Ключевые слова: гипертрофия левого желудочка, ренин-ангиотензиновая система, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Сердце является органом-мишенью в патогенезе артериальной гипертензии (АГ). Наиболее частые изменения сердца – гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ), которая встречается у 25–30 % больных с АГ, и диастолическая дисфункция ЛЖ.

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) рассматривается как одно из осложнений АГ и считается независимым фактором риска развития коронарных событий, инсульта, согласно данным Фремингемского исследования [31], и одним из вариантов адаптивного ответа в процессе постинфарктного ремоделирования [51]. Наличие ГЛЖ достоверно увеличивает риск внезапной смерти в 2,16 раза (95 % доверительный интервал 1,22–3,81; Р=0,08) [24]. Различие в 50 г/м2 по индексу массы миокарда (ММ) ЛЖ ассоциировано с 50 % повышением риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (D. Levy и соавт., 1990).

Варианты гипертрофии левого желудочка и методы ее выявления

Частота выявления ГЛЖ повышается с возрастом и зависит от тяжести АГ, уровня артериального давления (АД) в течение суток, метаболических нарушений. Так, по данным электрокардиографии, ГЛЖ выявляют у 7 % больных с АГ, эхокардиографии – у 45 %, вентрикулография и МРТ позволяет установить ГЛЖ у 70 %. Среди традиционных методов, эхокардиография является более точным неинвазивным методом определения ММ ЛЖ [9]. Эхокардиография позволяет не только выявлять ГЛЖ, но и следить за ее динамикой при лечении АГ. Известно, что адаптация ЛЖ к увеличенной нагрузке может быть различных типов:

1) концентрическое ремоделирование – нормальная ММ ЛЖ и утолщение стенок ЛЖ;
2) концентрическая гипертрофия – увеличение ММ ЛЖ и относительной толщины его стенок (более 0,44 ед.);
3) эксцентрическая гипертрофия – увеличение ММ ЛЖ при нормальной толщине его стенок (менее 0,44 ед.).

Выделяют асимметричную гипертрофию межжелудочковой перегородки, когда отношение ее толщины к толщине задней стенки ЛЖ превышает 1,3.

В проспективных исследованиях было показано, что не только наличие ГЛЖ, но и вариант структурного ремоделирования имеет прогностическое значение. Так, эксцентрическая гипертрофия и концентрическое ремоделирование ассоциированы с плохим прогнозом у больных с АГ [29].

Несмотря на определяющее значение уровня АД, для развития ГЛЖ важны не только степень его повышения и длительность заболевания, но и весь спектр колебаний АД в течение суток – вариабельность, которая может быть выявлена при амбулаторном суточном мониторировании. Исследования по изучению роли вариабельности АД показали, что повышенная вариабельность имеет тесные корреляционные связи с тяжестью АГ, ранним повреждением органов-мишеней, в частности, с аномальной геометрией ЛЖ, наличием ретинопатии [3, 43]. У больных с АГ повышенная вариабельность АД увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений на 60–70 % (P. Verdecchia, 1996).

Мы проанализировали вариабельность АД при различных типах ремоделирования ЛЖ у 106 больных с гипертонической болезнью II стадии (ВОЗ, 1999), не леченных или не получавших ранее регулярной антигипертензивной терапии (более 3 мес). В зависимости от значений относительной толщины стенок ЛЖ и наличия признаков ГЛЖ больные были распределены на группы: I группа – пациенты с нормальной геометрией ЛЖ (14,2 %); II группа – с концентрической ГЛЖ (10,4 %); III группа – с концентрическим ремоделированием ЛЖ (75,4 %). Индекс ММ ЛЖ был наибольшим в группе пациентов с концентрической гипертрофией ЛЖ.

Диастолическая функция ЛЖ была нарушена у больных всех групп (рис. 1), в большинстве случаев при концентрическом ремоделировании ЛЖ, и сопровождалась повышенной вариабельностью АД.
 

Рис. 1. Тип ГЛЖ и наличие диастолической дисфункции согласно эхокардиографическим данным.

Вариабельность систолического и диастолического АД, будучи нормальной лишь у 19 % пациентов, в дневные часы суток была повышенной во всех трех группах, однако у пациентов II группы степень ее повышения была наибольшей (рис. 2). Вариабельность ночных величин АД по группам достоверно не отличалась.

Рис. 2. Вариабельность систолического и диастолического АД днем в зависимости от типа ГЛЖ.

Таким образом, повышенная вариабельность АД оказывает негативное влияние на процесс ремоделирования и диастолическую дисфункцию ЛЖ у больных с АГ, особенно у пациентов с концентрическим ремоделированием ЛЖ и концентрической ГЛЖ.

Постоянная антигипертензивная терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (периндоприл, эналаприл) в течение 6 мес приводила к достоверному уменьшению индекса ММ ЛЖ (в I группе – на 10,68 г/м2; во II группе – на 25,81 г/м2 ; в III группе – на 10,79 г/м2 ) и снижению повышенной вариабельности АД.

В настоящее время ведущая роль возникновения ГЛЖ при АГ отводится нейрогуморальным факторам.

Эффекты ренин-ангиотензиновой системы (РАС) связаны с ее прямым и косвенным воздействием на миокард. Ангиотензин может также способствовать развитию ГЛЖ, увеличивать тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы путем освобождения вазоактивных субстанций.

Пролиферативный эффект ангиотензина II

Помимо слабого прямого позитивного инотропного действия ангиотензина II (А II), активация РАС имеет несравненно большее значение как регулятор роста [28, 34, 50]. Частично стимуляция роста под воздействием А II связана с активацией сложного комплекса генов-регуляторов роста, так называемых проонкогенов, доминирующих на ранних этапах пролиферации [11]. А II, действуя на АТ1-рецептор, активирует универсальные клеточные пути передачи сигнала, преимущественно через митогенактивируемые протеинкиназы (МАР-киназы), усиливая рост клетки (рис. 3). Дополнительным путем является стимуляция А II, ведущая к гипертрофии миокарда через прямую индукцию генов ангиотензиногена и трансформирующего фактора роста b1 [48]. Последний относится к основным классическим цитокинам, преимущественно продуцируемым Th2, Th3, CD4+ лимфоцитами, помимо тромбоцитов. Прямым следствием этой активации является сочетанная стимуляция роста миоцитов и фибробластов(см. рис. 3). Предположение, основанное на геномных механизмах действия ангиотензина I (A I), о том, что сверхнизкие дозы, не влияющие на уровень АД, тем не менее способны уменьшить выраженность и вызвать регресс ГЛЖ, остается пока недоказанным [32, 53].

Рис. 3. Пути реализации воздействия ангиотензина II.

Последние экспериментальные данные все же свидетельствуют о том, что ингибиция ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) может ограничить миоцитарные и фибропластические компоненты ремоделирования, несмотря на продолжающуюся перегрузку давлением. Клинически субгипотензивные дозы некоторых ИАПФ индуцировали в одном исследовании регрессию ГЛЖ (M. Lievre и соавт., 1995). Тем не менее о доминирующей роли нормализации АД в этом процессе свидетельствуют аналогичные результаты, полученные путем длительной диуретической терапии, которая, как известно, является стимулятором РАС [21]. Миокардиальные рецепторы обладают высокой степенью сродства к А II с обратимым связыванием и взаимодействием с очень низкими концентрациями А II, константа диссоциации для рецепторов (Кд) составляет всего лишь 1 нмоль [4, 46]. В настоящее время известно два типа рецепторов к А II: АТ1 и AT2. Есть определенная несогласованность в выводах, какой из типов рецепторов доминирует в ткани сердца, хотя больше данных свидетельствует о том, что доминирующимтипом является АТ1 [37]. В культивируемых клетках сердца взрослых крыс АТ1-рецептор был медиатором роста, и эффект его активации нивелировался введением лозартана, блокатором АТ2-рецептора [34]. Более того, механический стресс стимулирует секрецию А II самим миокардом.

Активация АТ1-рецепторов является специфическим и необходимым шагом на пути развития ГЛЖ, вызванной перегрузкой давлением, что подтверждается и клиническими данными (S.B. Harrap и соавт., 1996). Но это все же не единственное условие развития ГЛЖ. В случае недостаточного количества АТ1-рецепторов у мышей при перегрузке давлением развивается ГЛЖ, которая реализуется через повышение продукции проонкогенов и МАР-киназы [25]. Таким образом, ответ на механическую нагрузку давлением развивается преимущественно через рецепторы растяжения – стретч-рецепторы (рис. 4). Усиливая это влияние, А II и АТ1-рецепторы играют важную роль в активации сигнальных систем, ведущих к дальнейшему росту кардиомиоцитов. Негативная роль этой активации, помимо блокады образования А II и АТ1-рецепторов, может быть ослаблена реципрокной активацией АТ2-рецепторов, роль которых пока не установлена. Эта протекция также может реализовываться через МАР-киназы и увеличение содержания протекторных кининов, в частности брадикинина [35].

Рис. 4. Тканевые эффекты ангиотензина II.

Важную роль играет не только фенотипическая реализация пролиферативного ответа посредством активации А II механизмов зависимых, но и предопределенность функционирования РАС. Наибольшее значение для прогрессирования ГЛЖ имеет DD-полиморфизм АПФ (Deut, 2000). Так, масса миокарда ЛЖ у спортсменов в процессе тренировок в зависимости от генотипа увеличивалась на 2,0 г (II-генотип), 38,5 г (ID-генотип) и на 42,3 г (DD-генотип). Однако нельзя односторонне трактовать наличие DD-генотипа как прямого показания к терапии ИАПФ.

Патологическая гипертрофия и фиброз

В процессе развития ГЛЖ и сердечной недостаточности (рис. 5) возникает и усиливается разница между собственно гипертрофией как проявлением роста миоцитов и образованием коллагена (фиброз). Фиброзная ткань способствует контролю диастолического расслабления миокарда [57].

Рис. 5. Механизмы развития сердечной недостаточности.

Стимуляция роста фибробластов является одним из эффектов А II и в сердце человека осуществляется через локальный тканевой синтез А II [23]. По мере накопления коллагена в интерстиции миокард становится жестче и менее полно расслабляется в диастолу. Некоторые типы фибробластов, так называемые миофибробласты по Weber [57], способны синтезировать a-актин, то есть имеют определенные контрактильные свойства. Не все агенты, вызывающие регрессию собственно гипертрофии, также вызывают регрессию фибробластов [56]. Так, верапамил снижает ГЛЖ у крыс со спонтанной АГ без влияния на содержание коллагена [47], что свойственно миноксидилу. ИАПФ способны уменьшать содержание коллагена при длительной терапии. Эти эффекты подтверждены в эксперименте при длительной терапии каптоприлом [17], лизиноприлом, периндоприлом [38] и эналаприлом [42]. Что касается клинических исследований, то в одних исследованиях доминировало улучшение диастолического расслабления, в других – уменьшение систолической дисфункции [20]. Детально характер влияния А II на миофибробласты и продукцию ими коллагена не известен. Экспериментальные данные свидетельствуют, что в этом процессе значимую роль играет увеличение секреции альдостерона и стимуляция гена фактора роста тромбоцитов b1 [57]. При экспериментальной ГЛЖ увеличивается содержание коллагена I и III типов, с доминированием І типа, максимально увеличивающего жесткость миокарда. Несмотря на то, что у крыс и гидралазин, и ИАПФ одинаково снижают АД, только постоянная терапия ИАПФ может уменьшить интенсивность образования коллагена I типа [40]. Пролиферация фибробластов находится под контролем множества факторов роста, действующих через тирозинкиназный путь. Они включают фактор роста тромбоцитов b1, инсулиноподобный фактор роста и гормон роста. До последнего времени считалось, что А II действует только через свои рецепторы, а пролиферативные стимулы клетка получает через связанную с рецепторами протеинкиназу С. Установлено, что А II связан с другими факторами роста [40]. Немаловажную роль в кардиальном действии А II играет стимуляция им апоптоза – программированной клеточной смерти. У крыс со спонтанной АГ, так же как при остром растяжении сердца, на модели аортального стеноза установлена тесная взаимосвязь между активностью АПФ в ЛЖ и выраженностью процессов апоптоза [10]. Одним из основных факторов реализации апоптоза через Fas-рецепторы и Fas-лиганд являются капсазы, то есть протеазы, действие которых может успешно подавляться ИАПФ. Это препятствует аутокиллингу не только ослаблением первичного апоптотического сигнала засчет снижения локальной концентрации А II, но и подавлением активности внутриклеточных капсаз. Для периндоприла в эксперименте с крысами, у которых вызвали АГ, значимым для выраженной регрессии ГЛЖ оказалась не только степень ингибиции АПФ, но, прежде всего, выраженное антигипертензивное действие препарата [26].

Диастолическая и систолическая дисфункция при гипертрофии левого желудочка

Для больных с АГ, имеющих выраженную одышку при нагрузке при сохранении ФВ ЛЖ, основной целью терапии является регресс ГЛЖ, препаратами первой линии – ИАПФ, а также другие лекарственные средства, способные эффективно контролировать АД (b-блокаторы, диуретики и антагонисты кальция). Мета-анализ 32 исследований, включивших 1896 больных, проводился с целью сравнительной оценки влияния антигипертензивных средств на обратное развитие ГЛЖ. Он показал достоверное и позитивное влияние ИАПФ на этот процесс (рис. 6). Впоследствии была показана возможность значительной регрессии ГЛЖ и при длительной диуретической терапии [21]. В этом исследовании у 493 больных, принимавших один из препаратов не менее 1 года, масса ЛЖ, несмотря на улучшение гемодинамики, не уменьшилась при приеме празозина, клонидина или дилтиазема. Терапия ИАПФ была так же эффективна в регрессии ГЛЖ, как и терапия диуретиками. В прямых сравнительных исследованиях было доказано, что b-блокаторы менее эффективны для регресса ГЛЖ, чем ИАПФ и антагонисты кальция. Несмотря на сравнимое с ИАПФ влияние на регресс ГЛЖ, необоснованно чрезмерное использование диуретиков в терапии АГ может вызвать нарушение соотношения давления наполнения в левом предсердии и желудочке, которое должно поддерживаться для эффективной работы сердца, несмотря на наличие диастолической дисфункции. Теоретически и согласно экспериментальным данным, длительная терапия ИАПФ должна приводить к полному восстановлению диастолической функции сердца, однако этого пока не происходит, даже если длительность терапии составляет 3 года [15]. Ни длительная терапия каптоприлом, ни эналаприлом не приводила к нормализации показателей скорости трансмитрального кровотока, что свидетельствует о том, что этот показатель не всегда реально и полно отражает состояние диастолической функции [20, 39]. В более позднем небольшом исследовании (24 больных) применение периндоприла в течение 6 мес практически нормализовало показатели трансмитрального кровотока (по отношению Е/A), а также плазменные уровни натрийуретических пептидов наряду с достоверным уменьшением ММ ЛЖ [59]. В сравнительном исследовании различных антигипертензивных препаратов (атенолола, нифедипина-ретард, лозартана, периндоприла) было показано, что применение всех препаратов на протяжении 6 мес оказало одинаково умеренное позитивное влияние на регресс ГЛЖ, независимо от уровня снижения АД [2].

Рис. 6. Обратное развитие гипертрофии ЛЖ.

Известно, что, за исключением диуретиков и прямых вазодилататоров, другие антигипертензивные препараты способны вызвать обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ при условии, что их применяют в достаточных дозах в течение не менее 6 мес. Мета-анализ 109 исследований, включавших 2357 больных с АГ, выявил, что уменьшение ММ ЛЖ вызывают ИАПФ на 44,7 г, антагонисты кальция – на 26,9 г, b-блокаторы – на 28,8 г, диуретики – на 21,4 г. Под влиянием ИАПФ, антагонистов кальция и b-блокаторов уменьшалась в основном толщина стенки ЛЖ, под влиянием диуретиков уменьшился конечный диастолический размер, снимая преднагрузку (B. Dahlof и соавт., 1992). На регресс ГЛЖ преимущественно влияют селективные b-блокаторы, однако механизм обратного развития гипертрофированного миокарда при назначении b-блокаторов остается неясным. Терапия a-адреноблокаторами приводит к уменьшению ММ ЛЖ, поскольку при блокаде a-адренорецепторов происходит прекращение роста миоцитов.

По мере увеличения ГЛЖ развивается и дилатация ЛЖ. С увеличением радиуса ЛЖ растет внутримиокардиальное напряжение, желудочек растягивается, и продуктивность его работы падает (рис. 6), что проявляется снижением ФВ ЛЖ. В результате растет компенсаторная адренергическая стимуляция, последовательно ведущая к активации РАС, росту системного периферического сопротивления и постнагрузки.

На этой стадии терапия ИАПФ является наиболее эффективной для больных с АГ. К этой терапии желательно дополнительное применение диуретиков и верошпирона для коррекции объема циркулирующей жидкости и снижения задержки натрия с целью замедления развития сердечной недостаточности.

Ремоделирование и гипертрофия левого желудочка после инфаркта миокарда

Формирование ГЛЖ является адаптивным ответом, который противостоит усилившейся на жизнеспособный миокард преднагрузке, замедляет прогрессирующую дилатацию ЛЖ, стабилизирует его контрактильную функцию [44, 54]. Развитие этого процесса так же, как и при ГЛЖ, вызванной длительной АГ, сопряжено с активацией целого каскада транскрипционных факторов. Аналогично АГ в качестве пролиферативного стимула выступают нейро-гуморальная активация, растяжение миокарда, ведущие к локальной активации РАС. Гипотензия после ИМ активирует ось РАС–альдостерон, продукцию катехоламинов и продукцию натрийуретических пептидов. Повышенное выделение норадреналина (НА) симпатическими нервными окончаниями также участвует в процессе формирования ГЛЖ. Стимуляция a1-рецепторов НА ведет к гипертрофии миоцитов через Gaq-зависимый сигнальный путь[27]. Активация b1-рецепторов в юкстагломерулярном аппарате индуцирует высвобождение ренина с последующим усилением продукции А II. И А II, и НА способствуют усилению продукции эндотелина-1, также стимулирующего гипертрофию миоцита и секрецию натрийуретических пептидов для нейтрализации действия А II и НА [30]. Сериновые протеазы активируют локальную РАС в неповрежденных участках миокарда с позитивной регуляцией гена ангиотензиногена и локального повышения активности АПФ. Эти изменения усиливают локальную продукцию А II, которая является основным стимулом гипертрофии миокарда [33]. В процессе постинфарктной гипертрофии имеет также значение локальное растяжение миоцитов в инфарцированной и неинфарцированной зонах, особенно на их границе [54]. Эти процессы не требуют для своей активации сопутствующего повышения системного АД. В дальнейшем эти стретч-стимулы ведут к секреции А II из цитоплазматических гранул и активации АТ1-рецепторов [6, 49, 58], активации внутриклеточных G-протеинзависимых сигнальных путей.

Регресс гипертрофии левого желудочка в клинических исследованиях

Поскольку рост массы миокарда ЛЖ является независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, не связанным с непосредственным риском, вызванным повышением АД, уменьшение ГЛЖ является одной из ведущих терапевтических целей [24, 31]. Косвенные данные, основанные на результатах мета-анализов, указывают, что ИАПФ являются оптимальными для достижения максимальной регрессии ГЛЖ [8, 19, 51]. Сравнительные исследования показали, что для достижения регресса ГЛЖ ИАПФ более эффективны, чем диуретики [8], b-блокатор атенолол [45], а также чем миноксидил в составе тройной терапии [34]. Не обнаружено существенных различий между влиянием ИАПФ и антагонистов кальция на обратное развитие ГЛЖ [31]: ИАПФ периндоприл не уступал нифедипину ни по уровню снижения АД, ни по уменьшению массы ЛЖ [52], не обладая отрицательными качествами нифедипина: симпатическая активация, невозможность использования после острых коронарных синдромов, застойной сердечной недостаточности. В других исследованиях была установлена меньшая эффективность антагонистов кальция в регрессии ГЛЖ по сравнению с ИАПФ [21].

В настоящее время трудно сделать окончательные выводы о преимуществе какого-либо вида терапии для регрессии ГЛЖ, однако есть достаточно данных, чтобы рассматривать ИАПФ как одно из основных средств в достижении этой цели. Не следует забывать, что реальный регресс ГЛЖ с помощью ИАПФ требует длительного лечения (не менее 6 мес), особенно в качестве монотерапии, и адекватных доз [15]. В качестве рациональной комбинированной терапии для нормализации ММ ЛЖ следует рассматривать уже ставшую классической комбинацию ИАПФ с диуретиками и анализируемую сейчас в многоцентровых исследованиях комбинацию ИАПФ и антагонистов АТ1-рецепторов.

Эффективность ИАПФ в замедлении дилатации ЛЖ после ИМ была впервые продемонстрирована на крысах, а затем и в клинике у больных с ИМ с зубцом Q и ФВ ЛЖ меньше 45 % [14] и подтверждена впоследствии многими работами. Предполагается, что основными механизмами улучшения функций ЛЖ после ИМ при приеме ИАПФ являются периферическая вазодилатация, снижение преднагрузки, замедление дилатации полости ЛЖ, возможное сопутствующее улучшение коронарного кровообращения и активация системы плазминогена [15]. Тем не менее ингибиция АПФ оказывает и непосредственный позитивный эффект на ткани сердца после ИМ, прямо препятствуя чрезмерной ГЛЖ [3, 5, 7]. Результаты многочисленных крупных исследований продемонcтрировали увеличение выживания при терапии ИАПФ как у всех больных с ИМ [12, 13], так и у больных с систолической дисфункцией ЛЖ [16, 18].

В наших исследованиях [1] у 130 больных, перенесших ИМ с зубцом Q, с оценкой функций ЛЖ на 3, 6, 12-м месяце постинфарктного периода в зависимости от наличия АГ (таблица) постоянная терапия ИАПФ (периндоприл) приводила к достоверному улучшению диастолической функции ЛЖ у больных с передним ИМ. IVRT снизился от (118±15 мс) на 3-м месяце до (105±8 мс) на 12-м месяце с аналогичной динамикой показателя DT. Достоверного улучшения диастолической функции ЛЖ у больных с нижним ИМ без АГ, не получавших ИАПФ, по сравнению с больными с АГ, получавшими ИАПФ, не было отмечено.

Таблица Динамика систолической и диастолической функций ЛЖ в разные сроки постинфарктного периода в зависимости
от наличия АГ

Примечание. ФВ – фракция выброса; Е – скорость раннего наполнения ЛЖ; А – скорость наполнения в систолу предсердия; DT – время замедления скорости раннего наполнения; IVRT – период изоволюмического расслабления ЛЖ; ИМ – инфаркт миокарда.

Выводы

Активация РАС играет ведущую роль в молекулярных основах развития гипертрофии и фиброза миокарда. Экспериментальные данные и результаты многоцентровых исследований свидетельствуют о том, что ИАПФ являются наиболее эффективными средствами для замедления развития и регрессии ГЛЖ у больных с АГ. Решение этих задач требует долговременного лечения с адекватным подбором дозы препарата.

Литература

1. Коваль Е.А., Прог Р.В., Караванская И.Л., Свяченая В.Б. Артериальная гипертензия (АГ) и инфаркт миокарда (ИМ): влияние на течение раннего и позднего постинфарктного периодов // Матеріали Української науково-практичної конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гепотезів до фактів”. – К.: Моріон, 2001. – С. 67.
2. Almazov V.A., Shlyakhto E.V., Konrady A.O. et al. Correction of hypertensiv cardias remodeling: comparison of different antihypertensive therapies // Med. Sci. Monit. – 2000. – Vol. 6. – P. 309-313.
3. Asmar R.G., Pannier B., Santoni J.P. et al. Angiotensin converting enzyme inhibition decreases systolic blood pressure more than diastolic pressure as shown by ambulatory blood pressure monitoring // Hypertension. – 1988. – Vol. 6 (Suppl. 3). – P. 79-81.
4. Baker K.M., Campanile C.P., Trachte C. et al. Identification and characterization of the rabbit angiotensin II myocardial receptor // Ore Res. – 1984. – Vol. 54. – P. 286-293.
5. Bartunek J., Weinberg E.G., Tajima M. et al. Angiotensin II type 2 receptor blockade amplifies the early signals of cardiac growth response to angiotensin II in hypertrophied hearts // Circulation. – 1999. – Vol. 9. – P. 22-25.
6. Bogoyevitch M.A., Glennon P.E., Andersson M.B. et al. Endothelin-1 and fibroblast growth factors stimulate the mitogen-activated protein kinase signaling cascade in cardiac myocytes: the potential role of the cascade in the integration of two signaling pathways leading to myocyte hypertrophy // J. Biol. Chem. – 1994. – Vol. 269. – P. 1110-1119.
7. Brouwer R., Bolli P., Erne P. et al. Antihypertensive treatment using calcium antagonists in combination with captopril rather than diuretics // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1985. – Vol. 7. – P. 88-91.
8. Dahlof B., Pennert K., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta-analysis of 109 treatment studies // Amer. J. Hypertension. – 1992. – Vol. 5. – P. 95-110.
9. Devereux R., Pini R., Aurigemma G., Roman M. Measuremant of LV mass: metodology and expertise // J. Hypertension. – 1977. – Vol. 15. – P. 801-809.
10. Diez J., Paruzo A., Hemandez M. et al. Cardiomyocyte apoptosis and cardiac angiotensin-converting enzyme in spontaneously hypertensive rats // Hypertension. – 1997. – Vol. 30. – P. 1029-1034.
11. Dostal D.E., Baker K.M. Evidence for a role of an intracardiac renin-angiotensin system in normal and failing hearts // Trends. Cardiovasc. Med. – 1993. – Vol. 3. – P. 67-74.
12. Fang T.C., Huang W.C. Role of angiotensin II in hyperinsulinemia-induced hypertension in rats // Hypertension. – 1998. – Vol. 16. – P. 1767-1774.
13. Fogari R., Zoppi A., Lazzari P. et al. ACE inhibition but not angiotensin II antagonism reduces plasma fibrinogen and insulin resistance in overweight hypertensive patients // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1998. – Vol. 32. – P. 616-620.
14. Folkow B., Hallback M., Lundgren Y. Importance of adaptive changes in vascular design for establishment of primary hypertension, studied in man and in spontaneously hypertensive rats // Circ. Res. – 1973. – Vol. 32-33 (Suppl. I). – P. 1-16.
15. Franz I.W., Tonnesmann U., Muller J.F.M. Time course of complete normalization of left ventricular hypertrophy during long-term antihypertensive therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors // Amer. J. Hypertension. – 1998. – Vol. 11. – P. 631-639.
16. Gainer J.V., Monow J.D., Loveland A. et al. Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 1285-1292.
17. Galil G.I., lanicki G.S., Weber K.T. Coronary vascular remodeling and myocardial fibrosis in tin’ rat with renovascular hypertension. Response to captopril // Amer. J. Hypertension. – Vol. 4. – P. 51-55.
18. Gatzka C.D., Cameron J.D., Kingwell B.A. et al. Relation between coronary artery disease, aortic stiffness and left ventricular structure in a population sample // Hypertension. – 1998. – Vol. 32. – P. 575-578.
19. Gennings G., Wong G. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertension: changing patterns with successive meta-analyses // Hypertension. – 1998. – (Suppl. 6). – P. 29-34.
20. Gosse P., Roudaut R., Herrero G. et al. Beta-blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension: effects on left ventricular hypertrophy // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1990. – Vol. 16. – P. 145-150.
21. Gottdiener J.S., Reda D.J., Massie B.M. et al. Effect of single-drug therapy on reduction of left ventricular mass in mild to moderate hypertension // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 2007-2014.
22. Grassi G., Turn C., Deltoro R. et al. Effect of chronic angiotensin converting enzyme inhibition on sympathetic nerve traffic and baroreflex control of the circulation in essential hypertension // Hypertension. – 1998. – Vol. 16. – P. 1789-1796.
23. Hafizi S., Wharton J., Morgan K. et al. Expression of functional angiotensin-converting enzyme and AT1 receptors in cultured human cardiac fibroblasts // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 2553-2559.
24. Haider A.W., Larson M.G., Benjamin E.J. et al. Increased left ventricular mass and hypertrophy are associated with increased risk for sudden death // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 32. – P. 1454-1459.
25. Harada K., Komuro I., Hayashi D. et al. Angiotensin II type la receptor is involved in the occurrence of reperfusion arrhythmias // Circulation. – 1WW. – P. 315-317.
26. Harrap S.B., Mikhell G.A., Casely D.J. et al. Angiotensin II, sodium and cardiovascular hypertrophy in spontaneously hypertensive rats // Hypertension. – 2001. – Vol. 21. – P. 50-55.
27. Ju H., Zhao S., Tappia P.S. et al. Expression of Gq alpha and PLC-beta in scar and border tissue in heart failure due to myocardial infarction // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 892-829.
28. Katz A.M. Cardiomyopathy of overload. A major determinant of prognosis in congestive heart failure // New Engl. J. Med. – 1990. – Vol. 322. – P. 100-110.
29. Krumholz H.M., Larson M., Levy D. // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1995. – Vol. 25. – P. 877-884.
30. Levin E.R., Gardner D.G., Samson W.K. Mechanisms of disease: natriuretic peptide // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 321-328.
31. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham heart study // New Engl. J. Med. – 1990. – Vol. 322. – P. 1561-1566.
32. Lindpainter K., Ganten D. The cardiac renin-angiotensin system. An appraisal of present experimental and clinical evidence // Circ. Res. – 1991. – Vol. 68. – P. 905-921.
33. Lindpaintner K., Lu W., Neidermajer N. et al. Selective activation of cardiac angiotensinogen gene expression in postinfarction ventricular remodeling in the rat // J. Mol. Coll. Cardiology. – 1993. – Vol. 25. – P. 133-143.
34. Liu J.L., Murakami H., Zucker H. Angiotensin II-nitric oxide interaction on sympathetic outflow in conscious rabbits // Circ. Res. – 1998. – P. 496-502.
35. Liu Y.H., Yang Z.P., Sharov V.G. et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists in rats with heart failure // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 99. – P. 1926-1935.
36. Julien G., Dutluoux M.A., Prasuuier R. et al. Effects of captopril and minoxidil on left ventricular hypertrophy in resistant hypertensive patients: A h month douhle-Nind comparison // Amer. Coll. Cardiology. – 1990. – Vol. 16. – P. 137-142.
37. Meggs L.G., Coupet J., Huang H. et al. Regulation of angiotensin II recepctors on ventricular myocytes after myocardial infarction in rats // Circ. Res. – 1993. – Vol. 72. – P. 1149-1162.
38. Mirhel B. Relationship between decrease ill afterload and beneficial effects of ACE inhibitors in experimental cardiachypertrophy and congestive heart failure // Europ. Heart J. – 1999. – Vol. 11 (Suppl. D). – P. 17-26.
39. Modena M.C., Mattioli A.V., Parato V.M. et al. Effectiveness of the antihypertensive action of lisinopril on left ventricular mass and diastoling // Europ. Heart J. – 1992. – Vol. 13. – P. 1540-1544.
40. Murasawa S., Mori Y., Nolavva Y. et al. Angiotensin II type 1 receptor-induced extracellular signal-regulated protein kinase activation is mediated by Calcalmodulin-dependent transactivation of epidermal growth factor receptor // Circ. Res. – 1998. – Vol. 82. – P. 1338-1348.
41. Oppie L. Angiotenzin converting enzime ingibition: Third. Edition. – NY: Authority Haus, 1999. – P. 43-88.
42. Pahor M., Bemabei R., Sgadari A. et al. Enalapril prevents cardiac fibrosis and arrhythmias in hypertensive rats // Hypertension. – 1991. – Vol. 18. – P. 148-157.
43. Parati G., Pompidossi O., Albini et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability and severity of target-organ damage in hypertension // J. Hypertension. – 1987. – Vol. 5. – P. 93-98.
44. Pfeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observations and clinical implications // Circulation. – 1990. – Vol. 81. – P. 1161-1172.
45. RACE Study, Agabati-Rosei E., Ambrosioni I Pain C.D. et al. On behalf of the RACE Study Group. ACE inhibitor ramipril is more effective than the b-blocker atenolol in reducing left ventricullar mass in hypertension. Results of the RACE (RAmipril Cardioprotective Evaluation) study // Hypertension. – 1995. – Vol. 13. – P. 1325-1334.
46. Rogers T.B. High affinity angiotensin II receptors in myocardial s.nvoiem-mal membranes. Characterization of receptors and covalent linkage of I125- -angiotensin ll to a membrane -сomponent of 1116 daltons // J. Bayil. Chem. – 1984. – Vol. 259. – P. 8106-8114.
47. Ruskoaho H.J., Savolainen E.R. Effects of long-term verapamil treatment oil blood pressure, cardiac hypertrophy and collagen metabolism in spontaneously hypertensive rats // Cardiovasc. Res. – 1985. – Vol. 19. – P. 355-362.
48. Sadoshima G., Izumo S. Signal transductioi-i pathways of acingiotensin induced S-fos gene expression in cardiac myocites in-virto. Roles of phospholipid-derived second messengers // Circ. Res. – 1993. – Vol. 73. – P. 424-438.
49. Sadoshima J., Izumo S. Molecular characterization of angiotensin II-induced hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasia of cardiac fibroblasts: critical role of the AT1 receptor subtype // Circ. Res. – 1993. – Vol. 73. – P. 413-423.
50. Schelling P., Fischer H., Ganten D. Angiotensin and cell growth: a link to cardiovascular hypertrophy? // Hypertension. – 1991. – Vol. 9. – P. 3-15.
51. Schmieder R.E., Martus P., Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension // J.A.M.A. – 1996. – Vol. 275. – P. 1507-1513.
52. Schulte K.L., Meyer-SabelIek W., Liederwald K. et al. Relation of regression of left ventricular hypertrophy to changes in ambulatory blood pressure after long-term therapy with perindopril versus nifedipine // Amer. J. Cardiology. – 1992. – Vol. 70. – P. 468-473.
53. Scicli A.G. Increases in cardiac kinins as a new mechanism to protect the heart // Hypertension. – 1994. – Vol. 23. – P. 419-421.
54. Sutton M.J., Sharpe N. Left ventricular remodeling after myocardial infarction. Patofiziology and therapy // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 2981-2988.
55. Sen S. Alteration of cardiac collagen phenotypes in hypertensive hypertrophy: role ot blood pressure // J. Moll. Coll. Cardiology. – 1993. – Vol. 25. – P. 185-196.
56. Weber K.T., Brilla C.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitmm. Fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system // Circulation. – 1991. – Vol. 83. – P. 1849-1865.
57. Weber K.T. Extracellular matrix remodeling in heart failure. A role for de novo angiotensin II generation // Circulation. – 1997. – Vol. 9. – P. 40-42.
58. Yamazaki T., Komuro I., Kudoh S. et al. Angiotensin II partly mediates mechanical stress-induced cardiac hypertrophy // Circ Res. – 1995. – Vol. 77. – P. 258-265.
59. Yalcin F., Aksoy F.G., Muderrisoglu H. et al. Treatment of hypertension with perindopril reduces plasma atrial natriuretic peptide levels, left ventricular mass, and improves echocardiographic parameters of diastolic function // Clin. Cardiology. – 2000. – Vol. 23. – P. 437-441.

Renin-angiotensin system and left ventricular hypertrophy: possibilities of prevention and regression under treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors

G.V. Dzyak, E.A. Koval, T.V. Kolesnik, N. Abu-Shihab

Prognostic value of blood pressure variability and left ventricular diastolic dysfunction in connection with type of left ventricular remodeling are discussed. The main mechanisms of renin-angiotensin involvement in left ventricular hypertrophy formation and fibrosis progression in patients with arterial hypertension and after myocardial infarction are reviewed. The positive role of angiotensin-converting enzyme inhibitors on regression of these processes and results of recent large clinical studies results are described.