
данным коронарной ангиографии) атеросклеротической бляшки. Так, при проведении
ангиографических исследований у больных с ОИМ (рис. 1) частота встречаемости
гемодинамически значимого стеноза артерий небольшая.
Рис. 1. Тяжесть стенозирующего атеросклероза при развитии венечной
окклюзии и ОИМ.
Как же происходит процесс разрыва атеросклеротической бляшки, не ясно. Тем не менее, известно, что возникновение значительного тромбообразования с перекрытием просвета артерии чаще встречается при наличии небольших по размерам бляшек с большим «липидным ядром» и тонкой «покрышкой» бляшки, инфильтрованной макрофагами и пенистыми клетками. За последнее десятилетие выявили дополнительные критерии так называемой «нестабильной» или «уязвимой» бляшки – тонкая покрышка с низким содержанием гладкомышечных клеток, коллагена, эластина, протеингликанов, наличие локального воспалительного процесса с активацией металлопротеиназ, высокое содержание тканевого фактора. Процесс разрушения бляшки может идти по нескольким сценариям. Вероятно в этом участвуют внутренние факторы, когда повышение давления внутри бляшки вскрывает ее в просвет артерии подобно вскрытию абсцесса. С другой стороны, есть данные об участии внешних факторов (механические свойства коронарного кровотока – напряжение сдвига).
С клинической точки зрения важно помнить, что в роли предрасполагающих факторов нарушения целостности бляшки могут выступать известные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Так, курение существенно чаще регистрируют при ОИМ у лиц молодого возраста, оно увеличивает риск острых коронарных тромбозов в большей степени, чем возникновение стабильной стенокардии напряжения. Курение может быть фактором дестабилизации атеросклеротической бляшки, а также и протромбогенным фактором риска (вследствие повышения уровня фибриногена крови). К другим факторам риска метаболического характера относят гиперхолестеринемию и сахарный диабет. Они прямо влияют на структуру бляшки и ее резистентность к механическим воздействиям. Хотя на сегодняшний день нет прямых свидетельств того, что бляшки при гиперхолестеринемии и диабете отличаются по своим характеристикам, есть достоверные данные о связи метаболических нарушений при этих состояниях (высокий холестерин, триглицеридемия, повышение глюкозы крови) с увеличением концентрации фибриногена и Ф VII. Интересен факт того, что подъем артериального давления, известный фактор риска атеросклероза, не рассматривается в качестве основного пускового механизма при ОКС [5]. В то же время он является фактором риска другой сосудистой катастрофы – инсульта [6].
Механизмы повышенной тромбогенности
Тромбоцитарно-сосудистое взаимодействие при повреждении бляшки состоит
из каскада реакций: адгезии тромбоцитов на поврежденной поверхности, активации
тромбоцитов, секреции ряда тромбоцитарных факторов, сохраняющихся в гранулах
(серотонин) или синтезируемых (тромбоксан А2), агрегации тромбоцитов посредством
формирования межклеточных мостиков, активации свертывающей системы крови
(рис. 2). Обнажение субэндотелиального пространства при повреждении бляшки
ведет к связыванию коллагена с гликопротеиновыми рецепторами GP-Ia на поверхности
циркулирующих тромбоцитов, что ведет к их адгезии. В процессе активации
адгезии тромбоцитов играют роль также ФфВ, тромбин, другие рецепторы (GP
Ia/IIa, GPIV). Взаимодействие тромбоцитов друг с другом (агрегация) реализуется
через другой тип гликопротеиновых рецепторов – GP IIb/IIIa. Они связываются
с фибронектином, фибриногеном, ФфВ, обеспечивающими образование межтромбоцитарных
мостиков (рис. 3 и 4). Агрегация тромбоцитов может быть инициирована различными
путями. Это появление в кровотоке активного тромбина, образующегося при
активации системы свертывания крови и повреждающего (нарушающего) функцию
эндотелия сосудов, высвобождение эритроцитами в зоне повреждения стенки
сосуда АДФ. Первоначально при активации тромбоцитов происходит высвобождение
содержимого a?гранул (вследствие сокращения тромбоцитов под влиянием внутриклеточного
кальция), затем АДФ и серотонин активируют другие тромбоциты. Синтез тромбоксана
А2 из арахидоновой кислоты приводит к образованию другого активного проагреганта
и вазоконстриктора.
Рис. 2. Последствия разрушения атеросклеротической бляшки.
Рис. 3. Патогенез острых коронарных симдромов. Точки приложения
антитромбоцитарных препаратов и гепаринов.
Рис. 4. Пути взаимодействия тромбоцитовпри острых коронарных
синдромах.
Разрыв бляшки приводит к активации не только тромбоцитов, но и каскада свертывания крови (через высвобождение тканевого фактора – тканевого тромбопластина). Это вызывает образование тромбина, который усиливает активацию тромбоцитов и катализирует реакцию образования фибрина. Важность тромбина в системе тромбообразования стимулировало разработку целого ряда разнообразных ингибиторов тромбина, прошедших тестирование в клиниках. Так, прямой ингибитор тромбина бивалирудин (гирулог) недавно с успехом испытан в исследовании HERO?2 при фибринолитической терапии ОИМ стрептокиназой. Основной предпосылкой тестирования прямых ингибиторов тромбина было то, что образующийся при активации системы свертывания крови тромбин связывается с фибрином внутри тромба и при этом остается активным. В этой связи во время разрушения тромба различными методами (фибринолиз, механические воздействия) этот тромбин попадает в кровоток и способен дополнительно активизировать большое число тромбоцитов. В отличие от обычного (нефракционированного) гепарина, гирудин и близкие к нему другие прямые ингибиторы тромбина способны нейтрализовать связанный с фибрином тромбин. Кроме того, известно, что тромбин стимулирует выделение эндотелием сильного вазоконстриктора эндотелина, являющегося одним из компонентов в спастической реакции сосудов при возникновении повреждения стенки сосуда.
Несомненным фактором, определяющим выраженность активации тромбообразования, является глубина травматизации стенки сосудов. При этом ведущим активатором тромбоцитов служит коллаген, структура которого в различных слоях стенки сосуда отличается. Так, поверхностный коллаген, содержащийся в покрышке атеросклеротической бляшки (фибриллярный коллаген I типа), сразу активирует тромбоциты при их контакте. Однако, в случае воздействия достаточной силы напряжения сдвига этот формирующийся «белый» тромб способен фрагментироваться или смываться с поверхности. Более устойчивые тромбы формируются при более глубоком поражении стенки сосуда с вовлечением других типов коллагена, более выраженной активации свертывания крови и формированием уже «красных» тромбов [7]. Отложение же тромбоцитов на поврежденной поверхности увеличивается с возрастанием степени сужения просвета сосуда в зоне повреждения и величины напряжения сдвига. Следовательно, выраженность тромбообразования зависит как от характеристик атеросклеротической бляшки, особенностей ее повреждения, так и от состояния коронарного кровотока в этой зоне.
Спонтанное или индуцированное разрушение тромба на поврежденной поверхности приводит не только к высвобождению активного тромбина, стимуляции дополнительного числа тромбоцитов и высвобождению эндотелина, но и к обнажению крайне тромбогенной поверхности. Это повышает риск повторного тромбоза в данной области, что у больных с ОКС может проявляться развитием ОИМ или его рецидива, возможно и наступление ВСС [8]. Следует подчеркнуть, что применение фибринолитических агентов (не только тканевого активатора плазминогена, но и стрептокиназы) вызывает активацию тромбоцитов и активацию тромбина не только вследствие разрушения тромба, но и путем прямого влияния.
Таким образом, складывается своего рода цикличность существования тромба – формирование, лизис, эмболизация системы микроциркуляции, заживление. Пока до конца не ясны механизмы снижения тромбогенности поверхности раны. Известно, что при реактивации тромбоцитов путем использования какого-либо механизма поврежденная поверхность вновь становится тромбогенной. Данный феномен в определенной степени позволяет объяснить ряд известных фактов о неустойчивом во времени эффекте гепарина при НС, а также развитие осложнений после выписки пациентов из стационара и прекращении антитромбоцитарной терапии. С учетом того, что у 40% больных имеет место резистентность к аспирину, важно помнить о длительном характере заживления бляшки (от одного до нескольких месяцев), о несовпадении сроков стабилизации болевых эпизодов и структурно-функциональных нарушений в сосудах сердца.
АДФ и активация тромбоцитов
Важная роль в активации тромбоцитов и поддержании процесса тромбообразования принадлежит АДФ-рецепторам. При связывании последних с АДФ увеличивается концентрация ионов кальция в цитоплазме клеток (как вследствие увеличенного поступления извне, так и благодаря высвобождению из внутриклеточных запасов), изменяется форма клеток без сопутствующей активации фосфолипазы С и образования инозитол-фосфата, что сопровождается ингибированием аденилатциклазы [9, 10]. Рецепторы тромбоцитов для АДФ на основании их селективности к агонистам и по сигнальным характеристикам относят к пуриновым рецепторам типа 2Т. У этого типа рецепторов естественным агонистом являются именно молекулы АДФ, а молекулы АТФ – только конкурентным антагонистом. Реализация метаболических эффектов активации АДФ-рецепторов тромбоцитов осуществляется через сопряжение с мембранным G-протеином. Именно активация тромбоцитарного гликопротеинового комплекса IIb/IIIa является конечным патофизиологическим эффектом стимуляции тромбоцитов молекулами АДФ. Сегодня известно, что при активации на поверхности каждого тромбоцита появляется до 50–100 тысяч гликопротеиновых рецепторов [11].
Для того чтобы стимуляция АДФ-рецепторов тромбоцитов была возможна,
необходимо высвобождение АДФ из различных депо и резкое повышение его концентрации
в кровотоке. Данный эффект достигается при начальной активации тромбоцитов
(тромбин, коллаген), когда АДФ секретируется из гранул в тромбоцитах. Другим
источником АДФ являются эритроциты, при разрушении которых в турбулентных
потоках крови в зонах сужения венечных артерий высвобождается АДФ [12].
Экспериментальные исследования свидетельствуют, что удаление из среды АДФ
приводит к снижению активизирующего влияния увеличения значений напряжения
сдвига крови на агрегацию тромбоцитов (рис. 5). Фармакологическое связывание
АДФ-рецепторов конкурентным антагонистом АТФ или специфическими ингибиторами
(тиенопиридины тиклопидин и клопидогрель) также оказывает существенное
влияние на угнетение активности тромбоцитов (рис. 6). Это подтверждено
в многочисленных экспериментальных работах и клинических исследованиях
[11, 13, 14, 15].
Рис. 5. АДФ: роль в агрегации тромбоцитов. In vitro сдвиг-индуцированная
модель агрегации тромбоцитов.
Рис. 6. Рациональность комбинации клопидогреля и аспирина: ЦОГ
– циклооксигенеза; ТА2 – тромбоксан А2 ; АСК – ацетилсалициловая кислота.
Факторы, способствующие развитию реакции вазоконстрикции в зоне поврежденной атеросклеротической бляшки
В развитие вазоспазма в значительной степени вовлечены тромбоциты – чем больше объем стимулированных тромбоцитов, тем больше выраженность спазма сосуда. Как отмечалось, тромбоциты выделяют тромбоксан и серотонин, действие которых при недостаточном синтезе эндотелием у больных с атеросклерозом простациклина и эндотелий-расслабляющего фактора (ЭРФ) сильно выражено.
Ключевая роль в регуляции сосудов принадлежит эндотелию. В последние годы появилось огромное число работ, посвященных системному нарушению функции эндотелия при артериальной гипертензии, атеросклерозе, ИБС. Эндотелий содержит много ферментов, которые инактивируют катехоламины и серотонин, стимулируют выделение оксида азота, простациклина, регулируют образование ангиотензина II (сосудистое русло легких). Недавно было показано, что риск развития ОИМ при атеросклеротическом поражении сосудов связан с DD-генотипом ангиотензинпревращающего фермента [16], поскольку у этих больных ангиотензин II повышает концентрацию ИАП-1 и таким образом снижает потенциал эндогенной фибринолитической системы. Еще один важный эндотелиальный фактор развития спастической реакции – эндотелин. Его концентрация повышена в плазме крови и в моче у больных в первые часы ОИМ (даже до повышения уровня креатинфосфокиназы), в первые часы после проведения ангиопластики, развитии дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности [17]. К известным маркерам вазоконстрикции относят и тромбоксан, который выделяется не только тромбоцитами (об этом всем хорошо известно), но и моноцитами. Он высвобождается при ОИМ и особенно – при проведении фибринолитической терапии [18]. Этот эффект может быть уменьшен путем ингибирования циклооксигеназы-1 в тромбоцитах с помощью аспирина. Вместе с тем, вследствие наличия в моноцитах и макрофагах циклооксигеназы-2, которая не блокируется аспирином, синтез тромбоксана продолжается. Кроме этого, на синтез тромбоксана А2 влияет присутствие и факторов риска – курения, гиперлипидемии, диабета. Эта связь отражает наличие активации клеток и готовность к прогрессированию поражений сосудов – атеротромбозу. Такие факторы, как серотонин, АДФ, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), также относятся к веществам, реализующим механизмы вазоконстрикции при тромбообразовании в венечных сосудах сердца у больных с ОКС.
Факторы гемостаза и тромбообразования при атеросклерозе
Сведения о том, что факторы свертывания крови принимают участие в прогрессировании атеросклероза и развитии сосудистых осложнений, известны давно. Однако интерес к этой области науки возродился вновь в связи с новым пониманием ряда процессов, имеющих место при развитии острого тромбообразования в системе венечных артерий сердца вследствие появления современных методик изучения биологии сосудов у человека. В дальнейшем попытаемся представить наиболее известные и значимые факторы гемокоагуляции, необходимые для понимания клиницистом патофизиологии ОКС.
Фибриноген
Фибриноген представляет собой высокомолекулярный белок, состоящий из трех пар полипептидных цепей (a, b, g) и синтезируемый в печени. Являясь белком плазмы, фибриноген также хранится в a-гранулах тромбоцитов и может высвобождаться при активации последних. При формировании тромба он служит источником для получения фибрина (под влиянием тромбина) и веществом, посредством которого тромбоциты через рецепторы GP IIb/IIIa связываются друг с другом при их агрегации. Фибриноген также является белком острой фазы воспаления, и его концентрация в случаях сопутствующего воспалительного процесса может утраиваться. Это облегчает агрегацию не только тромбоцитов, но и эритроцитов, что приводит к повышению вязкости крови.
Сегодня уровень фибриногена рассматривают в качестве маркера риска сосудистых осложнений при атеросклерозе. Обнаружены и географические различия в уровне фибриногена: у жителей Японии он ниже, чем у американцев [19]. Уровень фибриногена повышен у курящих (может быть снижен при прекращении курения), у лиц пожилого возраста (независимо от пола), при наличии сахарного диабета, ожирения, артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии. Регулярная физическая нагрузка, напротив, снижает содержание фибриногена в крови.
В проспективных исследованиях было показано, что уровень фибриногена в крови отражает риск развития не только ОИМ, но и инсульта. Результаты мета-анализа свидетельствовали, что фибриноген является даже лучшим прогностическим маркером сердечно-сосудистых катастроф, чем холестерин [20]. Содержание фибриногена коррелирует с выраженностью периферического атеросклероза и делает его фактором риска развития ОИМ. Имеется взаимосвязь и с наличием коронарного атеросклероза [21], а его уровень у больных с ОКС позволяет определять возможный риск осложнений.
Пути вовлечения фибриногена в процесс атеротромбоза достаточно многочисленны. Кроме образования фибрина, участия в агрегации тромбоцитов и повышении вязкости крови, он увеличивает адгезию лейкоцитов к клеткам эндотелия путем связывания CD11b/CD18 и межклеточных молекул адгезии 1-го типа (ММА-1). Дополнительно фибриноген способен проникать в стенку сосуда, участвуя в захвате фибрина и липопротеидов низкой плотности и стимулируя пролиферацию гладкомышечных клеток стенки сосуда, захват липидов макрофагами. Поскольку фибриноген также является белком воспаления, следует помнить о возрастании риска атеротромботических осложнений (ОИМ) у пациентов с наличием атеросклероза венечных артерий сердца. После того как в последние 3 года в нашем отделе мы стали пристально собирать анамнез у больных с ОИМ в отношении сопутствующих воспалительных (как острых, так и хронических) процессов, то обнаружили высокую частоту дестабилизации ИБС после перенесенных бронхо-легочных инфекций, вирусных состояний. Американские ученые отмечали даже связь регистрации кариеса зубов с риском возникновения ОИМ, а периоды эпидемий гриппа в Калифорнии совпадали с увеличением числа случаев ОИМ. Рядом отечественных ученых (Е.Н. Амосова, О.И. Гирина, В.И. Целуйко) также подтверждается участие персистирующей вирусной инфекции в дестабилизации атеросклероза венечных артерий сердца. Косвенным подтверждением значения фибриногена в патогенезе ОКС является влияние препаратов, снижающих его содержание в крови (фибраты, тиклопидин).
Одновременно необходимо учитывать, что уровень фибриногена в крови определяется и функцией печени, определенными генетическими предпосылками. Так как каждая из трех пар цепей молекулы фибриногена кодируется своими генами, существует достаточно большая вариабельность сочетаний генов и концентраций фибриногена в плазме крови [22].
Фактор свертывания крови VII
Это состоящий из одной цепочки протеин, синтез которого в печени сопряжен с витамином К. Он имеет короткий период полужизни (около 5–6 часов) и отражает функциональное состояние печени. Увеличение активности данного фактора обнаруживалось у больных с документированной ИБС и лиц с наличием факторов риска. В одном из проспективных исследований было отмечено, что риск сосудистых осложнений у мужчин среднего возраста хорошо коррелировал с увеличением содержания фактора VII. Обнаружена связь и с уровнем гиперлипидемии, особенно после приема пищи (постпрандиальная липидемия).
Циркулирующий в кровотоке фактор VII не является активным ферментом и активируется под влиянием тканевого фактора (тканевого тромбопластина), превращаясь в пусковое звено активации внутреннего пути свертывания крови. При этом в кровотоке фактор VII может быть представлен в следующих формах: неактивный профермент (зимоген) в виде антигена, активная форма и свертывающая форма (некая комбинация неактивной и активной формы). В этом случае повышение уровня неактивной формы фактора не всегда свидетельствует о склонности к тромбообразованию, оно может лишь регистрировать функциональное состояние печени. Исследование же роли активированного фактора VII пока достаточно сложно ввиду отсутствия соответствующих коммерчески доступных реактивов. В настоящее время они только проходят апробацию в различных клиниках.
Поскольку активация фактора VII зависит от содержания тканевого фактора, остановимся подробнее на этой структуре. Он синтезируется моноцитами крови и эндотелием сосудов под влиянием большого числа разнообразных агентов – интерлейкина-1, окисленных форм липопротеидов низкой плотности и т.д. [23]. Образующийся комплекс фактора VII и тканевого фактора может быть ингибирован другим белком, находящимся на поверхности эндотелия сосудов, – ингибитором пути тканевого фактора (ИПТФ). Это является ключевым элементом в теории атеротромбоза, поскольку было обнаружено, что при разрыве поврежденная бляшка выделяет большое количество тканевого фактора. Наблюдаемая при этом активация тромбоцитов, системы свертывания крови ведет к отложению фибрина. Как и для фибриногена, для фактора VII обнаружен выраженный полиморфизм генов, кодирующих данный белок.
Фактор фон Виллебранда
Представляет собой большой многомерный гликопротеин, сохраняющийся в гранулах тромбоцитов, циркулирующий в кровотоке и содержащийся в эндотелии. Он обеспечивает адгезию тромбоцитов через рецепторы GP Ib, а при активации тромбоцитов участвует в образовании мостиков через рецепторы GP IIb/IIIa. ФфВ имеет две группы активных центров: первые – для соединения с коллагеном и гликозаминогликанами субэндотелиального матрикса, другие – для связи со специфическими тромбоцитарными рецепторами. Согласно современным представлениям, ФфВ взаимодействует в первую очередь с коллагеном и микрофибрилами субэндотелия, в результате чего происходят конформационные изменения, необходимые для последующего присоединения к GP Іb тромбоцитов. Таким образом, ФфВ становится своеобразным мостиком между тромбоцитом и оголенным субэндотелиальным слоем. Такое его соединение с тромбоцитарными рецепторами приводит к увеличению трансмембранного тока кальция в тромбоцит через кальциевые каналы и дальнейшую активацию тромбоцитарных комплексов IIb/IIIa. При этом последние приобретают способность присоединять как фибриноген, так и ФфВ. Современными исследованиями установлено, что в атеросклеротически измененных артериях наибольшую роль в агрегационных процессах тромбоцитов приобретает связь ФфВ – GP IIb/IIIa [24]. Этот факт позволил рассматривать увеличение содержания ФфВ, наряду с повышением концентрации фибриногена, как основной предиктор гиперкоагуляции. G. Montalescot и соавторами было показано, что рост уровня ФфВ через 48 часов от момента дестабилизации у больных с ОКС без подъема сегмента ST является достоверным и независимым предиктором развития смерти, инфаркта миокарда или повторной дестабилизации состояния, требующей реваскуляризации в первый месяц наблюдения. В ряде других исследований было отмечено, что повышение содержания ФфВ после перенесенного ОИМ отражает высокий риск повторного ОИМ и смерти [25].
Факторы, вовлеченные в фибринолиз: ТАП и ИАП-1
Оценка степени вовлеченности системы фибринолиза в патогенез ОКС напрямую связана с активацией системы свертывания крови вследствие обязательной реакции фибринолитического ответа на возникшее поражение стенки сосуда и нарастающее тромбообразование. Вместе с тем некоторые исследователи сообщают о связи повторных инфарктов миокарда со сниженной активностью системы фибринолиза [2]. Исследование данного вопроса длительное время было связано с определением времени эуглобулинового лизиса, который отражает общую активацию системы фибринолиза, обусловленную вовлечением активаторов фибринолиза. При этом не оценивали участие его ингибиторов (в том числе наиболее известного ИАП-1). Изучение же ТАП иммунологическим методом не позволяет судить об истинной активности этого агента, поскольку не позволяет оценить свободную форму активатора, а определяет комплекс ТАП и ИАП?1. Отдельное определение свободного ИАП?1, не связанного в комплексе с ТАП, крайне вариабельно и не может быть использовано для проведения эпидемиологических исследований. В отдельных исследованиях все же продемонстрировано влияние повышенного содержания ИАП-1 на частоту реинфарктов [26] и указывается, что снижение активности системы фибринолиза у больных с ОИМ молодого возраста связано с наличием триглицеридемии. Повышенная активность ИАП-1 обнаружена и у больных с НС, у которых документировано внутрикоронарное тромбообразование [25]. Это свидетельствует о роли определения ИАП-1 в качестве маркера ОКС, обусловленного повреждением атеросклеротической бляшки и развитием тромбообразования. Механизмы увеличения концентрации ИАП-1 остаются неясными, хотя имеются сведения о роли полиморфизма генов, регулирующих различный уровень активности ИАП?1.
Провоспалительные протеины
К провоспалительным протеинам, характеризующим острую фазу воспаления, относят фибриноген и ФфВ. Об этих важных факторах свертывания крови мы уже упоминали ранее. Но есть и другие, которые только недавно стали все шире применяться в клинической практике: С-реактивный белок (СРБ) и сывороточный амилоид А (САА). В ряде исследований последнего десятилетия было обнаружено, что повышение СРБ у больных c ОКС сопряжено с увеличением риска развития осложнений, повторных сосудистых катастроф и летальности.
Понимание взаимосвязи показателей провоспалительной активности с нарушениями гемостаза и риском сердечно-сосудистых осложнений в настоящее время способствует поиску новых путей лечения больных с ОКС и улучшению результатов длительного наблюдения. После того как было доказано участие активированных моноцитов в прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов [27], об атеросклерозе начали говорить как о воспалительном заболевании. Естественно, что обострения этого процесса (ОКС) также имеют провоспалительную основу. Еще в 1982 году F.C. de Beer и соавторы [28] обнаружили повышение СРБ, коррелировавшее с уровнем КФК. В неосложненных случаях СРБ возвращался к норме, а при осложнениях оставался повышенным. Однако полученные данные не изменили подхода к лечению ОКС в то время. Повторный интерес к данной проблеме возник через 10 лет, когда отметили различие в уровнях СРБ и САА у больных со стабильной и нестабильной стенокардией и его прогностическое значение при ОКС [29, 30].
СРБ представляет собой белок, первоначально выделенный из связи с С-полисахаридом стенки пневмококков, состоящий из 5 идентичных субъединиц. Он синтезируется и секретируется главным образом гепатоцитами в ответ на действие интерлейкина-6, а его период полужизни составляет 19 часов. СРБ может связываться с поврежденной тканью, ядерными антигенами, липопротеинами. Он способен усиливать повреждение клеток (через активацию комплемента) и оказывать прямое повреждающее действие на эндотелий сосуда [31, 32]. Кроме того, что важно в плане стимуляции свертывания крови при ОКС, СРБ способен стимулировать выработку моноцитами тканевого фактора [33].
В большинстве исследований был использован коммерчески доступный СРБ, измеряемый в мг/л. Однако этот метод не позволяет определять вариации содержания СРБ в границах нормальных значений. Для этого был разработан другой, высокочувствительный метод определения СРБ при низких и нормальных его уровнях. САА определяется методом ELISA, однако он не получил такого диагностического распространения, как СРБ.
Недавно полученные данные свидетельствуют, что применение статинов приводит к снижению содержания СРБ в крови [34], тогда как интервенционные процедуры (даже успешные) зачастую приводят к повышению СРБ [35].
Аполипопротеин (а)
Аполипопротеин а (АпоА) является признанным проатерогенным агентом и прокоагулянтом. Было обнаружено, что АпоА содержится в атеросклеротических бляшках, а его уровень коррелирует с риском сердечно-сосудистых осложнений [36]. По своим физико-химическим свойствам АпоА близок к липопротеинам низкой плотности и плазминогену, поэтому он взаимодействует с местами связывания плазминогена на молекулах фибрина, эндотелиоцитах, на моноцитах, таким образом препятствуя образованию плазмина из плазминогена [37] и снижая фибринолитический ответ на образование внутрикоронарного тромба. Кроме того, при повышенном уровне АпоА регистрируется рост ИАП-1 и снижение синтеза ТАП в эндотелии, что создает дополнительное угнетение фибринолитического потенциала крови [38, 39]. Все приведенные здесь факты отражают способность АпоА осуществлять связь между атеросклерозом и тромбообразованием. Это создает предпосылки для снижения повышенного уровня АпоА в крови при лечении гиперхолестеринемии, однако в случае сохранения повышенного уровня АпоА на фоне снижения холестерина наши усилия по профилактике тромботических осложнений следует считать напрасными. Особое значение это имеет в свете современных тенденцией по раннему применению статинов при ОКС, когда еще недостаточно отработаны ранние прогностические маркеры отдаленных эффектов этой группы препаратов.
Плазменная концентрация АпоА значительно колеблется у отдельных лиц – от нуля до 3 мг/мл. Граничным значением считают уровень свыше 0,3 мг/мл. Для АпоА характерен полиморфизм в размерах молекул, причем изоформы с низким молекулярным весом лучше связываются с местами прикрепления молекул плазминогена.
Факторы, определяющие возникновение ОКС
Кроме готовности атеросклеротической бляшки к возможному повреждению, для реализации данного механизма необходимо присутствие целого ряда необходимых факторов. Только у 5% больных ОИМ развивается в прямой связи с физической нагрузкой, причем обычно в течение часа после выполненной нагрузки или непосредственно во время ее проведения. Сюда же относится и сексуальная активность, как разновидность психо-эмоционального и физического напряжения. У лиц, которые регулярно тренируются или выполняют физическую работу, риск развития ОИМ при нагрузке ниже, чем у нетренированных [40]. В развитии ОКС отмечается и циркадная вариабельность, отражающая неслучайный характер возникновения тромбоза. Наибольшая частота ОИМ регистрируется в утренние часы (с 8 до 11), причем риск в 3 раза выше в первые 3 часа после просыпания. Аналогичным образом ведут себя и угрожающие жизни аритмии и внезапная смерть, которые также чаще встречаются в ранние утренние часы. В то же время у больных с сахарным диабетом с дисфункцией автономной нервной системы подобной зависимости не наблюдается [41]. Это подтверждает тот факт, что в развитии утренних эпизодов ишемии миокарда (тромбообразования) важную роль играет баланс симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. Данную гипотезу подтверждает тот факт, что применение b-блокаторов снижает частоту случаев ОИМ и ВСС в утренние часы. Именно в этот период суток регистрируются повышение артериального давления, ускорение сердечного ритма, склонность венечных артерий к спазму и дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде с возможностью его доставки. Утренняя склонность к гиперкоагуляции проявляется в увеличении агрегационной способности тромбоцитов, повышении концентрации фибриногена, вязкости крови, снижении фибринолитической активности крови. Все приведенные факторы, как механические, так и гемостазиологические, могут способствовать нарушению целостности атеросклеротической бляшки с последующим тромбообразованием и различной выраженностью клинических проявлений этой нестабильности. В качестве пусковых механизмов тромботической окклюзии венечной артерии могут выступать биологически активные вещества эндотелиального и тромбоцитарного происхождения (тромбоксан, эндотелин, серотонин). Развивающийся спазм сосуда в зоне повреждения приводит к усугублению повреждения бляшки, увеличивает тромбогенность поверхности раны и способствует прогрессирующему тромбозу с полным перекрытием просвета сосуда. Ряд проведенных исследований подтверждает гипотезу об утреннем повышении риска развития тромботических осложнений. Так, фиксированная доза гепарина при его инфузии в течение суток не вызывает адекватного увеличения частичного тромбопластинового времени в утренние часы, а проведение тромболитической терапии в утренние часы менее эффективно, чем в дневное и вечернее время [42]. Предполагают, что устойчивость тромбов к фибринолитическим препаратам в утренние часы обусловлена повышением концентрации ИАП-1.
Ускоренное развитие атеросклероза и ОКС
Концепция ускоренного развития сосудистого поражения базируется на гипотезе о чрезмерном патофизиологическом ответе на повреждение, причем независимо от его выраженности и механизма повреждения эндотелия и/или стенки сосуда [43]. Это касается достаточно широкой клинической области – аортокоронарного шунтирования с использованием венозных аутошунтов, рестенозов после процедур ангиопластики и стентирования, ИБС у больных после шунтирования сосудов. Имеются сведения и об ускорении атеросклероза в зоне пораженных и непораженных артерий сердца у больных после перенесенного ОИМ и с НС. Следует подчеркнуть, что сегодня развитие коронарной нестабильности после перенесенных вмешательств по реваскуляризации или после ОИМ, НС рассматривается как прогностически наиболее неблагоприятная форма ОКС.
Сегодня продолжаются поиски биологических маркеров ускоренного развития атеросклероза с повторными эпизодами коронарной нестабильности. При использовании доступной в настоящее время клинической модели – рестеноза после ангиопластики – было обнаружено, что значение уровня фибриногена в крови, ФфВ и СРБ перед процедурой позволяет предсказать развитие рестеноза в последующие месяцы после вмешательства. С клинической и ангиографической точки зрения под понятием рестеноза понимают сужение просвета артерии в зоне поражения, обусловленное активной пролиферацией гладкомышечных клеток. Некоторые исследователи не исключают роли активации тромбоцитов в остром периоде после повреждения [44]. Однако пока нет достаточного объема данных о ремоделировании стенки при ультразвуковой ангиоскопии, когда появляется возможность увидеть рост бляшки вне просвета сосуда.
Предотвращение осложнений атеросклероза
Процесс, приводящий к разрушению атеросклеротической бляшки, имеет много причин, однако правильное понимание механизмов болезни может помочь в выборе оптимального лечения. Риску разрушения в большей мере подвержены мягкие и подвижные бляшки, имеющие тонкую оболочку и содержащие макрофаги и пенистые клетки. В большинстве проведенных до настоящего времени многоцентровых исследований по снижению уровня холестерина в крови не было показано способности такого вида терапии вызывать обратное развитие атеросклеротического процесса, что может свидетельствовать о слабом влиянии лечения на размеры липидного ядра бляшек. Большой интерес представляет воздействие, направленное на стабилизацию бляшки вследствие реализации различных подходов. К ним можно отнести прекращение курения, повышение в крови уровня липопротеинов высокой плотности, общего холестерина, аполипопротеина (а) и т.д. Сегодня накопилось большое количество данных о том, что статины эффективны в реализации стратегии вторичной профилактики при ИБС.
С другой стороны, высказанная P. Libby (1995) концепция о том, что субклинические эпизоды повреждения целостности бляшки с местной активацией тромбина являются основой прогрессирования атеросклероза, позволяет по-новому подойти к проблеме профилактики ИБС с использованием антитромботических средств. Данный подход нашел свое клиническое подтверждение в ряде исследований с использованием клопидогреля (исследования CAPRIE, CURE). В то же время для объяснения профилактических эффектов длительного приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при ИБС и других локализациях атеросклеротического поражения сосуда (исследования SAVE, AIRE, HOPE) многие авторы используют факт позитивного влияния этой группы препаратов на систему свертывания крови и фибринолиза, маркеры системного воспалительного процесса. Вместе с тем весьма неутешительны данные относительно использования пероральных блокаторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов типа IIb/IIIa при обострениях атеросклеротического процесса (исследования SYMPHONY, OPUS и др.), что, по-видимому, обусловлено особенностями фармакокинетики и фармакодинамики этой группы лекарственных средств. Применение аспирина при атеротромботическом процессе по-прежнему в большей степени обусловлено его антитромботической активностью, чем способностью влиять на процессы воспаления (последнее в значительной мере зависит от дозы препарата и активно обсуждается).
К средствам, помогающим контролировать возможные триггерные факторы дестабилизации атеросклеротической бляшки, можно отнести антагонисты кальция и b-адреноблокаторы. Они не только замедляют ритм сердца, снижают артериальное давление, уменьшая механическое воздействие на нестабильную бляшку, но и снижают выраженность симпатической гиперактивации. В большинстве исследований после перенесенного инфаркта миокарда они снижают частоту развития тромботических осложнений и повторных инфарктов. В настоящее время начато тестирование других средств, способствующих замедлению ритма сердца, – препаратов без влияния на кальциевые каналы и адренергические рецепторы. Длительное использование непрямых антикоагулянтов при сосудистых поражениях также проходит стадию проверки в больших клинических исследованиях. Возможно, будут перспективны антибиотики, ингибиторы металлопротеиназ, блокаторы рецепторов ангиотензина, неспецифические и селективные блокаторы провоспалительных цитокинов и т.д.
Значение интервенционных вмешательств для снижения степени риска прогрессирования атеросклеротического поражения и профилактики обострений до конца не выяснено. Имеющиеся данные позволяют предположить позитивную роль стентирования венечных артерий при использовании всего арсенала защитных средств (антитромбоцитарные и антитромботические препараты, статины) для больных, которые уже перенесли острую сосудистую катастрофу и имеют критический, морфологически сложный стеноз артерии.
Таким образом, среди множества факторов, участвующих в патогенезе ОКС, с практической точки зрения на сегодняшний день важен учет связи повреждения нестабильной атеросклеротической бляшки с активацией тромбоцитов, каскада свертывания крови, провоспалительных цитокинов и комплемента, угнетением системы фибринолиза. Именно правильное понимание указанных процессов при обострении атеросклеротического поражения сосудов может способствовать формированию адекватных подходов к профилактике и лечению ОКС с использованием всего арсенала современных лекарственных средств и немедикаментозных (интервенционных, хирургических) вмешательств.
Литература