Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, атеросклероз, ангиопротекторное действие

В настоящее время ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) нашли широкое применение в клинической практике для лечения ряда сердечно-сосудистых заболеваний и болезней почек. Созданные и первоначально используемые как препараты для лечения артериальной гипертензии, впоследствии они показали высокую эффективность при лечении застойной сердечной недостаточности и острого инфаркта миокарда.

Сейчас ингибиторы АПФ начинают применять у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) не только с целью предупреждения сердечной недостаточности, но и для профилактики первых и повторных коронарных событий (впервые возникшая и нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть) [29, 61].

В клинических исследованиях получены обнадеживающие результаты, где ингибиторы АПФ уменьшали общую и сердечно-сосудистую смертность, количество фатальных и нефатальных инсультов [11, 64, 74]. Для современного кардиолога очевидным становится факт необходимости первоочередного фармакологического воздействия на прогрессирование коронарного атеросклероза, а не просто устранение симптомов ИБС. С этих позиций ингибиторы АПФ являются одной из самых перспективных групп лекарственных средств в связи с их ангиопротекторным и антиатерогенным эффектами, доказанными в эксперименте и клинике.

Традиционно у больных с коронарным атеросклерозом с целью уменьшения прогрессирования заболевания и снижения риска острых коронарных событий применялись модификация факторов риска, изменение стиля жизни, диета, липидснижающая терапия, b-адреноблокаторы и антитромбоцитарные препараты. По-видимому, в ближайшем будущем этот список будет расширен и включит в себя ингибиторы АПФ, поскольку результаты последних широкомасштабных клинических исследований убедительно доказали, что препараты указанной группы, восстанавливая функцию эндотелия сосудов, способствуют профилактике осложнений коронарного и церебрального атеросклероза и улучшают показатели выживаемости [11, 74].

Концепция применения ингибиторов АПФ с целью воздействия на ишемию и атерогенез возникла сравнительно недавно. Первые сведения о том, что ингибиторы АПФ могут внести свой вклад в уменьшение миокардиальных ишемических событий, были получены в результате проведения больших клинических исследований, включавших пациентов с дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью (SAVE, SOLVD), в которых оценивалось влияние ингибиторов АПФ на прогрессирование сердечной недостаточности и смертность [60, 65, 75, 76]. К окончанию этих исследований стало очевидным, что ингибиторы АПФ отчетливо уменьшают количество ишемических событий, таких как нестабильная стенокардия и повторный инфаркт миокарда, которые были только второстепенным объектом наблюдения. Важно подчеркнуть, что указанный эффект отчетливо проявлялся только после относительно продолжительного периода лечения. Из этого следует, что биологические и структурные эффекты ингибиторов АПФ на кровеносные сосуды и миокард, скорее чем фармакологические и гемодинамические, ответственны за торможение или обратное развитие патофизиологических механизмов ИБС.

В современной кардиологии осознание и оценка роли тканевой системы АПФ в поддержании нормальной эндотелиальной функции и физиологического состояния сосудов начинает оказывать влияние на выбор терапии сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, ИБС, при вмешательствах на венечных артериях. Особое значение такой подход приобретает при лечении пациентов с высоким риском развития ИБС, страдающих гипертонической болезнью или сахарным диабетом.

Согласно господствующей в настоящее время гипотезе атерогенеза – “Ответ на повреждение”, вслед за повреждением эндотелиальной выстилки сосуда в результате оксидативного стресса [38, 48] и вследствие воздействия различных факторов риска, определяют следующие основные этапы процесса: адгезия и проникновение моноцитов через эндотелий, формирование “пенистых клеток”, миграция и пролиферация гладкомышечных клеток (ГМК). На ранних стадиях развития атеросклероза трудно переоценить роль нарушений функции эндотелия [19], при дестабилизации атеросклеротической бляшки – локального неспецифического воспаления. Большое значение принадлежит миграции и пролиферации ГМК стенки сосудов, так как атеросклеротическая бляшка по своей сути представляет своеобразное опухолевидное образование, перекрывающее просвет артерии. Подавление ингибиторами активности локального АПФ тормозит развитие атеросклеротического процесса, прежде всего, путем уменьшения продукции ангиотензина и разрушения брадикинина [28, 46, 50].

Ангиотензинпревращающий фермент и его значение в патологии сердечно-сосудистых заболеваний

Результаты недавних эпидемиологических, генетических и экспериментальных исследований приводят к мысли, что нарушения активности тканевой системы АПФ могут быть важными факторами в развитии и прогрессировании ИБС [15, 17, 18, 45]. Локальный синтез тканевого АПФ регулируется экспрессией его гена, на которую оказывают влияние гипертензия, перегрузка сердца давлением, сердечная недостаточность и т. д., в результате этого повышается локальная продукция ангиотензина II (А II) [34, 84]. Экспрессия тканевого АПФ вызывает долговременную регуляцию кардиоваскулярного гомеостаза также в результате разрушения брадикинина.

В настоящее время показано, что определенный генетический вариант гена АПФ связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [39, 45, 63]. Уровень АПФ был выше у молодых здоровых лиц с DD-генотипом АПФ, что сочеталось с развитием более выраженной гипертрофии левого желудочка в результате выполнения ими систематических физических нагрузок. Помимо этого, DD-генотип чаще сочетался с такими патологическими состояниями, как инфаркт миокарда у пациентов с низким риском (определяемым с учетом традиционных факторов риска), гипертрофия левого желудочка, прогрессирующая диабетическая нефропатия, выраженный рестеноз венечных артерий после ангиопластики, сердечная недостаточность. В патогенезе таких заболеваний определенную роль могла играть активация ренин-ангиотензиновой системы [8, 9].

Как известно, АПФ является металлопептидазой, содержащей цинк и превращающей малоактивный ангиотензин I (А I) в мощный вазоконстриктор А II.

АПФ известен также как кининаза II, катализирующая распад брадикинина на неактивные фрагменты. Брадикинин, высвобождаясь из субстрата кининогена посредством калликреина, является потенциально вазодилатирующим белком. АПФ присутствует в плазме крови и в различных тканях, включая кровеносные сосуды, сердце, почки, головной мозг, адреналовые железы [46, 57, 62]. Менее 10 % АПФ находится в плазме крови, большая часть (более 90 %) АПФ представлена как кардиальный и сосудистый тканевой фактор. АПФ, главным образом, локализуется в мембранах клеток эндокарда и эндотелиальных клетках [14, 21].

Недавно установлено, что у человека АПФ адвентициального происхождения столь же важен в регуляции состояния сердечно-сосудистой системы, как и эндотелиальный АПФ. Нарушение экспрессии обоих АПФ ассоциируется с гипертрофией левого желудочка или образованием атеросклеротической бляшки. Показано, что периндоприл ингибирует как плазменный, так и тканевой АПФ (в эндотелии и адвентиции), при этом увеличивается биодоступность оксида азота (NO) вследствие повышения уровня брадикинина [86].

Таким образом, значение ингибиторов АПФ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, с одной стороны, является отражением уменьшения повреждающей роли А II в патогенезе нарушений стенки сосудов, с другой – важного защитного действия брадикинина [10, 25, 26, 33, 38, 72].

Защитная роль брадикинина

Как известно, одной из наиболее мощных сосудорасширяющих субстанций является брадикинин. Обладая прямым вазодилатирующим эффектом, он через В2-рецепторы стимулирует продукцию NO. По некоторым данным, брадикинин также стимулирует синтез фактора гиперполяризации эндотелия – потенциального вазодилататора. В больших артериях этот фактор может поддерживать почти нормальный уровень эндотелийзависимого расслабления при нарушении синтеза NO [40]. Как стимулятор продукции оксида азота, простациклина и тканевого активатора плазминогена, брадикинин играет важную роль в сохранении фибринолитического равновесия и проявляет антиагрегирующий эффект. Еще совсем недавно полагали, что локальное накопление брадикинина является единственным механизмом, посредством которого ингибиторы АПФ проявляют свои многочисленные благоприятные эффекты на сосуды. Калликреины плазмы крови и тканей – основныеферменты, обеспечивающие формирование кининов из кининогенов. В свою очередь кинины через NO вызывают эндотелийзависимую вазодилатацию [6, 16].

Показано, что кольца изолированных артерий с сохраненным эндотелием расслабляются в ответ на действие калликреина, синтез которого увеличивается при обработке макропрепарата ингибитором АПФ периндоприлатом (эта реакция отсутствует в препаратах с поврежденным эндотелием). При активации системы калликреин–брадикинин в стенке сосудов может вырабатываться достаточное количество кининов, необходимое для активизации синтеза NO и эндотелийзависимого фактора гиперполяризации в эндотелиальных клетках [54].

Патологическая роль ангиотензина II

А II является потенциальным констриктором гладких мышц сосудов, митогеном и фактором, вызывающим гипертрофию. Гипертрофия и гиперплазия ГМК – общий отличительный признак различных патологических нарушений в сосудах, сопровождающих артериальную гипертензию, атеросклероз, рестеноз венечных артерий [27]. А II реализует свое действие через специфические рецепторы: тип 1 (АТ1) и тип 2 (АТ2), каждый из которых регулирует в клетках разнонаправленные процессы. АТ1-рецепторы ответственны за вазоконстрикцию, рост клеток, положительное инотропное действие на миокард, высвобождение катехоламинов и альдостерона. Напротив, через АТ2-рецепторы осуществляется вазодилатация, торможение клеточного роста, апоптоз, отрицательный инотропный эффект и натрийурез [35, 66]. Патологическая роль А II доказана в эксперименте практически на всех этапах поражения стенки сосуда и, казалось бы, ингибиторы АПФ должны быть идеальными препаратами для лечения атеросклероза. Однако только недавно в клинических исследованиях были получены убедительные данные об эффективности этих препаратов в отношении предупреждения осложнений коронарного и церебрального атеросклероза [11, 31, 37, 51, 74].

В эндотелиальных клетках АПФ расположен в основном в мембранах и при дисфункции эндотелия является одним из ключевых факторов в патогенезе сердечно-сосудистых болезней. Он преобразовывает менее активный пептид А I в мощный сосудосуживающий агент А II, который действует как прямой активатор роста ГМК стенки сосудов.

В процессе атерогенеза А II участвует на этапах: высвобождения молекул адгезии; превращения моноцитов в макрофаги; оксидативного стресса; модификации липопротеидов низкой плотности; формирования пенистых клеток; миграции ипролиферации ГМК сосудов [27]. В эндотелиальных клетках А II, стимулируя АТ1-рецепторы, вызывает увеличение продукции свободных радикалов, инактивирующих NO и вносящих свой вклад в окисление атерогенных фракций липопротеидов крови. А II также вызывает экспрессию LOX-1 рецепторов, через которые происходит захват модифицированных, окисленных липопротеидов низкой плотности эндотелиальными клетками [43]. Повышенный захват липопротеидов приводит к повреждению и, возможно, апоптозу эндотелиальных клеток. Вместе с уменьшением биодоступности NO повреждение эндотелиальных клеток приводит к дисфункции эндотелия, характеризующейся нарушением эндотелийзависимого расслабления сосудов. Усиливая окисление липопротеидов низкой плотности и захват их макрофагами, A II вносит свой вклад в формирование пенистых клеток [36, 80, 82]. A II непосредственно потенцирует возникновение заболеваний сердечно-сосудистой системы также путем стимуляции роста клеток. Как известно, этот процесс имеет большое значение при атеросклерозе. Связываясь с рецептором АТ1 сосудистой сети, A II активирует универсальные клеточные пути передачи сигнала через специфические киназы, усиливающие рост клеток. А II повышает внутриклеточный уровень кальция путем активации рецептор-оперируемых кальциевых каналов. Мобилизация кальция и фосфорилирование белков протеинкиназой C активируют экспрессию генов и, как следствие, синтез белков, что обусловливает развитие гипертрофии миокарда и гиперплазии стенки сосудов. А II также индуцирует синтез аутокринных и паракринных факторов роста. Дополнительным путем является стимуляция АТ2-рецепторов, приводящая к гипертрофии миокарда вследствие прямой индукции генов ангиотензиногена и трансформирующего фактора роста-b [7, 67]. Прямым следствием этой стимуляции является усиление роста миоцитов и фибробластов. В ГМК стенки сосудов A II активирует факторы роста фибробластов, тромбоцитов и трансформирующий фактор роста-b. В частности трансформирующий фактор роста-b, по-видимому, играет ведущую роль в развитии гипертрофии, индуцируемой A II [20]. Фактор роста-b стимулирует гипертрофию клеток в большей степени, чем пролиферацию, и модулирует митогенное действие факторов роста фибробластов и тромбоцитов, активированных А II. Таким образом, дисбаланс этих факторов роста in vivo (например при повреждении сосудов) может потенцировать пролиферацию ГМК, стимулируемую ангиотензином. Выраженность синтеза факторов роста во многом зависит от того, сохранена ли функция эндотелия. Например, при инфузии А IIу животных без повреждения эндотелия происходит незначительная индукция тромбоцитарного фактора роста. Удаление эндотелия и повреждение медии сосуда приводит к выраженному увеличению синтеза тромбоцитарного фактора роста и пролиферации ГМК стенки сосудов, при этом введение ангиотензина обуславливает значительное увеличение пролиферации мышц.

Предположение о том, что низкие дозы ингибиторов АПФ, не влияющие на уровень артериального давления, способны вызывать регрессию гипертрофии миокарда, пока остается недоказанным.

Ангиотензин II и оксидативный стресс в гладкомышечных клетках

Роль оксидативного стресса в ремоделировании сосудов установлена сравнительно недавно [3]. Такие гуморальные факторы, как А II, тромбоцитарный фактор роста и тромбин, вызывают продукцию свободных радикалов, в связи с чем естественными являются их митогенные и гипертрофические свойства. Продукция свободных радикалов в ГМК, по-видимому, происходит с помощью протеина гомологичного НАДФ-оксидазе, названного nox T [41, 53, 81]. Недавно установлено, что регуляция nox T осуществляется А II, и этот процесс является ответственным за отдаленные эффекты роста ГМК. По-видимому, в стенке сосуда рост ГМК регулируется как внутриклеточным содержанием свободных радикалов, так и теми факторами, которые экспрессируются в смежных клетках эндотелия и адвентиции. Суммарное ремоделирование стенки сосудов зависит от баланса целого ряда стимулов, вызывающих и тормозящих рост, но, прежде всего, А II и NO [20, 21].

Ангиотензин II и воспалительный процесс при атеросклерозе

Недавно было установлено, что А II через АТ1- и АТ2-рецепторы активирует нуклеарный фактор – kB. Последний является универсальным, повсеместным фактором транскрипции, вовлеченным в процесс воспаления [4, 56]. Стимуляция АТ1- и АТ2-рецепторов вызывает разрушение ингибитора нуклеарного фактора kB и является естественным этапом ядерной транслокации, однако точный механизм взаимодействия между рецепторами и ингибитором нуклеарного фактора kB остается невыясненным. Нуклеарный фактор kB регулирует различные провоспалительные цитокины, такие как некротический фактор опухоли a, интерлейкин-6, интерлейкин-8, а также хемокины и молекулы клеточной адгезии, что играет важную роль в процессах атерогенеза и ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Важными факторами, которые также регулируются нуклеарным фактором kB и участвуют в воспалительной реакции, являются индуцибельная NOS, простагландин и тромбоксан [22, 83].

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с целью предупреждения риска развития атеросклероза и его осложнений

В основе глубокого биологического действия ингибиторов АПФ, направленного на предупреждение и торможение прогрессирования атеросклероза, лежит несколько механизмов. Прежде всего, это защитное действие на эндотелий сосудов, антимитогенный, антитромботический и стабилизирующий атеросклеротическую бляшку эффекты, а также антиоксидантное действие.

Ингибиторы АПФ реализуют свое действие следующими путями:

– снижая повышенную активность эндотелиального АПФ в ответ на патологические состояния, такие как гипертензия, ишемия, сердечная недостаточность;

– уменьшая рост и пролиферацию ГМК при ремоделировании сосудов через снижение уровня А II и продукцию протоонкогенов, таких как c FOS, c MYC, c JUN;

– стабилизируя эндотелий посредством торможения синтеза нейтрофилами хемоаттрактантов, а также через накопление кининов (брадикинина) и реализацию их защитного действия вследствие синтеза NO [5, 25, 26, 47].

Ингибиторы АПФ были предложены в качестве антиатерогенных лекарств, потому что они показали свой эффект в нескольких экспериментальных моделях атеросклероза [24]. Однако, клинические исследования не всегда подтверждали экспериментальные данные. Так, назначение цилазаприла после ангиопластики не способствовало предотвращению рестеноза у больных с ИБС, а под влиянием квинаприла увеличивались показатели смертности и чаще возникала возвратная стенокардия после ангиопластики. Эти отрицательные результаты можно было объяснить тем, что доза ингибиторов АПФ в исследованиях была ниже той, которая требуется для торможения роста неоинтимы сосуда, но выше, чем обычно применяется для снижения давления [23].

Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных с ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда

Значение ингибиторов АПФ в предупреждении смертности и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с инфарктом миокарда и дисфункцией левого желудочка доказано убедительно. Результаты больших клинических испытаний SOLVD и SAVE свидетельствуют о том, что благоприятное действие ингибиторов АПФ обусловлено гемодинамическими и нейрогуморальными эффектами. Кроме того, они проявляют антиишемическое действие, так как ингибирование АПФ связано с уменьшением выраженности ишемии миокарда и потребности в реваскуляризации [60, 65, 85]. Маловероятно, что уменьшение частоты ишемических событий можно объяснить только снижением артериального давления, так как уменьшение риска было более существенным, чем ожидалось при нормализации артериального давления. Мета-анализ 14 рандомизированных исследований, оценивающих роль антигипертензивной терапии, показал, что снижение диастолического артериального давления на 5–6 мм рт. ст. в течение 4–5 лет привело к сокращению фатальных и нефатальных коронарных событий на 14 % [13]. В исследовании SOLVD снижение диастолического артериального давления в среднем на 4 мм рт. ст. было связано с уменьшением количества фатальных и нефатальных инфарктов миокарда на 23 % и кардиальной смертности на 21 %. Кроме того, сокращение риска возникновения ишемических событий было примерно одинаковым у пациентов с разными уровнями систолического и диастолического давления. Это означает, что снижение вероятности развития ишемических событий, наблюдаемых при терапии ингибиторами АПФ, по крайней мере частично, не обусловлено их антигипертензивным эффектом. Предполагают, что ингибиторы АПФ могут уменьшать риск возникновения ишемических событий через разные механизмы, включая предотвращение прогрессирования коронарного атеросклероза, стабилизацию атеросклеротических бляшек и предотвращение тромбоза. Оценивая эти результаты, можно предположить, что уменьшение частоты возникновения ишемических событий, отмеченное в исследованиях SOLVD и SAVE, может быть характерно и для большего числа пациентов с высоким риском возникновения ИБС, а также больных с ИБС с сохраненной функцией левого желудочка.

Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении ишемической болезни сердца у пациентов с сохраненной функцией левого желудочка

Как известно, повышение активности ренин-ангиотензиновой системы отмечается у больных с артериальной гипертензией в плазме крови [30], а у пациентов с ИБС – в микроциркуляторном русле и вокруг атеросклеротической бляшки. Это свидетельствует о том, что АПФ, который накопился в атеросклеротической бляшке, способствует повышенной локальной продукции А II [15]. Показано, что блокирование АПФ изменяет структуру стенки артерий и атеросклеротической бляшки, делая последнюю менее уязвимой к разрыву. Как мощныйвазоконстриктор, А II уменьшает снабжение миокарда кислородом. Блокирование АПФ уменьшает ангиотензинзависимую вазоконстрикцию в венечных сосудах и снижает тонус симпатоадреналовой системы, что способствует улучшению кровотока в миокарде и уменьшению выраженности ишемии. Поскольку АПФ одновременно является энзимом, разрушающим брадикинин, частично сосудорасширяющие эффекты ингибиторов АПФ можно объяснить предотвращением разрушения брадикинина, что, в свою очередь, стимулирует высвобождение NO [79]. Эффекты, вызванные ингибированием АПФ, блокируются средствами, тормозящими синтез NO, так же, как агентами, которые блокируют рецептор B2 брадикинина [70].

Такие экспериментальные данные вместе с результатами, подтверждающими антиишемическое действие ингибиторов АПФ у пациентов с дисфункцией левого желудочка или острым инфарктом миокарда, послужили предпосылкой к более широкому использованию препаратов в качестве ангиопротекторных, антиишемических средств у больных с ИБС с сохраненной сократительной функцией миокарда, а также у пациентов с высоким риском развития атеросклеротических осложнений.

В нескольких небольших популяционных исследованиях были изучены взаимоотношения между активностью ренина в плазме крови у больных с артериальной гипертензией с высоким риском развития ишемических событий. Результаты исследований оказались противоречивыми, возможно из-за их недостаточно корректной организации [52, 53]. По итогам одного из исследований было показано, что при повышении активности ренина у больных с мягкой и умеренной гипертензией риск возникновения инфаркта миокарда возрастал в 5,3 раза по сравнению с больными с нормальной или пониженной активностью ренина, причем этот эффект был независим от других сердечно-сосудистых факторов риска [2]. Однако остался невыясненным вопрос, насколько эти факты могут быть перенесены на лиц с нормальным давлением. Исследователи не смогли продемонстрировать независимую корреляцию между активностью ренина в плазме крови и риском развития инфаркта миокарда при отсутствии гипертензии [52]. В нескольких исследованиях установлена тесная связь между DD-генотипом АПФ, который сочетается с повышенным уровнем циркулирующего и тканевого АПФ, и с риском развития инфаркта миокарда у пациентов с небольшой выраженностью классических сердечно-сосудистых факторов риска. В то же время в других исследованиях авторы не сумели подтвердить этой закономерности [1, 8, 9, 44, 68]. Значение полиморфизма гена АПФ и других генетических детерминант функционирования ренин-ангиотензиновой системы продолжают активно изучать.

Влияние ингибиторов АПФ на выраженность симптомов стенокардии оценено по итогам нескольких небольших исследований малой продолжительности. По результатам одних исследований, ингибиторы АПФ не имеют значимого антиишемического эффекта при кратковременном применении. С другой стороны, у больных с инфарктом миокарда было выявлено уменьшение ишемических событий после лечения ингибиторами АПФ в течение 3 мес [58, 71]. Следует иметь в виду, что ингибиторы АПФ как препараты, оказывающие влияние на постнагрузку сердца, могут повышать толерантность к физической нагрузке и уменьшать ишемию миокарда у больных со стенокардией напряжения за счет своего гемодинамического действия. Так, в нескольких исследованиях было выявлено положительное влияние ингибиторов АПФ на ишемию миокарда при выполнении пациентами с ИБС нагрузки на тредмиле.

В 1996 г. мы показали, что каптоприл в суточной дозе 50–100 мг после 3 мес лечения повышал толерантность к физической нагрузке и уменьшал количество немых и болевых эпизодов ишемии, по данным холтеровского мониторирования, в среднем у 43 % пациентов со стенокардией напряжения. Эффект встречался чаще и был более выраженным у больных со стенокардией напряжения и сопутствующей артериальной гипертензией, гипертрофией миокарда левого желудочка и сравнительно небольшим поражением венечных артерий (суммарное поражение артерий сердца менее 50 %). Напротив, у некоторых пациентов с выраженным коронарным атеросклерозом препарат вызывал “парадоксальную” ишемию миокарда.

Представляет интерес недавнее сообщение о том, что лечение периндоприлом на протяжении 3 мес вызывает антиишемический эффект у пациентов с миокардиальной ишемией, вызванной добутамином [78]. Авторы объясняют этот эффект вазопротекторным действием периндоприла вследствие блокады А II и накопления брадикинина, уменьшением оксидативного стресса, улучшением коронарной перфузии вследствие нормализации тонуса венечных артерий.

Многочисленные экспериментальные данные о роли А II в атерогенезе и цепи процессов, ведущих к дестабилизации атеросклеротической бляшки, тромбозу и, следовательно, развитию острого коронарного синдрома, настолько убедительны, что стали обоснованием для применения ингибиторов АПФ с целью предупреждения сердечно-сосудистых осложнений и, прежде всего, коронарных и церебральных в группе пациентов высокого риска [12, 27].

Одним из первых многоцентровых рандомизированных исследований, посвященных изучению влияния ингибиторов АПФ на предупреждение осложнений ИБС, было исследование QUIET (квинаприл при предотвращении ишемических событий). В него были включены 1750 пациентов с ИБС и нормальными уровнем холестерина, артериальным давлением и систолической функцией левого желудочка. Больные принимали квинаприл в низкой дозе (20 мг/сут) или плацебо в течение 3 лет [42]. После статистической обработки данных было установлено, что в группе воздействия на 13 % (недостоверно) снизилось количество сердечно-сосудистых событий. Однако это исследование имеет ограничения, связанные как с выборкой больных, так и с дозами назначенного препарата.

В исследовании “Изучение коррекции дисфункции эндотелия” (TREND) была использована более высокая доза квинаприла (40 мг/сут). Показано, что лечение квинаприлом в течение 6 мес значительно улучшало эндотелийзависимое расширение венечных артерий после внутрикоронарного введения ацетилхолина у больных с ИБС [49]. Авторы считают, что брадикинин вносит вклад в развитие дисфункции эндотелия венечных артерий. Сравнивая эти исследования, можно предположить, что ограничения в проекте QUIET привели к значительной недооценке реальной эффективности ингибиторов АПФ.

Сравнительно недавно опубликованы результаты крупного (9541 больной в возрасте 55 лет и старше) рандомизированного контролируемого исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), в котором изучалось влияние рамиприла на риск смерти и развитие инфаркта миокарда и инсульта у больных с атеросклеротическим поражением сосудов и/или сахарным диабетом без признаков сердечной недостаточности [74]. Применение рамиприла (10 мг/сут в течение 4–6 лет) привело к снижению риска развития хотя бы одного из сердечно-сосудистых осложнений (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт) на 22 %. Это сопровождалось статистически значимым уменьшением вероятности наступления смерти от любой причины (на 17 %). Следует подчеркнуть, что речь идет о больных, большинство из которых уже принимали аспирин и статины. Эффект длительного воздействия ингибиторов АПФ не зависел от исходной функции левого желудочка и оказался более выраженным, чем позволяла ожидать степень снижения артериального давления.

Таким образом, HOPE явилось первым исследованием, убедительно показавшим, что ингибитор АПФ рамиприл оказывает прямое защитное действие на сердце и сосуды. Интересно отметить, что у больных с сахарным диабетом без сердечно-сосудистых заболеваний эффект рамиприла был таким же, как и у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но без сахарного диабета. Эти данные лишний раз свидетельствуют о необходимости активной профилактики сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете.

В недавно закончившемся многоцентровом рандомизированном исследовании PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study), включавшем 6105 пациентов, которые ранее перенесли церебральные ишемические атаки, было убедительно показано положительное влияние периндоприла на развитие сердечно-сосудистых осложнений церебрального и коронарного атеросклероза [11]. Добавление периндоприла к традиционной терапии, включая антигипертензивную, снизило риск развития повторного инсульта на 28 %, общего числа сердечно-сосудистых осложнений – на 26 %, в том числе инфаркта миокарда – на 38 %. Важно отметить, что уменьшение повторных инсультов (ишемических и геморрагических) наблюдалось как в группе пациентов с повышенным (-32 %), так и с нормальным артериальным давлением (-27 %).

В связи с высокой эффективностью некоторых представителей ингибиторов АПФ (рамиприл, периндоприл), безусловно, возникает желание распространить полученные результаты на другие ингибиторы АПФ, то есть объявить эти результаты “эффектом класса”. В этом случае способность человека к поверхностным обобщениям или недостаток точных знаний может привести к неправильному выбору лекарства при лечении конкретного пациента. Как известно, представители ингибиторов АПФ различаются по многим свойствам, таким как липофильность, активность торможения тканевого АПФ, побочные действия и т. п. Кроме того, очень многое в эффектах ингибиторов АПФ определяется их дозой, однако неизвестно, какие дозы различных ингибиторов АПФ являются сопоставимыми. Поэтому результаты HOPE относятся только к рамиприлу, а результаты PROGRESS – исключительно к периндоприлу.

Таким образом, при изучении действия ингибиторов АПФ у пациентов с ишемией миокарда выявлены противоречивые результаты, что, вероятнее всего, можно объяснить рядом факторов, например небольшим количеством обследованных, разными критериями включения пациентов в исследование, недостаточными дозами ингибиторов АПФ, недостаточной продолжительностью лечения. Такие большие клинические исследования, как HOPE, PROGRESS, были первыми, в которых убедительно показана эффективность применения ингибиторов АПФ с целью предупреждения осложнений атеросклероза и улучшения показателей смертности. Для правильной оценки роли ингибиторов АПФ у больных с высоким риском возникновения или уже диагностированной ИБС необходимы дальнейшие клинические исследования с четкими критериями включения пациентов, с правильным выбором доз исследуемых препаратов и определением необходимого срока лечения. В таких крупных исследованиях, как ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack), EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) и PEACE (Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme inhibition), сейчас изучают влияние ингибиторов АПФ, используемых в качестве монотерапии и в комбинации с другими лекарствами, на прогрессирование ИБС, а также на заболеваемость и смертность.

Результаты этих исследований должны окончательно ответить на вопрос: станут ли ингибиторы АПФ одним из средств лечения атеросклероза и его осложнений?

Литература

1. Agerholm-Larsen B., Nordestgaard B.G., Steffensen R. et al. ACE gene polymorphism: ischemic heart disease and longevity in 10 150 individuals. A case-referent and retrospective cohort study based on the Copenhagen City Heart Study // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 2358-2367.
2. Alderman M.H., Madhavan S.H., Ooi W.L. Association of the renin-sodium profile with the risk of myocardial infarction in patients with hypertension // New Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 324. – P. 1098-1104.
3. Alexander R.W. Theodore Cooper Memorial Lecture. Hypertension and pathogenesis of atherosclerosis. Oxidative stress and the mediation of arterial inflammatory response: a new perspective // Hypertension. – 1995. – Vol. 25. – P. 155-161.
4. Barnes P.J., Darin M. Nuclear factor-кB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases // New Engl. J. Med. – 1997. – Vol. 336. – P. 1066-1071.
5. Berkenboom G., Brekine D., Unger P. et al. Chronic angiotensin-converting enzyme inhibition and endothelial function of rat aorta // Hypertension. – 1995. – Vol. 26. – P. 738-743.
6. Bhoola K.D., Figuero C.D., Worthy K. Bioregulation of kinins: kallikreins, kininogens, and kininases // Pharmacol. Rev. – 1992. – Vol. 44. – P. 1-80.
7. Booz G.W., Baker K.M. Role of type 1 and 2 angiotensin receptors in angiotensin II-induced cardiomyocyte hypertrophy // Hypertension. – 1996. – Vol. 28. – P. 635-640.
8. Cambien F., Costerousse O., Tiret L. et al. Plasma level and gene polymorphism of angiotensin converting enzyme in relation to myocardial infarction // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – P. 669-676.
9. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction // Nature. – 1992. – Vol. 359. – P. 641-644.
10. Cargnoni A., Ceconi C., Romano M. et al. Bradykinin role in the cardioprotection by trandolapril (Abstr.) // J. Mol. Cell. Cardiology. – 1997. – Vol. 29. – P. 90.
11. Chalmers J. Naal, MacMahon S. On behalf of the PROGRESS Management Committee. PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study): regional characteristic of the study population at baseline // J. Hypertension. – 2002. – Vol. 18 (Suppl. 1). – P. 13-19.
12. Chobanian A.V., Haudenschild C.C., Nickerson C. et al. Antiatherogenic effect of captopril in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit // Hypertension. – 1990. – Vol. 15. – P. 327-331.
13. Collins R., Peto R., MacMahon S. et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2: short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context // Lancet. – 1990. – Vol. 335. – P. 827-838.
14. Cushman D.W., Cheung H.S. Concentrations of angiotensin-converting enzyme in tissues of the rat // Biochem. Biophys. Acta. – 1971. – Vol. 20. – P. 261-265.
15. Diet F., Pratt R.E., Berry G.J. et al. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 2756-2767.
16. Dinerman J.L., Lowenstein C.J., Snyder S.H. Molecular mechanisms of nitric oxide regulation // Circ. Res. – 1993. – Vol. 73. – P. 217-222.
17. Dostal D.E., Baker K.M. The cardiac renin-angiotensin system: conceptual, or a regulator of cardiac function? // Circ. Res. – 1999. – Vol. 85. – P. 643-650.
18. Dzau V.J. Angiotensin-converting enzyme as a multimechanistic factor in CAD // J. Myocard. Ischemia. – 1995. – Vol. 7. – P. 6-14.
19. Drexler H., Hornig B. Endothelial dysfunction in human disease // J. Mol. Cell. Cardiology. – 1999. – Vol. 31. – P. 51-60.
20. Dzau V.J. The role of mechanical and humoral factors in growth regulation of vascular smooth muscle and cardiac myocytes // Curr. Opin. Nephrol. Hypertension. – 1993. – Vol. 2. – P. 27-32.
21. Dzau V.J. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure // Arch. Intern. Med. – 1993. – Vol. 153. – P. 937-942.
22. Erl W., Hansson G.K., de Martin R. et al. Nuclear factor-kB regulates induction of apoptosis protein-1 expression in vascular smooth muscle cells // Circ. Res. – 1999. – Vol. 64. – P. 668-677.
23. Faxon D.P. Effect of high dose angiotensin-converting enzyme inhibition on restenosis: final results of the MARCATOR Study, a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of cilazapril. The Multicenter American Research trial with Cilazapril after Angioplasty to prevent Transluminal coronary Obstruction and Restenosis (MARCATOR) study group // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1995. – Vol. 25. – P. 362-369.
24. Fenessy P.A., Campbell J.H., Mendelsohn F.A.O., Campbell G.R. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and atherosclerosis: relevance of animal models to human disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiology. – 1996. – Vol. 23. – P. 530-532.
25. Ferrari R., Bachetti T., Guardigli G., Ceconi C. Bradykinin and coronary artery disease // Europ. Heart J. – 2002. – Vol. 2 (Suppl. H). – P. 14-19.
26. Ferrari R., Ceconi C., Curello S. et al. Cardio-protective effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with coronary artery disease // Cardiovasc. Drugs. Ther. – 1996. – Vol. 10. – P. 623-629.
27. Ferrari R., Guardigli G., Cicchitelli G. et al. Angiotenzin II overproduction: enemy of the vessel wall // Europ. Heart J. Supplenents. – 2002. – Vol. 4 (Suppl. A). – P. 26-30.
28. Ferrari R., Guardigli G., Cicchitelli G. et al. Cardioprotection with ACE inhibitors, non-angiotensin II-related mechanisms // Europ. Heart J. – 2000. – Vol. 2 (Suppl. 1). – P. 122-128.
29. Fox K.M., Henderson J.R., Bertrand M.E. et al. The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery diseases (EUROPA) // Europ. Heart J. – 1999. – Vol. 19 (Suppl. J). – P. 52-55.
30. Gibbons G.H. Mechanisms of vascular remodelling in hypertension – role of autocrine-paracrine vasoactive factors // Curr. Opin. Nephrology. – 1995. – Vol. 4. – P. 189-196.
31. Gorelick P.B. Strokeprevention therapy beyond antithrombotics: unifying mechanisms in ischemic stroce pathogenesis and implications for therapy // Stroke. – 2002. – Vol. 33. – P. 862-875.
32. Griendling K.K., Alexander R.W. Oxidative stress and cardiovascular disease // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 3264-3265.
33. Henderson J.R., Gomma A., Fox K.D. Coronary artery disease and ACE inhibitors: from rationale to clinically proven benefits // Europ. Heart J. Supplements. – 2002. – Vol. 2 (Suppl. I). – P. 29-34.
34. Heymes C., Swynghedauw B., Chevalier B. Activation of angiotensinogen and angiotensin-converting enzyme gene expression in the left ventricle of senescent rats // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – P. 1328-1333.
35. Horiuchi M., Lehtonen J.Y., Daviet I. Signalling mechanism of the AT2 angiotensin II receptor: cross-talk between AT1 and AT2 receptors in cell growth // Trends. Endocrinol. Metab. – 1999. – Vol. 10. – P. 391-396.
36. Hornig B., Drexler H. Endothelial function and bradykinin in humans // Drugs. – 1997. – Vol. 5. – P. 42-47.
37. Hornig B., Landmesser U., Kohler C. et al. Comparative effect of ACE inhibition and angiotensin II type 1 receptor antagonism on bioavailability of nitric oxide in patients with coronary artery disease: role of superoxide dismutase // Circulation. – 2001. – Vol.103. – P. 799-805.
38. Hornig C., Kohler C., Drexler H. Role of bradykinin in mediating vascular effects of ACE inhibitors in humans // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 1115-1118.
39. Iwai N., Ohmichi N., Nakamura Y., Kinoshita M. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – P. 2622-2628.
40. Kilpatrick E.V., Cocks T.M. Evidence for differential roles of nitric oxide (NO) and hyperpolarization in endothelium-dependent relax // Brit. J. Pharmacology. – 1994. – Vol. 112. – P. 557-565.
41. Lassegue B., Sorescu D., Szocs K. et al. Novel gp9lPh homologues in vascular smooth moscle cells: nox 1 mediates angiotensin II-induced superoxide formation and redox-sensitive signaling pathways // Circ. Res. – 2001. – Vol. 88. – P. 888-894.
42. Lees R.S., Pitt B., Chan R.C. et al. for the QUIET Investigators. Baseline clinical and angiographic data in the QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET) // Amer. J. Cardiology. – 1996. – Vol. 78. – P. 1011- 1016.
43. Li D.Y., Zhang Y.C., Philips M.I. et al. Upregulation of endothelial receptor for oxidized low-density lipoprotein (LOX-1) in cultured human coronary artery endothelial cells by angiotensin II type 1 receptor activation // Circ. Res. – 1999. – Vol. 84. – P. 1043-1049.
44. Lindpaintner K., Lee M., Larson M.G. et al. Absence of association or genetic linkage between the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular mass // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 1023-1028.
45. Lindpaintner K., Pfeffer M.A., Kreutz R. et al. A prospective evaluation of an angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the risk of ischaemic heart disease // New Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 332. – P. 706-711.
46. Linz W., Wiemer G., Gohlke P. et al. Contribution of kinins to the cardiovascular actions of angiotensin-converting enzyme inhibitors // Pharmacol. Rev. – 1995. – Vol. 47. – P. 25-49.
47. Lonn E.M., Yusuf S., Jha P. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – P. 2056-2068.
48. Luscher T.F., Noll G. The endothelium in coronary vascular control // Heart disease: Update 3 / Ed. E. Braunwald. – Philadelphia: W.B. Saunders, 1995. – P. 1-10.
49. Mancini G.B.J., Henry G.C., Macaya C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) study // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 258-265.
50. Martorana P.A., Kettenbach B., Breipohl G. et al. Reduction of infarct size by local angiotensin-converting enzyme inhibition is abolished by a bradykinin antagonist // Europ. J. Pharmacology. – 1990. – Vol. 182. – P. 395-396.
51. Matsubara H. Pathophysiological role of angiotensin II type 2 receptor in cardiovascular and renal diseases // Circ. Res. – 1998. – Vol. 83. – P. 1182-1191.
52. Meade T.W., Cooper J.A., Peart W.S. Plasma renin activity and ischemic heart disease // New Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 329. – P. 616-619.
53. Meade T.W., Imeson J.D., Gordon D. et al. The epidemiology of plasma rennin // Clin. Sci. – 1983. – Vol. 64. – P. 273-280.
54. Mombouli J.V., Illiano S.C., Nagao T. et al. Potentiation of endothelium-dependent relaxation to bradykinin by angiotensin I converting enzyme inhibitors in canine coronary arteries involves both endothelium-derived relaxing and hyperpolarizing factors // Circ. Res. – 1992. – Vol. 71. – P. 137-144.
55. Montgomery H.E., Clarkson P., Dollery C.M. et al. Association of the angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism with change in left ventricular mass in response to physical training // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 741-747.
56. Muller D.N., Dechend R., Mervaala E.M. et al. NF-kB inhibition ameliorates angiotensin II-induced inflammatory damage in rats // Hypertension. – 2000. – Vol. 35. – P. 193-201.
57. Nash D.T. Comparative properties of angiotensin-converting enzyme inhibitors: relations with inhibition of tissue angiotensin-converting enzyme and potential clinical implications // Amer. J. Cardiology. – 1992. – Vol. 69. – P. 26-32.
58. Odenthal H.J., Thormann P., Wiechmann H.W. et al. Behandlung der chonisch stabilen angina pectoris durch angiotensin-converting-enzym hemmung. Eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblind-crossover studie // Z. Kardiology. – 1991. – Vol. 80. – P. 392-396.
59. Patterson C., Ruef J., Madamanchi N.R. et al. Stimulation of a vascular smooth muscle cell NAD(P)H oxidase by thrombin: evidence that p47Phox may participate in forming this oxidase in perspective // Hypertension. – 1995. – Vol. 25. – P. 155-161.
60. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction aftermyocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 669-677.
61. Pfeffer M.A., Damanski E.M., Rosenberg Y. et al. Prevention of events with angiotensin-converting enzyme inhibition (The PEACE Study design) // Amer. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 82. – P. 25-30.
62. Pieruzzi F., Abassi Z.A., Keiser H.R. Expression of renin-angiotensin system components in the heart, kidneys, and lungs of rats with experimental heart failure // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 3105-3112.
63. Pinto Y.M., van Gilst W.H., Kingma J.H., Schunkert H. The deletion-type allele of the angiotensin converting enzyme gene is associated with progressive ventricular dilatation after anterior myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1995. – Vol. 25. – P. 1622-1626.
64. Progress Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. – 2001. – Vol. 352. – P. 1033-1041.
65. Rutherford J.D., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. on behalf of the SAVE investigators. Effects of captopril on ischemic events after myocardial infarction. Results of the Survival and ventricular enlargement trial // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – P. 1731-1738.
66. Sadoshima G.J., Izumo S. Signal transduction pathways of angiotenzin II indused S-FOS gene expression in cardiac myocites in vitro. Roles of phospholipid-derived second messenger // Circulation. Res. – 1993. – Vol. 73. – P. 424-438.
67. Sadoshima J. Cytokine actions of angiotensin II // Circ. Res. – 2000. – Vol. 86. – P. 1187-1189.
68. Samani N., Thompson J.R., O’Toole L. et al. A meta-analysis of the association of the deletion allele of the angiotensin-converting enzyme gene with myocardial infarction // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 708-712.
69. Schunkert H., Hense H.W., Danser J. et al. Association between circulating components of the renin angiotensin aldosterone system and left ventricular mass // Brit. Heart J. – 1997. – Vol. 77. – P. 24-31.
70. Shimokawa H., Aarhus L.L., Vanhoutte P.M. Porcine coronary arteries with regenerated endothelium have a reduced endothelium-dependent responsiveness to aggregating platelets and serotonin // Circ. Res. – 1987. – Vol. 61. – P. 256-270.
71. Sogaard P., Gotzche C., Ravkilde J., Thygesen K. Effects of captopril on ischemia and dysfunction of the left ventricle after myocardial infarction // Circulation. – 1993. – Vol. 87. – P. 1093-1099.
72. Stauss H.M., Zhu Y.C., Redlich T.H. et al. ACE inhibitors in infarct induced heart failure: bradykinin versus angiotensin II // J. Cardiovasc. Risk. – 1994. – Vol. 1. – P. 255-262.
73. The CONSENSUS trial group. Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the CoOperative North Scandinavian Enalapril SUrvival Study (CONSENSUS) // New Engl. J. Med. – 1987. – Vol. 316. – P. 1429-1435.
74. The Heart outcomes prevention evaluation study investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145-153.
75. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions // New Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 685-691.
76. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure // New Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 293-302.
77. Tschope C., Gohlke P., Zhu Y.Z. et al. Antihypertensive and cardioprotective effects after angiotensin-converting enzyme inhibition: role of kinins // J. Cardiac. Failure. – 1997. – Vol. 3. – P. 133-136.
78. Tsuioshi M., Masato T., Hiroaki S. et al. Long-term treatment with perindopril ameliorates Dobutamine-induсed myocardial ischemia in patients with coronary artery disease // Jpn. J. Pharmacology. – 2002. – Vol. 88. – P. 100-107.
79. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M., Illiano S.C. et al. Endothelium-dependent effects of converting enzyme inhibitors // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1993. – Vol. 22 (Suppl. S). – P. 10-16.
80. Vaughan D.E. AT(1) receptor blockade and atherosclerosis: hopeful insights into vascular protection // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 1496-1497.
81. Wang H.D., Xu S., Johns D.G. et al. Role of NADPH oxidase in the vascular hypertrophic and oxidative stress response to angiotensin II in mice // Circ. Res. – 2001. – Vol. 88. – P. 947-953.
82. Weiss D., Kools J.J., Taylor W.R. Angiotensin II-induced hypertension accelerates the development of atherosclerosis in apoE-deficient mice // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 448-454.
83. Xie Q.W., Kashiwabara Y., Nathan C. Role of trascription factor NF-kB/Rel in induction of nitric oxide synthase // J. Biol. Chem. – 1994. – Vol. 269. – P. 4705-4708.
84. Yamada H., Fabris B., Allen A.M. et al. Localisation of angiotensin converting enzyme in rat heart // Circ. Res. – 1991. – Vol. 68. – P. 141-149.
85. Yusuf S., Pepine C.J., Garces C. et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fraction // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1173-1178.
86. Zhuo J.L., Mendelsohn F., Ohishi M. Perindopril alters vascular angiotensin-converting enzyme, AT1 receptor, and nitric oxide synthase expression in patients with CHD // Hypertension. – 2002. – Vol. 39, Pt 2. – P. 634-638.

M.I. Lutay

Many of the cellular mechanisms and disorders that underlie atherosclerotic plaque formation have been identified, including adverse interactions between atherogenic lipids and the arterial endothelium, loss of endothelium-dependent dilatation, accumulation of inflammatory cells and mediators of inflammation in the intima of the arteries, and decline of anticoagulant defense. Activation of elements of the renin-angiotensin system (RAS) appear to play an important role in the development and progression of conditions such as arterial hypertension, coronary artery disease, and heart failure. Indeed, converging lines of evidence indicate that angiotensin-converting enzyme (ACE) regulates a delicate balance among multitude of factors responsible for vascular tone, cellular growth promotion and inhibition, balance of pro- and anti-inflammatory effects. The favourable effects of ACE inhibition upon cardiovascular morbidity and mortality are believed to not only from angiotensin II suppression but also from protection of endothelium. ACE inhibitors are of proven value in the treatment of arterial hypertension, congestive heart failure, myocardial infarction and some forms of nephropathy. In these clinical syndromes prospective, randomized clinical trials of ACE inhibitors have demonstrated improved clinical outcomes. In spite of this there are only some clinical trials that show a direct link between the presence of endothelial dysfunction, its correction through ACE inhibition and a clinical impact of this correction. This article summarizes current information concerning effect of long-term, oral administration of ACE inhibitors in patients with CAD and possible areas of further research. The accumulated evidence indicates that improved endothelial function can benefit patients with angina pectoris and/or at risk of myocardial infarction. Current understanding of the cellular mechanisms of atherogenesis also suggests avenues of future research to refine treatment approaches and further improve outcomes for patients with coronary artery disease. ACE inhibitors appear to improve endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease, dyslipidemia and hypertension. Further trials are required to clarify and define the prevalence of endothelial dysfunction and the predictors of response in CAD.