Коронарный атеросклероз – основа ишемической болезни сердца (ИБС). Вероятно, из-за разрыва бляшки развивается коронаротромбоз с нарушениями кровотока. Нестабильная стенокардия (НС) определяется как приступы ишемии миокарда в покое или при минимальной физической нагрузке. В зависимости от анамнеза, времени от возникновения симптомов до поступления в стационар, данных объективного обследования при поступлении, исходной электрокардиограммы (ЭКГ) и биохимических маркеров можно оценить степень риска. В целом, примерно у 5% пациентов, госпитализированных по поводу НС, развивается инфаркт миокарда или смерть в госпитальном периоде. Используя шкалу ранней оценки степени риска, эти осложнения можно предсказать и, по возможности, предупредить при помощи усиленной антитромботической терапии.

В этой главе обсуждается этиология нестабильной ИБС и оценка степени риска развития инфаркта миокарда и смерти у пациентов, госпитализированных по поводу НС.

Патофизиология нестабильной стенокардии

Признано, что возникновение НС связано с развитием коронаротромбоза (рисунок) после разрыва атеросклеротической бляшки [1]. Наличие тромбоцитарных тромбов в венечном сосуде дистальнее места поражения венечной артерии и присутствие тромбоцитарных тромбов в месте окклюзии венечной артерии указывает на то, что тромбоциты играют важную роль в патогенезе НС [2, 3]. Кроме того, около 80% эпизодов загрудинных болей у пациентов со стенокардией связаны с повышенной активностью тромбоцитов, приводящей к повышению синтеза тромбоксана и простациклина [4]. Известно, что тромбоциты высвобождают активные субстанции, такие как тромбоксан А2, серотонин и тромбоцитарный фактор роста, которые индуцируют вазоконстрикцию и таким образом еще сильнее уменьшают коронарный кровоток [5].

Рисунок. Тромбоз венечной артерии, который ведет к ИМ и смерти.

На развитие острого тромбоза в суженном венечном сосуде может влиять не только разрыв бляшки, но и повышенная свертываемость крови. Повышенная свертываемость чаще отмечается у курильщиков, у лиц, пользующихся оральными контрацептивами, и у молодых пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) [6]. Торможение естественной активации плазминогена индуцирует гиперкоагуляцию и может привести к развитию массивного ИМ даже при ангиографически неизмененных артериях [7]. Активация плазминогена подвержена циркадным колебаниям со спадом в ранние утренние часы, когда вероятность развития ИМ, внезапной смерти и инсульта наибольшая.

Острый коронаротромбоз называют «быстрой фазой ИБС» и считают злокачественным. Когда тромб не полностью перекрывает просвет сосуда, развивается клиническая картина по типу НС. Когда же тромб в венечном сосуде вызывает полную его окклюзию, развивается ИМ, особенно при отсутствии развитого коллатерального кровообращения. В этом случае существующий коронарный стеноз может быть и не столь значительно выражен (табл. 1). Когда коронарная окклюзия тромботическими массами возникает в проксимальном участке, может развиться обширный инфаркт с опасными для пациента последствиями: внезапная смерть, формирование аневризмы, снижение насосной функции сердца. Вероятно, существует и третья форма  коронаротромбоза, заключающаяся в дисперсной микроэмболии при изъязвлении атеросклеротической бляшки, расположенной в венечной артерии. Эти эмболы закупоривают периферические артериолы, создавая островки ишемии миокарда. Этот вариант неоднородной ишемии миокарда может приводить к развитию фатальных желудочковых аритмий. У пациентов, умерших внезапно, подобные эмболы были найдены даже при отсутствии выраженного стеноза венечной артерий [8].

Таблица 1 Клинические проявления различных форм коронаротромбоза

Клетки эндотелия играют главную роль в артериальном тромбозе. Как только нарушается целостность эндотелия, следует цепь реакций – высвобождение аденозиндифосфата (АДФ, фактор агрегации тромбоцитов) и тканевого тромбопластина (тканевой фактор, липопротеинпептидаза), что приводит к активации тромбоцитов путем связывания с полимерами фактора VIII (фактор фон Виллебранда) и фибронектином, которые, в свою очередь, высвобождаются из субэндотелиального матрикса клетками эндотелия. Происходит изменение формы тромбоцита, он прилипает к тканевому матриксу, и далее следует реакция высвобождения. В дальнейшем из тромбоцитарных гранул выделяется АДФ и активируется тромбоцитарная фосфолипаза А2. Затем выделяется тромбоксан А2, что приводит к агрегации тромбоцитов. Последующее вовлечение тромбоцитов в формирование тромба усиливает реакцию высвобождения.

Во время реакции высвобождения вырабатывается ряд других факторов, каждый из которых дополнительно влияет на исход у пациентов с повышенным коронарным риском:

• серотонин – может привести к коронарному вазоспазму;
• тромбоцитарный фактор 4 – нейтрализует антикоагулянтное действие циркулирующего гепарина;
• тромбоцитарный фактор роста – стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток и усиливает атерогенез.

Система фибринолиза ограничивает тромбообразование и стимулирует рассасывание сгустка по мере заживления раны. Плазминоген превращается в плазмин – протеазу, которая в норме отсутствует в крови. Плазмин расщепляет фибрин на продукты деградации фибрина. Образование плазминогена запускается двумя активаторами плазминогена: тканевой активатор плазминогена (ТАП) и одноцепочный урокиназоподобный активатор плазминогена (ОУП–ТАП). ТАП в плазме тормозится ингибитором активатора плазминогена (ИАП), который также имеет эндотелиальное происхождение.

Наличие тромбоэмболии различными путями приводит клинициста к принятию простейших решений при лечении НС и предупреждении коронарных событий. Существует, конечно, сосудистая фаза, предшествующая тромбоцитарной, – повреждение эндотелия (формирование бляшки или гипертензия) приводит к обнажению субэндотелиального матрикса стенки сосуда вместе с высвобождением АДФ и тканевого тромбопластина.

Оценка степени риска при нестабильной стенокардии

Дифференцирование пациентов с болью в грудной клетке является повседневной задачей в кардиологии. Симптоматология боли в грудной клетке может быть разнообразной, и обычным клиническим методам, таким как объективное обследование, электрокардиография и лабораторные маркеры, не хватает как чувствительности, так и специфичности. Пациенты с типичной ангинозной болью могут иметь как обширное трехсосудистое поражение венечных артерий, так и неизмененные венечные сосуды. При этих двух состояниях как долгосрочный, так и краткосрочный прогноз существенно различаются.

Тем не менее, вероятность серьезного поражения сердца можно легко оценить уже при поступлении в стационар. Возраст, пол, анамнез, характеристика симптомов, показатели гемодинамики и изменения на ЭКГ являются простыми и доступными маркерами для оценки степени вероятности наличия выраженного коронарного атеросклероза на раннем этапе госпитального периода (табл. 2) [9].

Таблица 2 Вероятность наличия ишемической болезни сердца у пациентов с болью в грудной клетке [9]

Коронарный атеросклероз часто приводит к развитию ИМ с последующим нарушением сократительной функции левого желудочка (ЛЖ). Главным прогностическим маркером у пациентов с симптоматичным и асимптомным атеросклерозом венечных артерий в большей мере является сократительная способность ЛЖ, нежели число пораженных венечных артерий. Таким образом, у пациентов с НС наличие в анамнезе ИМ и/или сердечной недостаточности определяет прогноз в большей степени, чем характеристики текущего болевого приступа. При НС у пациента, имеющего в анамнезе один и более ИМ, перспектива хуже, чем у больного с НС без наличия таких данных в анамнезе. Таким образом, первый и главный маркер степени риска у пациентов с НС – анамнез.

Характеристики болевого приступа в основном определяют краткосрочный прогноз у пациентов с НС. Чем дольше длится боль, тем больше риск развития некроза миокарда. Боль, длящаяся более одного часа, обычно указывает на ИМ [10]. Другим важным фактором является время, прошедшее между последним болевым приступом и поступлением в стационар. Чем длиннее этот интервал, тем лучше прогноз, предположительно, за счет отсева пациентов с ИМ и умерших [11]. Пациенты, для которых интервал от последнего болевого приступа до госпитализации короче, вероятно, являются более нестабильными и имеют высокий риск развития ИМ со всеми вытекающими последствиями. Временное окно, используемое для разграничения этой группы высокого риска и таковой с низким риском, обычно составляет 24–48 часов [9, 11].

Данные объективного обследования при поступлении в стационар, свидетельствующие о неблагоприятном прогнозе, в основном относятся к снижению сократимости ЛЖ, обычно вызываемой выраженным поражением венечных сосудов у этой категории пациентов. У пациентов, у которых на момент поступления в стационар есть болевой синдром, либо поступивших в состоянии кардиологического шока после прекращения болевого приступа, прогноз, даже краткосрочный, как правило, хуже. Это, возможно, является следствием распространения ИМ или ишемического инфаркта желудочка с нарушенной сократимостью. По этой же причине застойная сердечная недостаточность при поступлении в стационар также является фактором риска неблагоприятного исхода [9]. Иногда во время болевого приступа можно услышать шум митральной регургитации, который исчезает после купирования боли, свидетельствуя о дилатации левого желудочка или дисфункции папиллярных мышц во время эпизода обширной ишемии миокарда. Если данные признаки отмечаются, они свидетельствуют о менее благоприятном прогнозе.

На ЭКГ при поступлении могут отмечаться признаки ишемии. У пациентов с элевацией ST, вероятно, имеются трансмуральная ишемия миокарда и высокий риск развития обширного некроза. У пациентов с депрессией сегмента ST есть достоверная ишемия миокарда, которая может привести или не привести к формированию некроза. Если у таких пациентов развивается инфаркт, при этом практически никогда на ЭКГ не отмечается патологический зубец Q (ИМ без Q). ЭКГ-признаки часто проходят самопроизвольно или после приема нитроглицерина. Обычно у этих пациентов не повышается уровень кардиоспецифических ферментов. Они представляют собой типичных больных с НС. Третья категория пациентов – с постоянными или временными изменениями зубца Т без смещения сегмента ST. Это чаще всего женщины, и боль в грудной клетке у них нередко носит менее специфичный характер. Наконец, у некоторых пациентов отмечается типичная загрудинная боль, часто купирующаяся нитроглицерином, и при этом ЭКГ остается в пределах нормы.

Вышеописанные варианты ЭКГ отражают различный прогноз. Элевация сегмента ST коррелирует с критическим стенозом и, часто, полной окклюзией проксимальной венечной артерии. Поскольку риску повреждения подвергается большая площадь, прогноз у этих пациентов наихудший. Депрессия сегмента ST чаще всего отмечается при многососудистом поражении. Прогноз течения заболевания зависит от выраженности поражения и функции ЛЖ. У пациентов с инверсией зубца Т, независимо от наличия или отсутствия поражения венечных артерий, прогноз лучше, чем у больных со смещением сегмента ST [12]. У пациентов с болью в грудной клетке при отсутствии изменений на ЭКГ вероятнее всего венечные артерии не поражены. Поражение можно исключить путем проведения сцинтиграфии с таллием-201 или технецием-99m. Если тест отрицательный, прогноз у пациентов благоприятный [13, 14].

Принимая во внимание данные анамнеза жизни и заболевания, клинические данные и характеристики ЭКГ при поступлении в стационар, можно провести оценку степени риска по классификации Браунвальда (табл. 3) [15]. По этой классификации причина болевого приступа может быть внесердечной (класс I), первично сердечной (класс II), или раннее возникновение болевого синдрома после ИМ (класс III). Чем выше класс, тем хуже прогноз. Характеристики боли в дальнейшем позволяют разделить прогноз от А (отсутствие боли в покое) до С (недавняя боль в покое). Эта шкала является также кумулятивной шкалой риска. Наименьший риск отмечается у пациентов IА группы (отсутствие боли в покое вследствие внесердечной причины стенокардии, например при анемии), а наибольший – в группе IIIС (приступы стенокардии покоя в раннем периоде после ИМ).

Таблица 3 Классификация степени риска у пациентов с нестабильной стенокардией по Браунвальду [15]

Примечание. 1. Если на момент поступления в стационар пациент получает антиангинальный препарат, это увеличивает риск. 2. Симптомы, требующие максимальной антиангинальной терапии, указывают на худший прогноз. 3. Транзиторные изменения сегмента ST во время болевого приступа связаны с более высоким риском.

Ключевым моментом в обработке данных пациентов с НС является оценка уровня кардиоспецифических ферментов – КФК и КФК–МВ. Если они повышены при поступлении или во время пребывания в стационаре, это указывает на некроз миокарда, что неизбежно ухудшает прогноз. Единственным недостатком в оценке КФК и КФК–МВ является то, что они появляются в плазме по меньшей мере через 6 часов после того, как начал развиваться некроз. В это время можно было бы начинать интенсивную терапию путем улучшения перфузии миокарда с целью предупреждения развития некроза – проведение коронарографии с последующей коронарной ангиопластикой или аорто-коронарным шунтированием. Поэтому проводится расширенный поиск других кардиоспецифичных биохимических маркеров, являющихся быстрыми индикаторами некроза миокарда. Миоглобин является очень быстрым и высокочувствительным плазменным маркером ИМ, но ему не хватает специфичности. Тропонин I и тропонин Т являются надежными ранними индикаторами ИМ и последующего менее благоприятного прогноза. Доказано, что тропонины I и Т выступают в роли ранних и независимых маркеров неблагоприятного исхода у пациентов, госпитализированных по поводу НС [10, 12, 16], даже при отсутствии подъема уровня КФК–МВ. Кроме того, уровень тропонина Т даже позволяет идентифицировать пациентов, которые выиграют от терапии антагонистами гликопротеина ІІb/ІІІa [17, 18] или длительного подкожного введения низкомолекулярного гепарина [19].

У большинства пациентов эпизод дестабилизации ишемической болезни сердца проходит, чаще всего, под влиянием медикаментозной терапии. Дальнейшая оценка степени риска может быть проведена при помощи электрокардиографии при нагрузке. Этому методу, однако, не хватает чувствительности для определения дополнительной ишемии. Поскольку у многих пациентов ЭКГ изменена и до проведения теста, оценка его у этой категории довольно затруднительна. Сцинтиграфия с таллием-201 или стресс-эхокардиография с добутамином являются более оптимальными, хотя и более дорогими методами определения дополнительной ишемии.

Если ЭКГ-тест с физической нагрузкой провоцирует болевой приступ, следует провести коронарографию с последующей реваскуляризацией при необходимости. Такую же тактику следует применять при обнаружении бессимптомной ишемии во время физической нагрузки, или при появлении признаков ишемии при проведении сцинтиграфии или стресс-эхокардиографии с добутамином. Альтернативой стрессовым методикам является электрокардиография в амбулаторных условиях. У пациентов с бессимптомным смещением сегмента ST, обнаруженным во время амбулаторного мониторирования, прогноз хуже, чем у пациентов без изменений сегмента ST  [20]. Пациенты с немой ишемией во время амбулаторного мониторинга также являются кандидатами на проведение коронарографии.

Целесообразность рутинной стратегии коронарографии с последующей реваскуляризацией у всех пациентов с нестабильной ИБС до сих пор остается предметом для дискуссий [21]. Хотя в ранее проведенных исследованиях не было показано, что раннее рутинное инвазивное лечение действительно улучшает прогноз [22, 23], это утверждение было поставлено под сомнение недавно опубликованными результатами скандинавского исследования [24]. При этом нет опубликованных рандомизированных данных о месте ранних маркеров риска в принятии решения, в каких случаях пациенты выиграют от проведения ранней инвазивной терапии.

Заключение

Прогноз у пациентов с загрудинной болью различен. Обычно причиной возникновения симптомов является коронарный атеросклероз. Разрыв бляшки, по-видимому, способствует острому проявлению ИБС. Тщательный сбор анамнеза и анализ ЭКГ при поступлении позволяет определить вероятность наличия ИБС при поступлении в стационар. Характеристики симптомов и ЭКГ вместе с некоторыми биохимическими маркерами в плазме позволяют разделить пациентов на группы по прогнозу и возможным преимуществам от проведения антитромботической терапии. По окончании острой фазы необходим амбулаторный мониторинг ЭКГ и проведение теста с физической нагрузкой или, при необходимости, сцинтиграфия с таллием и стресс-эхокардиография для выявления пациентов из группы высокого риска развития осложнений.

Литература

1.  Sherman C.T., Litvack F., Grundfest W. et al. Coronary angioscopy in patients with unstable angina pectoris. New England Journal of Medicine 1986; 315: 913-919.
2. Davies M.J., Path F.R.C., Thomas A.C. et al. Intramyocardial platelet aggregation in patients with unstable angina and sudden ischemic cardiac death. Circulation 1986; 73: 418-427.
3. FaIk E. Unstable angina with fatal outcome dynamic coronary thrombosis leading to infarction and/or sudden death. Circulation 1985; 71: 699-708.
4. Fitzgerald D.J., Roy L., Catella F., Fitzgerald G.A. Platelet activation in unstable coronary disease. New England Journal of Medicine 1986; 315: 983-989.
5. Lam J.Y., Chesebro J.H., Steele P.M. et al. Antithrombotic therapy for deep arterial injury by angioplasty efficacy of common platelet inhibition compared with thrombin inhibition in pigs. Circulation 1991; 84: 814-820.
6. Hamsten A., Wiman B., De Faire U., Blombaeck M. Increased plasma levels of a rapid inhibitor of tissue plasminogen activator in young survivors of myocardial infarction. New England Journal of Medicine 1985; 313: 1557-1563.
7. Verheugt F.W.A., Ten Cate J.W., Sturk A. et al. Tissue plasminogen activator activity and inhibition in acute myocardial infarction and angiographically normal coronary arteries. American Journal of Cardiology 1987; 59: 1075-1079.
8. Davies M.J., Thomas A.C. Thrombosis and acute coronary artery lesions in sudden ischemic cardiac death. New England Journal of Medicine 1984; 310: 1137-1140.
9. Braunwald E., Jones R.H., Mark D.B. et al. Diagnosing and managing unstable angina. Circulation 1994; 90: 613-622.
10. Cannon C.P., Thompson B. McCabe C.H. et al. Predictors of non-Q-wave acute myocardial infarction in patients with acute ischemic syndromes an analysis from the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) III trials. American Journal of Cardiology 1995; 75: 977-981.
11. Antman E.M., Tanasijevic M.J., Thompson B. et al. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine 1996; 335: 1342-1349.
12. Ohman E.M., Armstrong P.W., Christenson R.H. et al. Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. New England Journal of Medicine 1996; 335: 1333-1341.
13. Wackers F.J., Russo D.J., Russo D., Clements J.P. Prognostic significance of normal quantitative planar thallium-201 stress scintigraphy in patients with chest pain. Journal of the American Journal of Cardiology 1985; 6: 27-30.
14. Berman D.S., Hachamovitch R., Klat H. et al. Incremental value of prognostic testing in patients with known or suspected ischemic heart disease a basis for optimal utilization of exercise technetium-99m sestamibi perfusion single-photon emission computed tomography. Journal of the American Journal of Cardiology 1995; 26: 639-647
15. Braunwald E. Unstable angina a classification. Circulation 1989; 80: 410-414.
16. Lindahl B., Venge P., Wallentin L. Relation between troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease. Circulation 1996; 93: 1651-1657.
17. Hamm C.W., Heeschen C., Goldmann B. et al. Benefit of abciximab in patients with refractory angina in relation to troponin T levels. New England Journal of Medicine 1999; 340: 1623-1629.
18. Verheugt F.W.A. Hotline sessions of the 21st Congress of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 1999; 20: 1603-1607.
19. Lindahl B., Venge P., Wallentin L. Troponin T identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit from long term antithrombotic therapy. Journal of the American Journal of Cardiology 1997; 29: 43-48.
20. Reis S.E., Gottlieb S.O. Prognostic implications of transient asymptomatic myocardial ischemia as detected by ambulatory electrocardiographic monitoring. Progress in Cardiovascular Diseases 1992; 35: 77-96.
21. Verheugt F.W.A. Acute coronary syndromes interventions. Lancet 1999; 353 (sll): 16-19.
22. TIMI-IIIB Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction results of the TIMI-IIIB trial. Circulation 1994; 89: 1545-1556.
23. Boden W.E., O’Rourke R.A., Crawford M.H. et al. Outcomes in patients with acute non-Q-wave myocardial infarction randomly assigned to an invasive as compared to a conservative management strategy. New England Journal of Medicine 1998; 338: 1785-1792.
24. FRISC-2 Investigators. Invasive compared with non-invasive treatment of unstable coronary artery disease. Lancet 1999; 354: 708-715.