Ключевые слова: Престариум® (периндоприл), артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, диабет, ишемическая болезнь сердца, инсульт, активность ангиотензинпревращающего фермента, брадикинин, нейрогормоны
Престариум ® (периндоприл) – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) длительного действия, угнетающий превращение ангиотензина I (А I) в ангиотензин II (А II), а также распад брадикинина. В результате применения периндоприла в организме человека наблюдается мощное ингибирование АПФ в кровеносных сосудах как на системном, так и на тканевом уровнях. Престариум® успешно применяется при лечении артериальной гипертензии (АГ) и сердечной недостаточности (СН) более десяти лет. При АГ клиническая эффективность периндоприла сопровождается доказанным 24-часовым действием, что обеспечивает улучшение приверженности пациентов к лечению. Престариум® обладает дополнительными кардиоваскулярными свойствами, такими как регресс гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) и регресс ремоделирования крупных и мелких артерий резистивного типа. Благодаря ингибированию как АПФ, так и кининазы, периндоприл обладает способностью регулировать фибринолиз в сосудах, что имеет чрезвычайно важное значение в уменьшении частоты возникновения острого и повторного инфаркта миокарда (ИМ) и цереброваскулярных событий. При СН Престариум® убедительно продемонстрировал способность уменьшать возникновение острых гемодинамических нарушений сразу после начала терапии и достигать оптимального ингибирования АПФ, которое возникает быстро и у большего количества пациентов, благодаря простоте титрования (в один этап) до достижения рекомендованной целевой дозы. Проводимая в настоящее время программа исследования по заболеваемости и смертности имеет целью определить преимущества Престариума® при лечении широкого спектра заболеваний, включая АГ, СН, коронарные и цереброваскулярные заболевания.
С момента внедрения ингибиторов АПФ в клиническую практику (почти 20 лет назад), они стали жизненно необходимыми при лечении АГ и сердечно-сосудистых заболеваний. Помимо своих вазопротекторных свойств, ингибиторы АПФ в эксперименте продемонстрировали замедление прогрессирования заболеваний почек, миокарда и сосудов и снижение смертности при этих заболеваниях. Поэтому ингибиторы АПФ рекомендуют при лечении СН, в постинфарктном периоде и при диабетической нефропатии. Осознавая важность ингибиторов АПФ в лечении АГ и сердечно-сосудистых заболеваний на современном этапе, потребность в углублении знания эпидемиологии и патофизиологии АГ возрастает. Престариум® (периндоприл) является пролекарством, и в организме человека гидролизируется в активный метаболит периндоприлат. Экспериментальные и клинические исследования в основном были посвящены изучению периндоприла при АГ, СН, ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярных заболеваниях и сахарном диабете. Статья освещает некоторые важные моменты механизма действия периндоприла в организме человека с учетом уже существующих и возможных показаний к назначению.
Плейотропный механизм действия периндоприла у человека
Среди терапевтических эффектов ингибиторов АПФ многие являются типичными для всего класса. Однако также существуют некоторые фармакодинамические и фармакокинетические особенности, присущие только некоторым ингибиторам АПФ. Основными особенностями этих препаратов являются гемодинамический эффект, способность уменьшать уровень А II в плазме крови и тканях. Кроме этого, увеличение концентрации брадикинина и оксида азота в плазме крови и ингибирование симпатической нервной системы также имеют большое значение.
Тканевая активность ангиотензинпревращающего фермента
Считается, что действие большинства антигипертензивных средств направлено на достиже ние глубинных элементов тканей для получения желаемого эффекта. Тем не менее эта концепция не имеет убедительных клинических подтверждений. Также есть данные о том, что коррекция эндотелиальной дисфункции более эффективна при применении ингибиторов АПФ с тканевой специфичностью. В этом контексте для Престариума® доказано сродство к тканевому АПФ, способность проникновения в стенку сосудов как при кратковременном, так и при длительном пероральном применении, дозозависимый эффект и выраженное ингибирование эндотелиального АПФ и АПФ, содержащегося в адвентиции стенки сосуда. Поэтому применение Престариума® обеспечивает эффективное ингибирование как циркулирующего сывороточного А II, так и его локальной формы в стенке сосуда [1].
У пациентов с ИБС периндоприл быстро и почти полностью подавляет активность сывороточного АПФ, и быстрота развития его эффекта может быть объяснена ингибированием внутримиокардиального АПФ [2]. У пациентов с ИБС периндоприл в дозе 4 мг один раз в день уменьшает свободное связывание АПФ, измеренное при количественной ауторадиографии in vitro, до 65 % по сравнению с контролем (P<0,001), тогда как связывание АПФ в эндотелии возрастает до 40 % и адвентиции. Периндоприл также увеличивает связывание рецепторов к ангиотензину II (АТ1-рецепторов) до 80 % (P<0,05). Иммуногистохимические исследования демонстрируют активное связывание АПФ в гладкомышечных клетках медии и интимы сосудов у пациентов, получающих лечение периндоприлом [3].
Калликреин-кининовая система
Способ взаимодействия ингибиторов АПФ с калликреин-кининовой системой является предметом особого интереса. Помимо А II, ингибиторы АПФ влияют и на другие пептиды, которые имеют важное функциональное значение. К примеру, распад брадикинина происходит под влиянием кининаз, одна из которых (кининаза II) идентична АПФ. Поэтому применение ингибиторов АПФ должно приводить к повышению концентрации тканевого и циркулирующего брадикинина. В недавно проведенном двойном слепом исследовании с применением внутривенного введения периндоприлата использовалось комбинированное блокирование субтипа В2 брадикининовых рецепторов икатибанта ацетатом (НОЕ 140) (ингибитор брадикининовых рецепторов) и периндоприлатом. Комбинированное введение периндоприлата и икатибанта при вело к существенному уменьшению среднего максимального снижения артериального давления (АД) на протяжении первых трех часов после введения периндоприлата, по сравнению с ингибированием АПФ одним периндоприлатом. Под влиянием только икатибанта наблюдали незначительное, но статистически достоверное повышение АД по сравнению с плацебо. Это исследование, проведенное у людей, подтверждает, что, по крайней мере, частично снижение АД при применении периндоприла осуществляется через взаимодействие с брадикининовым В2 механизмом [4].
Экспериментальные данные подтверждают, что продолжительное лечение Престариумом® улучшает сердечную функцию и метаболизм, независимо от антигипертензивного и антигипертрофического действия препарата через потенцирование эндогенного брадикинина [5]. При СН гемодинамические эффекты периндоприлата связаны со значительным уменьшением циркулирующего A II и повышением уровня брадикинина [1–9]. И, наконец, у пациентов с ИБС применение периндоприлата в остром тесте, в отличие от эналаприлата, оказывает большее влияние на уровень транскардиальных пептидов брадикинина (увеличение соотношения брадикининов (1-9)/(1-7)), что непосредственно связано с увеличением кровотока по коронарному синусу, возрастанием уровня экстрагирования кислорода и уменьшением продукции лактата в миокарде (P<0,05 для периндоприла по сравнению с эффектом эналаприла) [2].
Симпатическая нервная система
В механизм, благодаря которому периндоприл вызывает длительный клинический эффект, возможно вовлечение симпатической нервной системы. Чтобы это выявить, проводили исследование, в котором добровольно участвовали мужчины с нормальным уровнем АД. Изучено рефлекторное изменение кровотока в артериях предплечья в ответ на отрицательное давление в нижних конечностях (ОДНК) (low body negative pressure) и повышение концентрации норадреналина. Предполагалось изучение системного нейроэндокринного ответа на бароререцепторную стимуляцию с использованием ОДНК по сравнению с сочетанной инфузией норадреналина с плацебо или периндоприлатом (5 нмоль/мл). B ответ на ОДНК и норадреналин предплечный кровоток существенно изменялся во время инфузии периндоприлата по сравнению с плацебо (соответственно P=0,015 и 0,015). Было сделано заключение, что периндоприлат оказывает существенный пост синаптический симпатолитический эффект на предплечный кровоток у мужчин [6].
Измерение циркулирующих нейрогормонов также проводилось в постинфарктном периоде у пациентов с ИБС и миокардиальной ишемией. Отмечали существенное повышение уровня системного норадреналина и пролонгированную активацию ренин-ангиотензиновой системы [7]. Антиишемический эффект периндоприла у мужчин с ИБС в остром тесте сопровождался уменьшением на 74 % уровня норадреналина у пациентов с дисфункцией ЛЖ и на 33 % – у пациентов с сохраненной функцией ЛЖ [8].
Эффективность при артериальной гипертензии
АГ на современном этапе расценивается как глобальная всемирная эпидемия с вовлечением всех возрастных групп, особенно это касается взрослого населения. В настоящее время признанной целью лечения АГ является снижение АД, но уровень так называемого идеального систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД окончательно не определен и, очевидно, должен зависеть от типа пациента и стадии заболевания. У пациентов с АГ наблюдаются структурные и функциональные нарушения стенки сосудов как результат сочетанного влияния экологических, генетических и патологических факторов. Ренин-альдостерон-ангиотензиновая система (РААС) имеет влияние на многие патогенетические факторы гипертензивного синдрома, включая его возникновение и прогрессирование. Уже на протяжении многих лет повышение активности РААС считают важным механизмом, ведущим к прогрессированию поражения органов-мишеней. В частности гипертрофия ЛЖ (ГЛЖ), ремо делирование ЛЖ и сосудов, возникновение нефропатии связаны с повышением активности РААС. Также выделяют синдромокомплекс кардиоваскулярных факторов риска, где гипертензия, глюкозоинтолерантность, инсулинорезистентность и дислипидемия играют ведущую роль. Многие компоненты этого так называемого метаболического синдрома диагностируются у пациентов еще до возникновения АГ. Вот почему эффективная антигипертензивная стратегия должна учитывать не только коррекцию гемодинамических нарушений, но также уменьшать распространенность и тяжесть возможных осложнений.
Антигипертензивное действие Престариума®. Контроль уровня артериального давления
Терапевтическая эффективность Престариума® (периндоприла) была изучена в сравнительных исследованиях с другими ингибиторами АПФ [9, 10], b-блокаторами [11, 12] и диуретиками [13]. Пациенты с эссенциальной гипертензией и ДАД 95–125 мм рт. ст. в положении лежа, после одного месяца применения плацебо были рандомизированы для применения 4 мг периндоприла 1 раз в день или каптоприла, дозу которого титровали до 100 мг/сут, атенолола – до 100 мг/сут или гидрохлоротиазида и амилорида – соответственно до 100 мг/сут или 10 мг/сут. Была доказана эффективность периндоприла, сравнимая с рекомендованными препаратами, как в снижении АД, так и в процентном соотношении пациентов, достигших целевого АД (ДАД в положении стоя ниже 90 мм рт. ст.). Процент пациентов с нормализацией АД при применении монотерапии периндоприлом колебался от 49 до 72 % (табл. 1). Общий процент пациентов с нормализацией АД на фоне применения периндоприла в качестве монотерапии или в комбинированной терапии составлял 74–81 %, каптоприла – 57 %, атенолола – 58–78 %, диуретиков – 85 %. Снижение АД в положении сидя ниже 150/90 мм рт. ст. или на 20/10 мм рт. ст. от исходного уровня было достигнуто у 69 % пациентов, принимавших периндоприл, и только у 55 % пациентов, получавших эналаприл (Р<0,05) [10]. В другом продолжительном исследовании, включавшем 856 пациентов с ДАД в пределах 125–95 мм рт. ст., больным назначали плацебо на протяжении месяца, а затем периндоприл в качестве монотерапии или в комбинации. Длительность лечения – 1 год и больше для 710 пациентов и 36 месяцев и больше – для 215 пациентов. Нормализация АД (ДАД в положении сидя ниже 90 мм рт. ст.) была достигнута у 76 % пациентов на протяжении 3 месяцев лечения, у 78 % – через 12 месяцев, у 83 % – через 24 месяца и у 92 % – через 36 месяцев лечения [14]. Также в результате масштабного открытого исследования, проведенного во Франции с участием более 47 000 пациентов, принимавших Престариум® в течение года, показано, что достигли целевого АД 80 % пациентов, контроля АД при дозе Престариума® 4 мг/сут – 65 % пациентов, при дозе 2 мг/сут – около 4 % пациентов, при дозе 8 мг/сут – 11 %. При этом через год лечения среднее снижение САД составляло 28 мм рт. ст., ДАД – 18 мм рт. ст. [14а].
Таблица 1 Среднее уменьшение артерильного давления в положении
лежа и % нормализации (ДАД < 90 мм рт. ст.) при лечении Престариумом
(периндоприлом) по сравнению с другими антигипертензивными препаратами
Примечание. ДАД-диастолическое артериальное
давление, САД-систолическое артериальное давление, НД (P>0,05).
24-часовая антигипертензивная эффективность
В отчете № 6 Объединенного национального комитета по предупреждению, выявлению, оценке и лечению артериальной гипертензии США и в Руководстве по лечению гипертензии Международного общества по борьбе с гипертензией Всемирной организации здравоохранения (1999) рекомендовано отдавать предпочтение препаратам длительного действия с однократным приемом в сутки для лечения гипертензии [15, 16]. Длительность действия антигипертензивного препарата должна оцениваться: а) клиническим снижением АД в конце приема препарата; б) соотношением конечного эффекта к максимальному (trough to peak ratio – TPR) – индекс, который определяется математическим путем и отображает максимальный (на пике концентрации в плазме крови) и минимальный (перед приемом следующей дозы) антигипертензивный эффект препарата; в) при проведении 24-часового амбулаторного мониторирования АД с целью выявления основных показателей АД в дневное и ночное время; выявления стабильного снижения АД вслед за периодом приема плацебо во время длительного лечения (техника пропущенной дозы). Все указанные технические приемы применительно к периндоприлу подтвердили его длительную активность. В дозозависимом исследовании у 260 пациентов через 6 и 24 часа после приема периндоприла регистрировали уровень АД. В результате применения 2, 4 и 8 мг периндоприла наблюдали стабильное снижение АД через 6 и 24 часа, что соответствовало коэффициенту ТРR почти 100 % – самый высокий показатель TPR признанный FDA (Администрацией по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) [17а] – и стабильный антигипертензивный контроль в течение 24 часов после приема препарата [17]. При использовании метода техники пропущенной дозы, с заменой 4 и 8 мг периндоприла на плацебо отмечено незначительное изменение или отсутствие изменения показателей амбулаторного мониторирования АД на протяжении последующего дня, вечера и ночи [18, 19].
Эффективность помимо антигипертензивной
Известно, что неадекватный контроль АД в течение суток – один из факторов развития ГЛЖ. Высокоэффективний контроль АД на протяжении суток при лечении Престариумом® является одним из важных составляющих эффективности периндоприла в уменьшении сердечно-сосудистого ремоделирования.
Гипертрофия левого желудочка
Пациенты с АГ с избыточной массой тела были рандомизированы для лечения атенололом в дозе 50–100 мг/сут, периндоприлом в дозе 4–8 мг/сут в течение 6 месяцев в качестве монотерапии. При этом у 60–80 % пациентов достигнут адекватный контроль. У более устойчивых к лечению пациентов допускалось применение комбинированной терапии при нейтральном влиянии на инсулинорезистентность. Через 6 месяцев лечения периндоприлом масса ЛЖ уменьшилась на 7,5 %, влияния на метаболизм инсулина не отмечено. Напротив, при применении атенолола при сравнительном контроле АД масса ЛЖ не уменьшилась, а метаболизм глюкозы и инсулина ухудшился [20]. В другом исследовании, уменьшилась на 11,8 % через 12 недель лечения периндоприлом и на 14,3 % – через 24 недели, лечения нифедипином в дозе 40–80 мг/сут [21]. Результаты еще одного сравнительного исследования с нитрендипином позволили сделать вывод о том, что под влиянием периндоприла масса ЛЖ уменьшается независимо от антигипертен зивного эффекта, а также от изменений артериальной гемодинамики [22]. Интересно отметить, что у пациентов, ранее не принимавших антигипертензивных препаратов, Престариум® в дозе 4–8 мг/сут снижал САД и ДАД соответственно с (174,0±19,7) и (107,5±7,8) мм рт. ст. до (134,0±10,6) и (82,0±6,7) мм рт. ст. (P<0,001). При этом масса ЛЖ уменьшилась с (252,4±8,3) до (205,7±7,08) г. Кроме этого, по данным допплерэхокардиографии отмечено увеличение соотношения скоростей раннего наполнения и сектора предсердий (Е/А) от (0,69±0,06) до (0,92±0,05) м/с, что свидетельствует об улучшении диастолической функции сердца [23].
Ремоделирование сосудов и эндотелиальная дисфункция
Влияние периндоприла на ремоделирование сосудов хорошо изучено. Периндоприл восстанавливает структуру мелких резистивных артерий независимо от снижения уровня АД. Несмотря на сопоставимое снижение АД в группах пациентов, получавших лечение атенололом при титровании дозы до 100 мг/сут, периндоприл в дозе 4–8 мг/сут нормализует соотношение средней оболочки к просвету артерии путем прямого устранения структурных изменений стенки артерии [24, 25]. Периндоприл также улучшает податливость крупных артерий. У пациентов с АГ периндоприл в обычных терапевтических дозах, благодаря его накоплению в адвентиции сосудов, предупреждал их фиброз и гипертрофию мышечного слоя и значительно улучшал эластичность крупных артерий [26, 27].
В недавно проведенном международном многоцентровом исследовании Complior 1703 пациента получали Престариум® в дозе 4–8 мг/сут на протяжении 6 месяцев в качестве монотерапии или, при необходимости дополнительного контроля АД (АД выше 140/90 мм рт. ст.), в комбинации с индапамидом. Исследовали скорость пульсовой волны (pulse wave velocity – PWV) на участке от шейной до бедренной артерии, измеряли индекс растяжимости стенки артерии при помощи устройства Complior® до лечения и через 2 и 6 месяцев лечения и сравнивали эти показатели с контролем уровня АД. Шестимесячное лечение периндоприлом дало возможность достоверно уменьшить скорость пульсовой волны на (1,1±1,4) м/с (P<0,001). Также получено значительное снижение АД (САД – на (23,7±16,8), ДАД – на (14,6±10,0) мм рт. ст.). Полученное улучшение показателей PWV частично не зависело от уровня уменьшения АД и свидетельствовало об увеличении эластичности сосудов и частичном восстановлении их функции [28].
Кроме этого, под влиянием периндоприла восстановилась потокзависимая коронарная вазодилатация [29] и улучшилась эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии у пациентов с эссенциальной гипертензией [30]. Исследование, включавшее 175 пациентов, продемонстрировало, что эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии у пациентов с АГ улучшалась только при лечении Престариумом® 4 мг/сут, в отличие от дигидропиридинового антагониста кальция (нифедипин GITS 30 мг 1 раз в сутки) или b-адреноблокатора (атенолол 50 мг/сут) [30].
Тромбообразование
Благодаря локализации в эндотелии и двойной функциональной роли в активации ангиотензина и деградации брадикинина, АПФ имеет стратегическое значение в регуляции фибринолитического баланса сосудов. Важными компонентами фибринолитической системы есть активатор плазминогена тканевого типа (tPA) и ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1). Нарушение баланса в системе tPA и PAI-1 может иметь клинические последствия в виде развития острого ИМ, повторного ИМ или цереброваскулярных осложнений.
Недавно проведенное исследование у пациентов с избыточной массой тела и наличием мягкой или умеренной эссенциальной артериальной гипертензии показывает существенное увеличение чувствительности к инсулину и уменьшение концентрации фибриногена при лечении периндоприлом [31]. У пациентов с гипертензией и сахарным диабетом периндоприл также уменьшает уровень PAI-1 [32]. Также было отмечено ингибирующий эффект периндоприла на агрегацию тромбоцитов. Эти свойства можно объяснить прямым воздействием на тромбоциты, но также возможно потенцирование благодаря опосредованному воздействию на тромбоциты, как результат протекторного воздействия на стенку артерии [33].
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом I типа с мягкой или умеренной АГ Престариум® в дозе 4–8 мг/сут нормализует АД и уменьшает микроальбуминурию и не влияет на уровень гликемии [34]. Такая же эффективность сохранялась и при длительном применении препарата на протяжении 36 месяцев [35]. У пациентов с АГ и сахарным диабетом II типа периндоприл был еффективнее, чем нифедипин, в уменьшении экскреции альбумина с мочой. В уменьшении концентрации PAI-1 и фибриногена эти преимущества наблюдались независимо от степени снижения АД [36]. В этой же популяции у 85 пациентов с мягкой и умеренной АГ и компенсированным сахарным диабетом II типа периндоприл уменьшал уровень PAI-1, в то время как ингибитор рецепторов к А II – лозартан не оказывал такого действия, что дает возможность предположить, что данный эффект не связан с блокадой рецепторов к А II. Преимущества периндоприла по сравнению с атенололом у пациентов с умеренной АГ и диабетом оценивались в двойном слепом исследовании. Несмотря на одинаковое снижение АД, только Престариум® продемонстрировал улучшение ретинального кровотока. Предполагалось, что периндоприл может уменьшить ишемические проявления, возникающие в результате ретинальной гиперперфузии, благодаря свойствам Престариума® уменьшать ремоделирование сосудов и благоприятно воздействовать на эндотелий, улучшая при этом гемодинамику на капиллярном уровне [37].
Как свидетельствуют результаты трехлетнего исследования, периндоприл более эффективен, чем нифедипин или плацебо, не только у больных с АГ и сахарным диабетом [38]. У пациентов с нормальным уровнем АД, диабетом I типа и микроальбуминурией Престариум® способствовал замедлению и реверсии прогрессирования нефропатии. А у пациентов с сахарным диабетом II типа и нефропатией применение периндоприла в течение 2 лет замедляло утолщение интерстиция кортикального слоя [39].
Исследования по заболеваемости–смертности, которые проводятся в данное время
Целью проспективного рандомизированного открытого плацебо-контролированного исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), включавшего 18 000 пациентов с АГ и наличием, по крайней мере, трех дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска, является изучение следующей гипотезы. Современное антигипертензивное лечение с применением антагониста кальция (амлодипина) в комбинации с периндоприлом более эффективно, чем традиционная комбинация b-адреноблокатора (атенолола) и диуретика (бендрофлуметиазида) в предупреждении ИБС и конечных точек. Периндоприл был избран в качестве препарата для комбинации благодаря отличным гемодинамическим и сердечно-сосудистым свойствам. Результаты исследования ожидаются в 2004 году (табл. 2).
Таблица 2 Клинические исследования по заболеваемости-смертности
с периндоприлом, проходящие в данное время
Эффективность и безопасность Престариума® при хронической
сердечной недостаточности
Распространенность и заболеваемость хронической СН (ХСН) возрастает в индустриально развитых странах [44, 45] и является одной из наиболее сложных проблем для системы здравоохранения [46]. Данные плацебо-контролированных и сравнительных исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ существенно уменьшают риск госпитализации и смертности от ХСН при значительном уменьшении клинической симптоматики [47–49]. Поэтому авторитетные научные общества рекомендуют ингибиторы АПФ в качестве препаратов первой линии при ХСН [50–52]. Более того, проведенные исследования свидетельствуют, что ингибиторы АПФ при ХСН все еще назначают недостаточно [53] даже на госпитальном уровне в кардиологических, терапевтических и геронтологических отделениях [44]. В последних Руководствах Европейского общества кардиологов по лечению СН также рекомендуется, что дозы ингибиторов АПФ должны титроваться до максимально эффективных целевых доз. Периндоприл – единственный ингибитор АПФ с однократным применением в сутки и простотой титрования в один этап с 2 до 4 мг. Период титрования – 1–2 недели.
Влияние на гемодинамические параметры
Исследования с применением катетеризации правых отделов сердца у пациентов с СН показали, что периндоприл улучшает гемодинамические параметры с уменьшением давления наполнения ЛЖ (давление заклинивания в легочных капиллярах, давление в правом предсердии), снижении периферической резистентности и увеличении сердечного выброса и сердечного индекса. При этом отмечено также увеличение брахиального и почечного кровотока. Наблюдалось ускорение брахиального и почечного кровообращения при неизмененном печеночном кровотоке. Указанные изменения сохранялись длительное время и наблюдались через 24 часа после приема 4 мг Престариума® [54, 55].
Исследования клинической эффективности
Четыре двойных слепых рандомизированных паралельных плацебо-контролированных исследования длительностью 3–6 месяцев включали 673 пациента с СН I–III функционального класса (ФК) по классификации NYHA (табл. 3) [56–59]. Во всех исследованиях было доказано достоверное по сравнению с плацебо улучшение клинических симптомов, также как и толерантности к физической нагрузке во время проведения тестирования на велоэргометре или тредмилле. В отношении изменения концентрации калия, креатинина или мочевины в сыворотке крови, достоверной разницы между группами применения плацебо и Престариума® не было. Интересно, что длительное лечение Престариумом® сопровождалось возрастанием периферической вазодилатации и резистентности сосудов у пациентов с ХСН [60].
Таблица 3 Увеличение длительности выполненной физической нагрузки
при лечении периндоприлом
Значительный практический интерес вызвали результаты исследования, в котором у пациентов, длительно получавших лечение эналаприлом, после перевода на Престариум® 4 мг/сут отмечено значительное улучшение клинического и функционального статуса (более чем у половины пациентов констатирован переход в более легкий ФК СН по классификаци NYHA) [60а].
В ноябре 2002 г. в журнале “Lancet” были опубликованы результаты крупнейшего
международного регистра (the IMPROVEMENT of the Heart Failure Programme),
который проводился в 15 странах с участием 1363 врачей общей практики и
имел целью проанализировать лечение 11 000 пациентов с СН на практике.
Было подтверждено, что назначение ингибиторов АПФ для лечения ХСН все еще
недостаточно (только 60 % пациентов получали лечение ингибиторами АПФ с
небольшой разницей между странами). В отличие от других назначавшихся ингибиторов
АПФ, практически все пациенты (рисунок) получали Престариум® в целевой
дозе 4 мг/сут, рекомендованной последним Руководством Европейского общества
кардиологов по лечению ХСН (2001), что еще раз подтвердило, насколько Престариум®
удобен в назначении и титровании – всего один этап. Это и опре деляет высокую
эффективность лечения Престариумом® пациентов с сердечной недостаточностью
по сравнению с другими ингибиторами АПФ [60б].
Рисунок. Процент пациентов, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента в целевой дозе в клинической практике (по результатам регистра
IMPROVEMENT).
Безопасность в начале лечения
В основном при лечении ингибиторами АПФ побочные эффекты возникают относительно редко. Отмечена возможность возникновения гипотензии после приема первой дозы, что может привести к симптоматической гипоперфузии почек, сердца или головного мозга. У пациентов с тяжелой ХСН церебральный кровоток, изученный при помощи фотонно-эмиссионной компьютерной томографии (ФЭКТ) и транскраниальной допплерографии, уже уменьшен в среднем на 40 % по сравнению со здоровыми лицами, что повышает восприимчивость мозга к эпизодам гипотензии [61]. Также гипотензия, особенно у пациентов с ишемической кардиомиопатией, может послужить причиной возникновения эпизодов болевой или безболевой ишемии [62]. Чрезвычайно важно, что дополнительная гипотензия может спровоцировать симптоматическую гипоперфузию почек с развитием острой почечной недостаточности [63]. Все указанные нарушения вследствие гипотензии, развивающейся после начала терапии, подтверждены в ходе исследования CONSENSUS II (CОoperative New Scandinavian ENalapril SUrvival Study II). Доказано, что среди пациентов, у которых после приема первой дозы эналаприла возникали эпизоды гипотензии, смертность была выше (17 %), чем среди остальных пациентов, получавших данный препарат (9,3 %), или в группе больных с гипотензией, получавших плацебо (12 %).
Именно поэтому чрезвычайно важно избегать возникновения существенных гемодинамических нарушений в начале терапии ингибиторами АПФ. Престариум® неизменно демонстрирует способность вызывать значительно меньшее количество эпизодов гипотензии после приема первой дозы по сравнению с другими ингибиторами АПФ (каптоприлом), а также ингибиторами АПФ второй генерации (лизиноприлом, квинаприлом или рамиприлом) у пациентов с ХСН после перенесенного острого ИМ или без ИМ [67–71], а также у крайне ослабленных пожилых пациентов [72] или после перенесенного аорто-коронарного шунтирования [73]. И что наиболее существенно, пациенты, у которых возникала гипотензия в начале лечения каптоприлом или эналаприлом, хорошо переносили периндоприл в начальной дозе 2 мг и таким образом смогли продолжить необходимое лечение ингибитором АПФ (Престариумом®) [74].
Исследование по заболеваемости—смертности, которое проводится в данное время: PEP-CHF
В мультицентровом двойном слепом рандомизированном параллельном и плацебо-контролированном исследовании PEP-CHF (The Perindopril for Elderly People with Chronic Heart Failure) примут участие 1000 пациентов. Это первое исследование с использованием ингибитора АПФ у пациентов с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ. В нем также впервые исследуется применение ингибитора АПФ по сравнению с плацебо у пожилых пациентов старше 70 лет. Первичные ко нечные точки данного исследования включают общую смертность, а также внеплановую госпитализацию по причине ухудшения СН [41].
Ишемическая болезнь сердца
На протяжении последних 30 лет были получены данные о значительном снижении смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний, и в тоже время количество случаев смерти в развивающихся странах значительно возросло. Ожидается, что возникшая разнонаправленность трендов будет усугубляться. На протяжении последующих трех десятилетий заболеваемость и смертность взрослого населения вследствие сердечно-сосудистых заболеваний почти удвоится с 85 миллионов лет жизни, продолженной за счет инвалидности в 1990 году, до 140–160 миллионов лет жизни в 2020 году, с учетом того, что 80 % этих случаев будут иметь место в развитых странах [75].
Данные, полученные в результате экспериментальных и клинических исследований, доказывают эффективность периндоприла в предупреждении возникновения ИБС или ишемических событий.
Ишемия
Прямой существенный антиишемический эффект был продемонстрирован в остром фармакологическом тесте при внутривенной инфузии периндоприлата у пациентов с наличием или отсутствием дисфункции ЛЖ, он проявлялся снижением депрессии сегмента ST и продукции лактата в миокарде [2, 8], улучшением экстракции кислорода [2]. Подтвержденная 24-часовая антигипертензивная эффективность [10, 17] и отсутствие гипотензии после приема первой дозы [65–74] при систематическом лечении Престариумом® является существенным преимуществом при лечении пациентов с ИБС с АГ или СН.
Тромбогенез
По сравнению с лозартаном, периндоприл ингибирует развитие пролиферативного атеросклеротического поражения, а не только уменьшает его размер. Также в отличие от лозартана периндоприл не только уменьшает размер атеросклеротической бляшки, но и способствует ее стабилизации, уменьшает вероятность ее разрыва [77, 78]. У пациентов с АГ Престариум® уменьшал уровень фибриногена в плазме крови и инсулинорезистентность у пациентов с АГ и сахарным диабетом II типа уменьшал уровень фибриногена и ПАИ-1 [31, 32]. Недавнее подтверждение ингибирующего эффекта периндоприла на агрегацию тромбоцитов может быть дополнительным преиму ществом, но также возможно, что полученные результаты являются следствием опосредованного влияния периндоприла на функцию тромбоцитов, как результат его хорошо изученного протекторного защитного влияния на эндотелий стенки артерии [33].
Постинфарктное состояние
Гипотензия при назначении ингибиторов АПФ в остром периоде ИМ не только является препятствием в подборе эффективной дозы препарата, но также приводит к увеличению смертности [64]. В общей сложности 212 пациентов с впервые возникшим ИМ были рандомизированы на группы приема каптоприла (дозу титровали до 100 мг) и периндоприла (дозу титровали до 8 мг). Постоянное мониторирование АД проводилось на протяжении 24 часов. Также проводилось мониторирование ЭКГ и смертности в течение 6 месяцев. По сравнению с периндоприлом каптоприл вызывал более тяжелую гипотензию в начале лечения: процентное снижение АД составляло соответственно (16,6±1,0) и (20,3±0,9) % (Р<0,01). Через 6 мес не обнаружено начальных различий влияния этих препаратов на функцию ЛЖ, на необходимость реваскуляризации и ФК сердечной недостаточности по классификации NYHA. Также отмечена тенденция к уменьшению смертности при приеме периндоприла по сравнению с каптоприлом (среднее снижение АД составляло соответственно 8,1 и 19,7 %, Р=0,06) [65].
Клиническое исследование по заболеваемости–смертности, проводящееся в данное время: EUROPA
В многоцентровом двойном слепом параллельном плацебо-контролированном исследовании EUROPA (The EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) принимали участие более 400 центров в 24 странах [42]. Исследование включает 12 407 пациентов, принимающих Престариум®. В ходе исследования проводится оценка эффективности периндоприла в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС при отсутствии СН. Основанием для выбора Престариума® для проведения данного исследования послужили веские научные аргументы, подтвердившие эффективный 24-часовой контроль АД при лечении Престариумом®, а также его действие на течение атеросклероза, фибринолитические процессы, функцию эндотелия и сердечно-сосудистое ремоделирование. Основной целью исследо вания является оценка эффективности периндоприла на конечные точки: общая смертность, нефатальный острый ИМ, нестабильная стенокардия напряжения, а также остановка сердца с успешной реанимацией. Кроме этого, проводятся дополнительные исследования с целью подтверждения различных патофизиологических концепций влияния периндоприла на течение коронарного атеросклероза, эндотелиальную функцию, сахарный диабет и систему крови. Ожидается, что результаты исследования будут представлены в 2003 г.
Исследование PROGRESS в предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний
Исследование PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study) было проведено в 172 центрах из 10 стран (Австрия, Бельгия, Китай, Франция, Италия, Ирландия, Япония, Новая Зеландия, Швеция и Великобритания). Данное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролированное исследование имело целью определить целесообразность и эффективность антигипертензивного лечения в уменьшении риска возникновения повторного инсульта и других кардиоваскулярных осложнений. В исследование были включены пациенты, перенесшие на протяжении последних 5 лет ишемический инсульт, геморрагический инсульт или транзиторную ишемическую атаку и на момент начала исследования находившиеся в стабильном клиническом состоянии. Исходный уровень АД не был критерием включения, поэтому в исследовании принимали участие пациенты как с повышенным, так и с нормальным исходным уровнем АД. У пациентов с АГ необходимым условием было достижение контроля уровня АД при помощи предыдущего лечения (без ингибитора АПФ). В дополнение к предыдущему лечению всем пациентам был назначен ингибитор АПФ Престариум® в дозе 4 мг 1 раз в сутки и диуретик индапамид (при необходимости дополнительного снижения АД). В исследование были включены более 6 000 пациентов. После 4 лет лечения констатировано снижение САД и ДАД на 9/4 мм рт. ст. в общей группе. При этом переносимость терапии была настолько хорошей, что 87 % пациентов продолжили активное лечение после окончания исследования. В результате было отмечено снижение риска возникновения повторного инсульта на 28 %, включая снижение риска геморрагических инсультов на 50 %. Чрезвычайно важ ным результатом было снижение риска нефатального ИМ на 38 %, что практически в два раза превысило ожидаемый результат от эквивалентного снижения АД при назначении b-адреноблокаторов или диуретиков. Также подтверждено снижение риска возникновения СН на 26 %. Чрезвычайно важно, что достоверное уменьшение риска было получено у пациентов как с повышенным, так и с нормальным уровнем АД (табл. 4.). Таким образом, исследование PROGRESS доказало, что терапия Престариумом® обладает значительными преимуществами в уменьшении риска сердечно-сосудистых заболеваний [81].
Таблица 4 Сравнение уменьшения риска возникновения инсульта и
тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с повышенным и нормальным
уровнем артериального давления (результаты исследования PROGRESS).
Литература
Perindopril: from physiology to therapy
A. lallouette
Perindopril (PRESTARIUM®, Servier, France) is a long-acting angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor that inhibits the conversion of angiotensin I to angiotensin II as well as the breakdown of bradykinin. Long-term administration of perindopril results in potent inhibition of ACE in the blood vessels in humans, at both systemic and tissue levels. Perindopril has been used with success in the treatment hypertension and heart failure for more than 10 years. In hypertension, perindopril’s clinical efficacy in blood pressure control is accompanied by a well-demonstrated 24-hour coverage, thus ensuring improved patient compliance. Perindopril has additional cardiovascular properties, such as regression of left ventricular hypertrophy and regression of remodeling in the large and small resistance arteries. Thanks to its inhibition of both ACE and kininases, perindopril is able to regulate vascular fibrinolytic balance, which is an important asset in the reduction of the incidence of new myocardial infarction, recurrent myocardial infarction, and cerebrovascular events. In heart failure, perindopril has been consistently shown to produce less acute hemodynamic changes at initiation of therapy, thus allowing optimal ACE inhibition, which is achieved earlier and in a larger proportion of patients. An ambitious program of morbidity-mortality trial currently being carried to evaluate the benefits of perindopril in a wide range of clinical fields including hypertension, heart failure, and coronary and cerebrovascular diseases.