Ключевые слова: инфаркт миокарда, лечение, тиклопидин

Лечение больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), в настоящий момент является одной из приоритетных задач кардиологии. Пациенты с постинфарктным кардиосклерозом (ПИК) характеризуются повышенным риском развития повторных ИМ, внезапной смерти, сердечной недостаточности, общей сердечно-сосудистой летальности. Наиболее высокая частота сердечно-сосудистых осложнений имеет место в течение первого полугодия после перенесенного ИМ и, особенно, в течение первого месяца. Так, в первые 6 месяцев после ИМ развиваются более 70 % от общего числа нефатальных сердечно-сосудистых осложнений и около 50 % случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, а в первый месяц – число сердечно-сосудистых осложнений в 10 раз превышает ежемесячное среднее их количество в течение последующего года [1–3, 9, 18].

В современной кардиологической практике тактика ведения постинфарктных больных определяется общепризнанными международными рекомендациями, базирующимися на результатах крупномасштабных контролируемых исследований [3, 9, 11]. Использование разработанных в этих рекомендациях подходов в практике лечения пациентов, перенесших ИМ, позволяет существенно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений и улучшить прогноз [11, 13–14, 18].

Назначение антитромбоцитарных препаратов является одним из необходимых элементов, составляющих стратегию длительной медикаментозной терапии, направленной на увеличение выживаемости больных с ПИК [5, 6].

Однако ряд вопросов, касающихся применения антитромбоцитарных средств у рассматриваемой категории больных, продолжает оставаться недостаточно изученным. Так, в международно признанных рекомендациях приоритетное место среди препаратов этого класса в лечении больных с ПИК отводится аспирину, а назначение тиенопиридиновых производных регламентируется для случаев непереносимости аспирина, а также случаев, когда необходимо достигнуть более выраженного антитромбоцитарного эффекта (например, при наличии дополнительных тромботических процессов в других, кроме коронарного, сосудистых бассейнах) [5–6, 11, 14, 16]. В то же время, многочисленные исследования подтверждают наличие у аспирина ряда характеристик, су щественно снижающих его антитромбоцитарную эффективность и/или лимитирующих его использование:

– относительно слабый антитромбоцитарный эффект;
– неспособность ингибировать адгезию тромбоцитов;
– неспособность подавлять секретирующую способность тромбоцитов;
– частичная способность ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ, тромбином или коллагеном;
– низкая эффективность при высоких уровнях адреналина и при высокой степени турбулентности потока крови;
– существенные индивидуальные различия эффективности;
– значимый риск развития побочных эффектов, в том числе жизнеопасных желудочно-кишечных кровотечений [3, 12, 15, 17–18].

Вследствие представленных свойств аспирина находят более широкое использование в клинической практике тиенопиридиновые производные. В ряде недавних крупных исследований (тиклопидина – STAMI, STAI, ISAR, клопидогреля – CAPRIE, CAPRA, CURE) убедительно продемонстрирована их хорошая переносимость и высокая эффективность в превентировании сердечно-сосудистых осложнений, в том числе у больных с ПИК, что позволяет оптимистично рассматривать перспективы расширения их использования у таких пациентов [3–5, 15].

Следует констатировать тот факт, что в Украине врачи-кардиологи недостаточно информированы об эффективности и безопасности применения тиклопидина. Изучению этих вопросов в нашей стране было посвящено ограниченное количество сообщений. В этой связи целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка результатов применения тиклопидина и аспирина у больных с ПИК в проспективном рандомизированном открытом контролируемом исследовании.

Материал и методы

Под наблюдением находились 64 больных, среди которых было 22 женщины и 42 мужчины в возрасте от 41 до 78 лет (средний возраст –54,2±10,7 года). У 39 больных в анамнезе был ИМ с наличием патологичес кого зубца Q (передней локализации – у 23 и задней – у 16 пациентов), у 25 больных – ИМ без зубца Q. Средняя давность ИМ – 5,2±4,7 мес. У всех пациентов отсутствовали общепринятые противопоказания к назначению аспирина и тиклопидина.

Во всех случаях до начала лечения выполнялось длительное мониторирование электрокардиограммы (ДМ ЭКГ) на аппарате “Кардиотехника-4000” (Санкт-Петербург, Россия) с оценкой нарушений ритма, эпизодов болевой и безболевой депрессии сегмента ST в соответствии со стандартной методикой. Проводили также эхокардиографическое исследование на аппарате “Ultramark-9” (ATL, США) с оценкой значений глобальной (метод Simpson) и региональной систолической функции левого желудочка (ЛЖ), его диастолической функции.

Пациенты были рандомизированы на две группы. 1-ю группу (31 пациент – 21 мужчина и 10 женщин) составили лица, которым в качестве антитромбоцитарной терапии назначали тиклопидин в суточной дозе 500 мг. Больные 2-й группы (33 больных – 22 мужчины и 11 женщин) получали аспирин в дозе 80–325 мг в сутки. В течение периода наблюдения, длившегося не менее года (в среднем (14,6±3,8) мес), 80 % больных получали длительную терапию b-адреноблокаторами, 64 % – ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента; 24 % – статинами, при необходимости назначали нитраты, диуретики и амиодарон.

В течение периода наблюдения в обеих группах оценивали общую частоту сердечно-сосудистых осложнений, частоту развития эпизодов нестабильной стенокардии, повторных острых ИМ, внезапной смерти, сердечно-сосудистую летальность, а также побочные эффекты терапии, причем особое внимание обращали на выявление побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и гематологических осложнений (с оценкой общего анализа крови не реже 1 раза в 2 нед).

Статистическую обработку материала выполняли с помощью пакета “Statistica for Windows, release 4.3” (StatSoft, Inc. 1993).

Результаты и их обсуждение

Сравнительная характеристика некоторых клинико-инструментальных особенностей пациентов обеих групп на момент начала исследования представлена в табл. 1. Существенных различий между группами в распределении больных по полу, средним значениям возраста, фракции изгнания ЛЖ (в 1-й группе (46,6±5,2) %, во 2-й – (48,4±6,7) %, особенностям перенесенного ИМ, данным ДМ ЭКГ выявлено не было (P>0,05). Не отличались в группах также частота нарушений региональной систолической функции ЛЖ и ее особенности, частота и характер диастолической дисфункции ЛЖ, спектр проводившейся терапии другими, кроме антитромбоцитарных, группами препаратов.

Таблица 1 Сравнительная характеристика некоторых клинико-инструментальных особенностей пациентов 1-й и 2-й групп

Примечание. ЖЭС – желудочковые экстрасистолы.

В табл. 2 представлена характеристика частоты сердечно-сосудистых осложнений и побочных эффектов терапии в группах пациентов в течение периода наблюдения. Как видно (см. табл. 2), во второй группе частота развития острого коронарного синдрома (включая эпизоды нестабильной стенокардии и повторного ИМ), внезапной смерти, а также сердечно-сосудистая и общая летальность (составившие соответственно 15,2; 9,1; 6,1; 9,1; 12,1 и 12,1 %) несколько выше по сравнению с таковыми в 1-й группе (соответственно 12,9; 6,4; 6,4; 6,4; 9,6 и 9,6 %), однако различия показателей оказались недостоверными для всех сравниваемых пар признаков (P>0,05).

Таблица 2 Сравнительная характеристика частоты сердечно-сосудистых осложнений и переносимости лечения в течение периода наблюдения пациентов в группах

Примечание. * – различия показателей по сравнению с пациентами 1-й группы достоверны (P<0,05).

Переносимость препаратов была удовлетворительной в обеих группах. Ни у одного из пациентов не было отмечено клинически значимых проявлений геморрагического синдрома, ни в одном из наблюдений развившиеся побочные эффекты не потребовали отмены препаратов. Развитие умеренной нейтропении (в анализе крови не менее 3,0 Г/л лейкоцитов, не менее 50 % нейтрофилов в лейкоцитарной формуле) имело место у 12,9 % пациентов, получавших терапию тиклопидином; во всех случаях нейтропения была транзиторной и купировалась при снижении дозировки препарата до 250 мг/сут. У больных, как первой, так и второй групп имело место появление диспептических жалоб, включающих изжогу, тошноту, диарею, анорексию. При этом в группе лиц, получавших аспирин, частота возникновения перечисленных жалоб (24,8 %) была статистически значимо выше, чем у пациентов, которым назначали тиклопидин (9,7 %, различия показателей между группами достоверны, P<0,05). Развития клинических проявлений серьезных желудочно-кишечных осложнений (язвенных поражений, желудочно-кишечных кровотечений) нами не было отмечено.

При проспективном динамическом эхокардиографическом наблюдении за пациентами обеих групп проанализированы особенности внутриполостного тромбообразования ЛЖ. В начале периода наблюдения наличие тромбоза в полости ЛЖ имело место в 1-й группе у одного больного из 12 (8,3 %) и во 2-й группе – в 2 из 13 (15,4 %) больных после перенесенного ИМ с зубцом Q. В процессе наблюдения среди больных, получавших лечение тиклопидином, ни в одном из случаев не было отмечено возникновения внутриполостных тромбов ЛЖ de novo, размеры имевшегося у одного пациента тромба ЛЖ (оценивавшиеся планиметрически при эхокардиографическом исследовании) не претерпели существенных изменений. В то же время, в группе больных, получавших аспирин, у одного пациента имело место формирование верхушечного тромба в ЛЖ; кроме того, у одного пациента размеры тромба, зафиксированного в начале наблюдения, отчетливо увеличились в ходе динамического обследования.

Лечение пациентов, перенесших ИМ, составляет одну из приоритетных задач кардиологии. Современная тактика ведения постинфарктных больных определяется общепризнанными международными рекомендациями, базирующимися на результатах крупномасштабных контролируемых исследований. Ведущими стратегическими подходами, направленными на вторичную профилактику ИМ и снижение сердечно-сосудистой летальности, являются устранение или коррекция факторов риска (курение, употребление алкоголя, ожирение, гиподинамия, чрезмерное употребление поваренной соли и воды, артериальная гипертензия, гипер- и дислипидемия, сахарный диабет), а также пролонгированная медикаментозная терапия с использованием различных медикаментозных средств (антитромбоцитарных, b-адреноблокаторов, гиполипидемических, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента). Детальная характеристика особенностей использования перечисленных лечебных подходов у пациентов с ПИК представлена нами ранее [3].

Назначение антитромбоцитарных препаратов является одним из необходимых элементов длительной медикаментозной терапии, направленной на увеличение выживаемости больных, перенесших ИМ [5, 6]. Тиенопиридиновый дериват тиклопидин является мощным антитромбоцитарным средством. Его широкое применение в клинической практике берет начало с 1978 г. Результаты многочисленных клинических исследований продемонстрировали высокую клиническую эффективность препарата при различных заболеваниях, обусловленных атеросклеротическими поражениями сосудов и процессами интраваскулярного тромбозирования. Благоприятные клинико-лабораторные и прогностические эффекты применения тиклопидина получили убедительное подтверждение в целой серии крупных клинических испытаний у больных с ишемической болезнью сердца (STAMI – Ticlopidine versus Aspirin Аfter Myocardial Infarction; STAI – Studio della Ticlopidine nell’Angina Instabile; TACT – Ticlopidine Angioplastiс Coronaries Transluminal; ISAR – Intracoronary Stenting and Antitrombotic Regimen; MATTIS – Multicenter Aspirin and Ticlopidine Trial after Intracoronary Stenting и другие); цереброваскулярными (CATS – Canadian-American Ticlopidine Study; TASS – Ticlopidine Aspirin Stroke Study) и периферическими поражениями сосудов (STIMS – Swedish Ticlopidine Multicentral Study) [4, 8, 10, 12, 15, 18].

Нами проведено рандомизированное контролированное открытое исследование эффектов тиклопидина и аспирина у больных с ПИК при длительном (в среднем (14,6±3,8) мес) проспективном наблюдении. В этом исследовании отмечено, что частота сердечно-сосудистых осложнений (включая острый коронарный синдром и внезапную смерть), сердечно-сосудистая и общая летальность в группе пациентов, получавших терапию тиклопидином, были несколько ниже, по сравнению с группой пациентов, которым назначали аспирин (различия, однако, оказались статистически не значимыми). Подобные данные были представлены в недавно опубликованном исследовании STAMI (2001), где 1470 больных, перенесших ИМ, были рандомизированы для применения аспирина (160 мг/сут) или тиклопидина (500 мг/сут); сроки наблюдения составили 6 мес. В этом исследовании было показано, что частота инсультов, новых случаев стенокардии, сердечно-сосудистая и общая смертность в представленных группах существенно не различались, однако под влиянием тиклопидина частота повторных нефатальных ИМ была значительно ниже таковой у пациентов, получавших аспирин [15].

Нами отмечена удовлетворительная переносимость лечения в обеих группах пациентов. Обращает на себя внимание то, что ни у одного пациента при лечении тиклопидином не было отмечено развития тяжелой нейтропении, а у 4 больных умеренная нейтропения носила транзиторный характер и купировалась при уменьшении дозировки препарата до 250 мг/сут. По данным перечисленных выше крупных исследований, частота отчетливой нейтропении (менее 1,5 Г/л) при длительном применении тиклопидина может достигать 2,4 %; при этом подчеркивается необходимость тщательного регулярного контроля анализа крови при использовании препарата [4, 8, 10, 12, 18]. В то же время, в упоминавшемся выше исследовании STAMI частота значимой нейтропении составила лишь 0,3 %. Такие результаты объясняют тщательным динамическим контролем гематологических параметров в процессе лечения [15]. Возникновение диспепсических жалоб в нашем исследовании наблюдалось существенно реже среди больных, получавших тиклопидин, по сравнению с больными, получавшими аспирин. По данным многоцентровых исследований, частота развития гастроэнтерологических побочных эффектов (включая гастриты, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения) существенно выше для аспирина по сравнению с тиклопидином [12, 15, 17].

Выводы

Частота развития сердечно-сосудистых осложнений, сердечно-сосудистая и общая летальность у больных с ПИК на фоне длительной терапии тиклопидином в дозе 500 мг/сут существенно не отличаются от таковых при лечении аспирином в дозе 80–325 мг/сут. Тиклопидин хорошо переносится. Развитие диспепсических жалоб при его использовании наблюдается достоверно реже по сравнению с аспирином. Возникновение умеренной нейтропении на фоне лечения тиклопидином наблюдали в 12,9 % случаев, во всех наблюдениях она была транзиторной и купировалась при уменьшении дозы препарата до 250 мг/сут. Тиклопидин является эффективным и достаточно безопасным антитромбоцитарным препаратом при длительном применении у пациентов с ПИК.

Литература

1. Амосова Е.А. Современные методы лечения больных, перенесших инфаркт миокарда, и вторичная профилактика обострения ишемической болезни сердца // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 4. – С. 97-103.
2. Бугаенко В.В. Результаты длительного наблюдения за больными, перенесшими инфаркт миокарда без постинфарктной стенокардии // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 2. – С. 48-52.
3. Дядык А.И., Багрий А.Э. Современные подходы к лечению пациентов, перенесших инфаркт миокарда // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 1 (Додаток). – С. 19-31.
4. Сіренко Ю.М. Застосування тиклопідину при серцево-судин них захворюваннях // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 1 (Додаток). – С. 32-38.
5. Antiplatelet Trials Collaboration: Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy: I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients // Brit. Med. J. – 1994. – Vol. 308. – P. 81-106.
6. Antiplatelet Trials Collaboration: Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet therapy // Brit. Med. J. – 1988. – Vol. 296. – P. 320-331.
7. Becker R.C. Antithrombotic therapy after myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 347. – P. 1019-1022.
8. Bertrand M.E., Allain H., Lablanche J.M. Results of a randomized trial of ticlopidine versus placebo for prevention of acute closure and restenosis after coronary angioplasty. The TACT study // Circulation. – 1990. – Vol. 82 (Suppl. 3). – P. III-190.
9. Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W. et al. ACC/AHA Guidelines for the management of patient with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction. A Report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 36. – P. 970-1062.
10. Gent M., Easton J.D., Hachinski V.C. et al. The Canadian American ticlopidine study (CATS) in thromboembolic stroke // Lancet. – 1989. – Vol. 1. – P. 1215-1220.
11. Gibbons R.J., Chatterjee K., Daley J.: ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the ACC/AHA task force on practice guidelines // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 33. – P. 2092-2197.
12. Harbison J.W., for the Ticlopidine Aspirine Stroke Study Group. Ticlopidine versus aspirine for the prevention recurrent stroke. Analysis of patients with minor stroke from the ticlopidine aspirine stroke study // Stroke. – 1992. – Vol. 23. – P. 1723-1727.
13. Priori S.G., Aliot E., Blomstrom-Lundquist C. et al. Task Force on sudden cardiac death, European Society of Cardiology: Summary of Recommendations // PACE. – 2002. – Vol. 4. – P. 3-18.
14. Pyorala К., de Backer G., Graham I. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Task force of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension // Europ. Heart J. – 1994. – Vol. 15. – P. 1300-1331.
15. Scrutinio D., Cimminiello C., Marubini E. et al. Ticlopidine versus aspirin after myocardial infarction (STAMI) trial // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 37. – P. 1259-1265.
16. Smith S.C., Blair S.N., Bonow R.O. et al. AHA/ACC Guidelines for preventing heart attack and death in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: 2001 Update. A statement for healthcare professionals from the american heart association and the American College of Cardiology // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 38. – P. 1581-1583.
17. Steering Committee of the physicians health study research group: final report on aspirin component of the ongoing Physicians’ health study // New Engl. J. Med. – 1989. – Vol. 321. – P. 129-135.
18. Wood D., de Backer G., Faergeman O. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other societies on coronary prevention // Europ. Heart J. – 1998. – Vol. 19. – P. 1434-1503.

Ticlopidine therapy in postinfarct patients

A.I. Dyadyk, A.E. Bagriy, О.А. Prikolota, O.V. Samoylova, E.V. Schukina, I.I. Vishnivetskiy, L.V. Lukashenko

Ticlopidine therapy remains one of the controversial topics in antithrombotic therapy in patients suffered of myocardial infarction (MI). Results of prospective randomized controlled open-labeled study of ticlopidine (500 mg/day) and aspirin (80–325 mg/day) in 64 post-MI patients during (14,6±3,8) month’s follow-up are discussed. The rates of acute coronary syndrome, sudden cardiac death, cardiovascular and total mortality in ticlopidine group were smaller compared to those in aspirin group (although, differences were non-significant). No episodes of significant neutropenia in ticlopidine group were demonstrated. Rate of dyspepsia was significantly smaller during ticlopidine treatment compared to aspirin (9,7 % against 24,2 %, P<0,05).