Ключевые слова: эссенциальная гипертензия, бета-адреноблокаторы, магний, эффективность

Безопасность и эффективность антигипертензивной фармакотерапии и выбор наиболее эффективного препарата представляют сложную проблему. Выбор препарата для лечения эссенциальной гипертензии (ЭГ) – один из факторов его успеха. Влияние b-адреноблокаторов (b-Б) на обмен магния недостаточно изучено [1].

Цель работы – изучить зависимость антигипертензивной эффективности b-Б от состояния обмена магния и возможность повышения эффективности b-Б путем коррекции нарушений обмена магния.

Материал и методы

Антигипертензивная эффективность b-Б изучена у 83 больных с ЭГ. Обследование проводили после отмены антигипертензивных препаратов в течение 5–7 сут (плацебо-период). В течение этого периода больным проводили исследования, включавшие измерение артериального давления (АД) в положении пациента сидя, электрокардиографию (ЭКГ), велоэргометрию (ВЭМ), эхокардиографию. Всем больным в период обследования назначали стандартную диету № 10 по М.И. Певзнеру, с которой в организм поступает за сутки около 14 ммоль магния, 16,5 ммоль кальция, 90 ммоль натрия, 70 ммоль калия, 80 г белка, 70 г жира, 400 мг углеводов. Обследованным рекомендовали не употреблять дополнительных продуктов, особенно растительного происхождения, содержащих в большом количестве магний.

Больным назначали препараты: анаприлин, метопролол (вазокардин фирмы “Slovakopharma”, Словакия), атенолол (фирмы “Zdravle”, Югославия).

Следующий этап исследования – короткий (2–3 нед) курс лечения. В этот период осуществляли титрование дозы – ее постепенное увеличение от минимальной до эффективной. Дозу считали эффективной при снижении диастолического АД менее 90 мм рт. ст. или на 10 % и более от исходного уровня. Третий этап исследования – длительная (6 нед) терапия. Больные применяли индивидуально подобранную путем тестирования дозу испытуемого препарата. Повторные исследования проводили по окончании короткого и длительного курса антигипертензивной терапии.

Нагрузочные тесты (пероральный магнийтолерантный тест – МТТ) проводили утром натощак, через 16 ч после последнего приема пищи, в положении больных лежа, путем нагрузки аспаркамом в дозе 0,1 ммоль магния на 1 кг массы тела, который больные запивали 100 мл дистиллированной воды. Кровь из вены брали до, через 120 и 240 мин после введения аспаркама. Концентрацию ионизированной фракции магния определяли методом прямой потенциометрии с помощью ионоселективного кальций-магниевого электрода, изготовленного в Санкт-Петербургском университете.

Содержание паратгормона (ПТГ) и кальцитонина (КТ) в плазме крови определяли радиоиммунным методом с использованием наборов “Malinkrodt diagnostica” (Германия) и “Ria-mat-calcitonin II” (Франция).

Для оценки периферического артериального кровотока больным проводили окклюзионную плетизмографию с использованием плетизмографа “Fluvo-script-forte”.

Абсорбцию магния в кишечнике характеризовали с помощью пероральной и внутривенной нагрузки солями магния. Исследование проводили утром натощак. После взятия крови из локтевой вены обследуемый принимал аспаркам из расчета 0,1 ммоль магния на 1 кг массы тела, запивая его 100 мл дистиллированной воды. Пероральная нагрузка у здоровых составила в среднем 7 ммоль, у больных – 8,8 ммоль. Затем через 120 мин брали кровь из вены. Повышение концентрации магния в сыворотке крови к 120-й минуте теста качественно характеризует интенсивность абсорбции магния в кишечнике, поскольку в этот период процесс всасывания магния из кишечника в кровь преобладает над процессом выведения избытка магния из крови. Величина прироста показателя магниемии за 1 мин характеризовала скорость кишечной абсорбции магния (СКАMg). Для количественной характеристики абсолютной величины кишечной абсорбции через день после проведения пероральной нагрузки больным осуществляли внутривенную нагрузку путем введения магния сульфата из расчета 0,1 ммоль магния на 1 кг массы тела, кровь брали через 20 и 120 мин. В каждой порции сыворотки определяли концентрацию ионизированного магния. Кишечная абсорбция магния состоит из магния внеклеточной жидкости после перорального приема магния и магния, поглощенного из внеклеточной жидкости после внутривенного введения магния, и определяется с помощью соответствующих формул.

Результаты и их обсуждение

Антигипертензивную эффективность b-Б оценивали как высокую, если снижение АД достигалось при применении анаприлина в суточной дозе 40–60 мг, атенолола – 25–50 мг, метопролола – 25–50 мг; среднюю – при суточной дозе анаприлина 80–120 мг, атенолола – 75–100 мг, метопролола – 75–100 мг; низкую – при суточной дозе анаприлина 80–120 мг, атенолола – 75–100 мг, метопролола – 75–100 мг в сочетании с тиазидным диуретиком.

У обследованных больных АД до начала исследования составляло 148–196/96–122 мм рт. ст., в среднем 159,3/103,5 мм рт. ст., в конце исследования – 122–190/84–116 мм рт. ст., в среднем 140,9/89,8 мм рт. ст. Снижение АД составило в среднем: систолического – (18,4±1,2) мм рт. ст., диастолического – (13,7±0,8) мм рт. ст. Снижение АД до нормального при монотерапии b-Б достигнуто у 50 (60,2 %) пациентов.

Длительность применения – 3 нед, после чего анализировали их эффективность.

При применении b-Б частота сокращений сердца (ЧСС) значительно уменьшилась, до лечения составляла в среднем 76,3 в 1 мин, после лечения – 67,8 в 1 мин. Снижение ЧСС составило в среднем (8,5±1,4) в 1 мин, что было высокодостоверно (Р<0,001).

Антигипертензивный эффект изученных препаратов не сопровождался постуральными колебаниями АД. В положении больного стоя максимальное снижение систолического АД составило в среднем (22,0±0,9) мм рт. ст., в положении лежа –(20,4±1,2) мм рт. ст. Отмечено, что если после введения плацебо назначали магний, систолическое АД существенно снижалось. При этом повышался уровень калия и магния в сыворотке крови, увеличивалась почечная экскреция магния [6, 7]. При ежедневном дополнительном введении 15 ммоль магния пациентам с умеренной ЭГ одновременно с применением b-Б отмечено существенное снижение систолического АД в положении больного как лежа, так и стоя [5]. При применении магния в средних дозах отмечено более выраженное снижение АД под влиянием пропранолола [9]. В то же время не установлено влияния b-Б, которые назначали в течение 4 нед, на внутриклеточное содержание магния и калия [2]. Содержание магния в сыворотке крови несущественно коррелировало с величиной систолического и диастолического АД; степень изменения уровня магния в мышцах после его добавления недостоверно коррелировала со степенью изменения систолического или диастолического АД. Изменение концентрации магния в сыворотке крови после добавления магния не имело корреляционной связи с изменением систолического АД (r=0,30, Р=0,063) или диастолического АД (r=–0,29, Р=0,074). Изменение почечной экскреции магния после его добавления слабо связано со степенью изменения систолического или диастолического АД (Р=0,010); снижение АД при дополнительном введении магния у пациентов, которым назначали b-Б, незначительно и не сопоставимо с эффектом сильно действующих антигипертензивных средств. Механизм, с помощью которого магний снижает АД, мог быть не связан с изменением его концентрации в сыворотке крови или в мышцах [10].

Установлено, что при применении безмагниевой диеты пропранолол оказывает протекторное действие на миокард, что обусловлено антиоксидантным эффектом [3, 4].

Наименее желательным эффектом b-Б является уменьшение насосной функции сердца вследствие их отрицательного инотропного действия.

Физическая работоспособность больных на фоне курсового применения b-Б повышалась, о чем свидетельствовали результаты велоэргометрического теста: максимальное время выполнения физической нагрузки увеличилось в среднем с 65 с до 2 мин 02 с, двойное произведение возросло на 16,5 %. Снижение АД после применения b-Б было выраженным и при физической нагрузке: систолическое АД снизилось в среднем на 20,4 мм рт. ст., диастолическое АД – на 10,2 мм рт. ст.

Снижение АД под влиянием b-Б обусловлено уменьшением ЧСС и минутного объема (МО), вследствие чего периферический кровоток после лечения может ухудшаться. Поэтому мы изучили показатели периферического кровотока до и после курсового применения b-Б. К окончанию курса лечения мы не наблюдали заметного снижения периферического кровотока. Данные исследования основных гемодинамических показателей под влиянием b-Б свидетельствуют, что, несмотря на существенное уменьшение ЧСС, b-Б не оказывали заметного кардиодепрессивного эффекта. При этом величины конечно-систолического объема (КСО), конечно-диастолического объема (КДО), ударного индекса (УИ), сердечного индекса (СИ), фракции выброса (ФВ), скорости циркулярного укорочения волокон миокарда (Vcf), общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) после лечения существенно не изменились (табл. 1). Таким образом, назначение b-Б не изменило состояния насосной и сократительной функций левого желудочка, с одной стороны, и периферического артериального кровотока – с другой [8].

Таблица 1 Влияние бета-адреноблокаторов на основные показатели гемодинамики у больных с эссенциальной гипертензией

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05–0,01).

Эффективное лечение сопровождалось улучшением самочувствия: уменьшалась выраженность боли в сердце, одышки, головной боли, головокружения, общей слабости, недомогания, тошноты.

Результаты оценки обмена магния у больных с ЭГ при различной эффективности лечения приведены в табл. 2.

Таблица 2 Динамика магниемии у больных с эссенциальной гипертензией при различной эффективности лечения по данным перорального магнийтолерантного теста

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с исходными (Р<0,001).

Базальная концентрация ионизированного магния у больных с ЭГ при различной эффективности лечения достоверно не различалась в обследованных группах.

Динамика уровня магниемии после перорального МТТ у больных при различной эффективности b-Б также существенно не различалась. Прирост концентрации ионизированного магния (Mgi) в сыворотке в первые 120 мин МТТ, характеризующий интенсивность абсорбции магния в кишечнике, практически одинаков при различной эффективности лечения и достоверно ниже, чем у здоровых лиц. Элиминация ионов магния из крови на 240-й минуте МТТ осуществлялась с одинаковой скоростью у больных всех групп и была достоверно ниже, чем скорость элиминации нагрузочной магниемии (СЭНMg) у здоровых лиц, и не зависела от эффективности b-Б. Полного восстановления уровня исходной магниемии через 240 мин после МТТ не произошло, то есть регуляторные возможности механизмов, осуществляющих обмен магния, у больных с ЭГ ниже, чем у здоровых лиц, но не влияют на эффективность b-Б.

После курса лечения с применением b-Б изменения магниемии после МТТ не наблюдали. Показатели магниемии изменялись аналогично таковым до лечения.

В целом показатели, характеризующие обмен магния и его регуляцию у больных с ЭГ при различной эффективности лечения, представлены в табл. 3. СКАMg у больных, которым назначали b-Б, была равномерно снижена по сравнению с таковой у здоровых лиц. Эффективность лечения не изменялась в зависимости от состояния обмена магния. Лишь концентрация КТ в плазме была минимальной у больных при отсутствии эффекта лечения.

Таблица 3 Показатели обмена магния у больных с эссенциальной гипертензией при различной эффективности лечения с применением b-адреноблокаторов

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми при высокой эффективности лечения (Р<0,05).

Однако, учитывая несущественную роль КТ в регуляции обмена магния, вряд ли стоит придавать большое значение этим изменениям показателя. Концентрация ПТГ при разной эффективности лечения у больных с ЭГ была практически одинаковой.

Кроме того, нами изучено состояние обмена магния у больных с ЭГ при применении b-Б. Результаты оценки динамики концентрации Mgi в пероральном МТТ у больных с ЭГ до и после лечения приведены в табл. 4.

Таблица 4 Динамика магниемии у больных с эссенциальной гипертензией до и после применения b-адреноблокаторов при проведении перорального МТТ

После применения b-Б динамика магниемии в пероральном МТТ не изменилась. Показатели магниемии изменялись аналогично таковым до лечения.

СКАMg и СЭНMg после курса лечения с применением b-Б не изменились (табл. 5). Не выявлены также изменения концентрации ПТГ и КТ в плазме.

Таблица 5 Показатели обмена магния у больных с эссенциальной гипертензией до и после применения b-адреноблокаторов

Таким образом, учитывая отсутствие изменений обмена магния при различной эффективности b-Б, мы пришли к выводу, что эффективность применения b-Б не зависит от состояния обмена магния, поэтому коррекция нарушений его в процессе лечения нецелесообразна. При выборе антигипертензивного препарата предпочтение в назначении b-Б больным с ЭГ следует отдавать при наличии тенденции к тахикардии, не учитывая при этом показателей состояния метаболизма магния.

Литература

1. Шальнова С.А., Крауль Х., Биберштейн Д. Антагонисты кальция и бета-блокаторы – стратегия терапии на современном этапе // Терапевт. арх. – 1998. – № 5. – С. 87-88.
2. Delva P., Pastori C., Montesi M. Intralymphocyte free magnesium and cardiac anatomy and function in a group of patients with essential hypertension // Magn. Res. – 1995. – № 8 (Suppl. 1). – P. 21.
3. Freedman A.M., Cassidy M.M., Weglicki W.B. Propranolol reduces cardiomyopathic injury induced by magnesium deficiency // J. Magn. Trace Elem. – 1992. – Vol. 10, № 5–6. – P. 348-354.
4. Frishman W.H., Brobyn R., Brown R.D. Amlodipine versus atenolol in essential hypertension // Amer. J. Cardiology. – 1994. – Vol. 73, № 3. – P. 50-54.
5. Lind L., Hanni A., Pollare T. Influences of different antihypertensive treatments on indices of systemic mineral metabolism // Amer. J. Hypertension. – 1994. – № 7. – P. 302-307.
6. Lind L., Lithell H., Pollare T., Ljunghall S. Blood pressure response during long-term treatment with magnesium is dependent onmagnesium status. A double-blind, placebo-controlled study in essential hypertension and in subjects with high-normal blood pressure // Amer. J. Hypertension. – 1991. – Vol. 4, № 8. – P. 674-679.
7. Olofsson B.O., Nyhlin H., Wester P. Beta-blockade or inhibition of angiotensin-converting enzyme does not affer intracellular magnesium or potassium // J. Curr. Therap. Research. – 1989. – № 1. – P. 121-125.
8. Tham T.C.K., Herity N., Guy S., Silke B. Haemodynamiccomparison of amlodipine and atenolol in essential hypertension using the quantascope // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1993. – Vol. 36, № 6. – P. 555-560.
9. Wester P.O. Magnesium and blood pressure // J. Magn. Res. – 1995. – № 8 (Suppl. 1). – P. 77.
10. Wirell M.M., Wester P.O., Stegmayr B.G. Nutritional dose of magnesium in hypertensive patients on beta-blockers lowers systolic blood pressure: a double-blind, cross-over study // J. Int. Med. – 1994. – Vol. 236, № 2. – P. 189-195.

Magnesium exchange and antihypertensive efficacy of beta-blockers

E.V. Bobrova

The aim of investigation was to study the dependence of the efficacy of treatment (ET) with beta-blockers (BB) in patients with essential hypertension (EH) on magnesium metabolism. Eighty patients with EH were included into the study and divided into four groups: 1st – with high ET (n=23), 2nd – with intermediate ET (n=21), 3rd – with low ET (n=20), 4th – without ET (n=16). We estimated ET high if it had been attained with propranolol (PR) 40–60 mg daily, atenolol (AT) 25–50 mg daily, metoprolol (MET) 25–50 mg daily; intermediate ET – PR 80–120 mg daily, AT 75–100 mg daily, MET 75–100 mg daily; low ET – the same dosages in combination with diuretics. The dynamics of magnesemia, intestinal Mg absorption rate (MgAR) using intravenous 0,1 mmol/kg Mg load during Mg-tolerance test (MgTT) were studied before and after 3-week antihypertensive therapy with BB. MgAR was characterized by magnesemia dynamics after MgTT. Parathormone (PTH) and calcitonine (CT) concentrations were defined by radioimmune assay. MgAR was decreased in all patients receiving treatment with BB. The plasma level of PTH was equal in different groups of patients. The plasma level of CT was minimal in patients without ET. In conclusion, ET with BB doesn’t depend on magnesium metabolism.