Ключевые слова: эссенциальная гипертензия, инсулинорезистентность, лечение

Основным условием адекватной антигипертензивной терапии является обеспечение эффективного контроля артериального давления (АД) в течение суток [7]. При этом актуальной задачей остается оптимизация уровня АД в утренние часы на фоне его стабильных значений, без резких перепадов в течение суток.

Сегодня отдают предпочтение препаратам длительного действия, эффект которых развивается плавно и заканчивается постепенно. Таким требованиям соответствуют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) – препараты, относящиеся к базисным в лечении артериальной гипертензии [2]. По химическому строению все ингибиторы АПФ являются пептидами либо их аналогами, вступающими в непосредственное взаимодействие с активным центром АПФ. В лизиноприле такой химической группой является карбоксил, в отличие от других препаратов этой группы, образующий прочную связь с активным центром АПФ, что существенно увеличивает продолжительность эффекта [1, 3, 5].

Лизиноприл является активной формой ингибитора АПФ, что исключает влияние функционального состояния печени на его фармакодинамический эффект. Однократное применение лизиноприла в дозе 10 либо 20 мг обеспечивает стойкую эффективную концентрацию препарата в крови в течение 72–96 ч. Основной путь выведения – почки. За счет двухкомпонентной модели фармакокинетики стабильная концентрация лизиноприла создается лишь на 2–3-и сутки постоянного применения препарата.

Цель исследования – изучить клиническую эффективность лизиноприла и влияние на параметры углеводного обмена у больных с эссенциальной гипертензией (ЭГ) при его применении в течение 3 мес.

Материал и методы

В исследование включены 20 больных с ЭГ, у 11 из них выявлена умеренная артериальная гипертензия, у 8 – выраженная, у 1 – очень высокая (по классификации Национального института здоровья США, 1993). Мужчин было 13, женщин – 7. Возраст пациентов – от 38 до 65 лет, в среднем (51,7±1,67) года. У 2 мужчин отмечена избыточная масса тела (индекс массы тела более 30 кг/м2). У 5 пациентов выявлены сопутствующие заболевания: у 3 – хронический холецистоангиохолит в фазе ремиссии, у 1 – хронический гастродуоденит, у 1 – ишемическая болезнь сердца.

Перед включением в исследование 16 пациентов применяли различные антигипертензивные препараты: антагонисты кальция – 8, b-адрено-блокаторы – 2, центральные a-агонисты – 2, комбинированную терапию – 4. У 10 больных эффект проведенной терапии оценен как неудовлетворительный (отсутствие нормализации АД), у 6 – как умеренный (снижение АД на 10 мм рт. ст.). За 7 сут до включения в программу у всех больных отменяли антигипертензивную терапию.

Перед включением в исследование всем больным проводили стандартное клиническое обследование, включавшее осмотр, общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ и эхокардиографию в М- и В-режиме.

Всем больным назначен лизиноприл (диротон фирмы “Гедеон Рихтер”, Венгрия) на срок 12 нед. Антигипертензивный эффект оценивали при еженедельном измерении АД по стандартному протоколу (требования ВОЗ). Дозу препарата увеличивали вдвое при уровне диастолического АД выше 90 мм рт. ст. к концу 4-й недели, при таком же значении диастолического АД к концу 8-й недели дополнительно назначали тиазидный диуретик.

В конце 12-й недели всем пациентам повторяли обследование в полном объеме. В те же сроки проводили острый глюкозотолерантный тест (ОГТТ) в соответствии с требованиями ВОЗ, определяли уровень эндогенного инсулина в крови при ОГТТ радиоиммунным методом, выполняли подкожный инсулиновый тест (ПИТ) по Himsworth.

Статистическая обработка полученных результатов проведена методом вариационной статистики с использованием разностного метода.

Результаты и их обсуждение

Все пациенты представляли однородную группу с устойчивой, длительной артериальной гипертензией (от 3 до 8 лет) без значительных отклонений от нормы общеклинических анализов крови и мочи. Умеренно выраженная гиперхолестеринемия выявлена у 9 больных, содержание общего холестерина в крови в среднем по группе составило (223,40±6,45) мг/дл; гипертриглицеридемия – у 3, среднее значение триглицеридов в крови по группе – (131,7±19,6) мг/дл; незначительное повышение уровня мочевой кислоты – у 2, среднее значение по группе – (248,8±18,4) мкмоль/л.

У большинства (17) обследованных выявлено поражение органа-мишени: масса миокарда (ММ) левого желудочка (ЛЖ) превышала нормальное значение. В среднем по группе этот показатель был увеличен на 33 %, что было следствием увеличения как полости ЛЖ, так и его умеренно выраженной концентрической гипертрофии.

У 8 (40 %) пациентов эффективным было применение лизиноприла в дозе 10 мг, у 12 (60 %) – дозу препарата увеличили до 20 мг в сутки через 4 нед лечения, причем у 6 из них, начиная с 8-й недели, дополнительно назначали гипотиазид в суточной дозе 6,25–12,50 мг.

Применение в относительно низких дозах лизиноприла – (16,00±0,61) мг и гипотиазида – (8,33±0,84) мг в сутки способствовало нормализации АД у 19 больных. Лишь у одного пациента диастолическое АД к концу лечения составило100 мм рт. ст., снизившись на 20 мм рт. ст., что составило 17 % по сравнению с исходным. При этом ни у одного больного не выявили побочных реакций, которые послужили бы основанием для отмены препарата.

В среднем по группе, начиная со 2-й недели, мы наблюдали достоверное снижение АД (табл. 1), которое прогрессировало и было наибольшим к концу 12-й недели. Одновременно в течение всего периода наблюдения частота сокращений сердца (ЧСС) сохранялась практически на исходном уровне.

Таблица 1 Динамика артериального давления и ритма сердца у больных с эссенциальной гипертензией при применении лизиноприла

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с исходными (Р<0,01–0,001). То же в табл. 2.

ММ ЛЖ уменьшилась в среднем на 12 % (табл. 2), преимущественно вследствие уменьшения размера ЛЖ в конце диастолы. При этом КДР ЛЖ приблизился к пределам возрастной нормы.

Таблица 2 Динамика показателей эхокардиографии у больных с эссенциальной гипертензией под влиянием лизиноприла

Примечание. Тмжп – толщина межжелудочковой перегородки; КДР – конечно-диастолический размер; Тзс – толщина задней стенки ЛЖ.

Таким образом, применение лизиноприла в средней в суточной дозе (16,00±0,61) мг в течение 12 нед способствовало нормализации АД у большинства (у 14) больных с ЭГ. Включение в комплекс терапии гипотиазида в минимальной дозе – (8,33±0,84) мг в сутки позволило достичь снижения диастолического АД менее 90 мм рт. ст. еще у 5 больных. Выраженный антигипертензивный эффект достигнут практически при полном отсутствии побочных реакций. Следствием гемодинамической разгрузки сердца вследствие расширения периферических сосудов (лизиноприл) и, видимо, у некоторых больных – уменьшения объема циркулирующей крови (гипотиазид) явилась нормализация объема ЛЖ в диастолу, что способствовало снижению ММ ЛЖ в среднем на 12 %.

Применение лизиноприла не сопровождалось достоверным изменением показателей ОГТТ (рисунок). Можно отметить некоторую тенденцию к увеличению содержания глюкозы в крови к 60-й минуте и его уменьшение к 120-й и 150-й минутам теста. Уровень эндогенного инсулина в крови натощак у обследованных больных достоверно снизился – с (17,8±3,11) до (6,44±2,06) мкЕД/мл (Р<0,02), однако на 60-й и 120-й минутах ОГТТ наблюдали недостоверную тенденцию к его повышению. Характер кривой ПИТ под влиянием лизиноприла не изменился и сохранил признаки кривой замедленного типа. Можно отметить некоторое снижение уровня глюкозы в крови на 120-й минуте, однако это изменение недостоверно.
  Рисунок. Динамика показателей углеводного обмена при применении лизиноприла.

Представленные данные свидетельствуют о том, что применение лизиноприла в течение 12 нед не влияет на толерантность к глюкозе больных с ЭГ, чувствительность периферических тканей к инсулину при этом улучшается, о чем косвенно свидетельствует достоверное снижение уровня эндогенного инсулина в крови натощак. Это согласуется с данными других исследователей о положительном влиянии ингибиторов АПФ на инсулинорезистентность [6]. Недостоверная тенденция к повышению уровня инсулина в крови на 60-й и 120-й минутах ОГТТ и к уменьшению содержания глюкозы в крови на 120-й минуте ПИТ может быть обусловлена тем, что 30 % больных, включенных в исследование, в течение 4 нед применяли лизиноприл в сочетании с гипотиазидом, который оказывает выраженное отрицательное влияние на инсулинорезистентность [4].

Выводы

1. Применение лизиноприла в дозе в среднем (16,00±0,61) мг в сутки (диротон фирмы “Гедеон Рихтер”) в течение 12 нед сопровождается выраженным антигипертензивным эффектом и не вызывает побочных реакций, требующих отмены препарата.
2. Эффективное применение лизиноприла в течение 12 нед при ЭГ способствует гемодинамической разгрузке сердца, что проявляется нормализацией КДР и, как следствие, уменьшением ММ ЛЖ.
3. При применении лизиноприла не изменяется толерантность больных к глюкозе.
4. Назначение лизиноприла при ЭГ способствует снижению инсулинорезистентности, о чем свидетельствует достоверное уменьшение содержания эндогенного инсулина в крови натощак.

1. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.Л. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. – М.: РГМУ, 1998. – С. 38-47.
2. Метелица В.И., Островская Е.П., Руда С.Г. Основные антигипертензивные лекарственные средства для длительной вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний // Терапевт. арх. – 1994. – № 4. – С. 112-114.
3. Сіренко Ю. Клінічні аспекти застосування лізиноприлу // Ліки України. – 2000. – № 9. – С. 51-54.
4. Berlung G., Andersson O. Beta-blockers or diuretics in hypertension. A six year follow-up of blood pressure and metabolic side effects // Lancet. – 1981. – Vol. 1. – P. 744-747.
5. Chodoff L. Lisinopril: a new ACE inhibitor for the treatment of hypertension and congestive heart failure // Mt Sinai J. Med. – 1990. – Vol. 57. – P. 169-171.
6. Reneland R., Andersson P.E., Haenni A. et al. Metabolic effects of long-term angiotensin-converting inhibition with fosinopril in patients with essential hypertension // Europ. Clin. Pharmacology. – 1994. – Vol. 46, № 5. – P. 431-436.
7. 1999 WHO-ISH guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 11. – P. 905-916.

Clinical efficacy of lisinopril and its influence upon insulin resistance in essential hypertension

V.A. Bobrov, V.I. Zaytzeva, I.V. Davydova, N.A. Shlykova

The objective of the study was to evaluate the efficacy of lisinopril and its influence upon the insulin resistance in essential hypertension (EH) patients (pts). Twenty pts with mild to moderate EH and without accompanying diseases have been included into the study. Clinical examination including blood pressure (BP) measurement was performed monthly. Echocardiography and carbohydrate metabolism (CM) study were carried out at the beginning and after 12 weeks of treatment with lisinopril administration. CM was estimated by oral glucose tolerance test (OGTT), plasma insulin level during OGTT and blood glucose level during subcutaneous insulin test (SIT). 8 pts received 10 mg of lisinopril daily during 12 weeks, 12 pts – 20 mg daily beginning from 5th week, including 6 pts who additionally received 6,25 or 12,5 mg of hydrochlorothiazide daily. In all pts we noted the pronounced progressive BP decrease from the 3rd until the 12th week (by 20 % and 17,6 % for systolic and diastolic BP, respectively). Reducing of left ventricular mass by 12 % was caused by left ventricular end-diastolic volume decrease. Blood glucose curve during OGTT and SIT did not change during 12-week lisinopril administration. Fasting blood insulin significantly decreased. The results showed that lisinopril administration provides marked antihypertensive effect without any side effects. It decreased heart load, insulin resistance manifestations and did not change patients’ glucose tolerance.