Ключові слова: трансформуючий фактор росту b, атеросклероз, клітини-мішені, нові підходи у лікуванні

Серед захворювань серцево-судинної системи (ССС) переважає ішемічна хвороба серця (ІХС), що часто ускладнюється стенокардією (стабільною чи нестабільною) та інфарктом міокарда (ІМ). Їх лікування є одним з основних завдань сучасної кардіології. Це зумовлене не лише збільшенням кількості хворих з ІМ, що спостерігають в усіх країнах, у тому числі в Україні, а й розвитком тяжких ускладнень та високим рівнем смертності. Офіційна статистика ВООЗ підтверджує, що смертність від хвороб ССС, зокрема від ІХС, у більшості економічно розвинених країн світу зростає. У 2000 р. у США хвороби ССС стали причиною смерті 27 % пацієнтів, у Великобританії – 22 % [1]. Що стосується смертності від хвороб ССС в Україні, то їх питома вага становить майже 60 %, причому провідне місце серед причин смерті посідає атеросклероз [2, 3].

Атеросклероз – найбільш поширене захворювання ССС, основною ознакою якого є прогресуюче збільшення товщини внутрішньої оболонки артерій. Протягом тривалого часу механізми атерогенезу були невідомі. Проте сьогодні окремі клітинні прояви цього захворювання вже відтворені in vitro шляхом вибіркового впливу деяких фармакологічних препаратів на специфічні рецептори клітин або/та на системи передавання регуляторних внутрішньоклітинних сигналів.

Важливу роль у виникненні та прогресуванні атеросклерозу відіграє трансформуючий фактор росту типу b (b-ТФР). На окремих етапах атеросклеротичного процесу дія цього цитокіну може мати різну спрямованість, що ускладнює оцінку його біологічної ролі.

Метою огляду було проаналізувати останні відомості літератури щодо участі b-ТФР в атерогенезі, а також можливого значення цього цитокіну при лікуванні хворих на атеросклероз.

Біологічні властивості b-ТФР і його рецепторів

b-ТФР – поліфункціональний цитокін з молекулярною масою 25 кДа, який бере участь урегуляції процесів проліферації клітин, диференціювання, міграції, апоптозу, а також деяких метаболічних реакцій у клітинах-мішенях [9, 39]. Молекула біологічно активного b-ТФР є СООН-кінцевим фрагментом більшого за розмірами поліпептидного попередника, причому NH2-кінцевий фрагмент цієї молекули може виконувати роль природного інгібітора біологічної активності b-ТФР. Перебуваючи у комплексі з NH2-кінцевим фрагментом свого попередника, b-ТФР не виявляє біологічної дії (латентна форма b-ТФР). У такому стані він не здатний взаємодіяти із специфічними рецепторами на поверхні клітин-мішеней [33]. Виявлені також інші поліпептиди, які можуть “маскувати” біологічну активність
b-ТФР.

b-ТФР виробляється клітинами усіх тканин і органів ссавців. Клітини одночасно мають специфічні рецептори цього цитокіну, який, як правило, перебуває у латентній формі. При фізіологічній потребі b-ТФР активується шляхом від’єднання від “маскуючих” білків [33, 39].

Специфічні рецептори b-ТФР неоднорідні за молекулярною масою. Крім того, вони мають деякі функціональні особливості порівняно з рецепторами інших цитокінів. Провідну роль у зв’язуванні b-ТФР клітинами-мішенями і передаванні його внутрішньоклітинних регуляторних сигналів відіграють три типи рецепторів – І, ІІ і ІІІ [29, 39]. Рецепторам b-ТФР І (55 кДа) та ІІ (70 кДа) типів притаманна активність серин/треонінспецифічної протеїнкінази, рецептор ІІІ типу (280–300 кДа) позбавлений такої активності [29, 39]. Рецептор ІІІ типу сприяє презентації ліганда (b-ТФР) рецептора ІІ типу. Зв’язування b-ТФР рецептором ІІ типу веде до активації його протеїнкіназного домена, що, у свою чергу, забезпечує функціонування рецептора І типу. Як наслідок активації рецептора І типу відбувається фосфорилювання спеціальних внутрішньоклітинних Smad-білків, які передають регуляторні сигнали b-ТФР [29, 39].

b-ТФР і серцево-судинна система

Подібно до клітин інших тканин, клітини ССС є не тільки продуцентами b-ТФР, а й мішенями його дії. Цей цитокін виявлений, зокрема, у стінці судин, циркулюючих клітинах крові, серцевому м’язі [62]. Показано, що b-ТФР-вмісні екстракти з різних ділянок серця стимулюють ріст кардіоміоцитів, причому найбільше цього цитокіну міститься у кардіоміоцитах передсердя. За умови гіпоксії (протягом 48 год) спостерігали апоптичну загибель культивованих кардіоміоцитів щура, а наступна реоксигенація (протягом 3 год) сприяла збільшенню кількості апоптотичних клітин [64]. Попередня інкубація кардіоміоцитів у присутності b-ТФР запобігала їх загибелі від гіпоксії/реоксигенації.

Крім кардіоміоцитів, у міокарді також є міофібробласти (близько 90 %), ендотеліальні, гладком’язові (ГМК) і нервові клітини [52]. Усі вони є основним джерелом білків позаклітинного матриксу і в такий спосіб сприяють виживанню кардіоміоцитів. Завдяки наявності фібрилярного колагену підтримується не лише біологічна активність кардіоміоцитів, а й функціональна цілісність міокарда. Додавання b1-ТФР у середовище культивування міофібробластів, що перебували у спокої, підсилювало їх проліферацію [18]. Цей цитокін також справляє помітний антиапоптотичний вплив на міофібробласти внаслідок інгібування активності NO-синтази та індукції експресії онкогену bcl-2 [66].

На моделі ІМ, спричиненого у щурів шляхом накладення лігатури на ліву вінцеву артерію, встановлене суттєве зменшення вмісту b1-ТФР у кардіоміоцитах уже через 1 год після індукції ішемії та збільшення вмісту b1-ТФР – через 24–48 год [55]. Індукція мРНК b1-ТФР у ділянці ІМ свідчить, що цей цитокін бере участь у відновленні скоротливої функції серця. При введенні b-ТФР тваринам перед індукцією ішемії чи безпосередньо після неї спостерігали уповільнення патологічних змін міокарда [35]. Автори вважають, що така кардіопротекторна дія b-ТФР зумовлена інгібуванням вивільнення a-фактора некрозу пухлин у систему кровообігу. Проте інші дослідники [25, 34] пояснюють таку дію b-ТФР його здатністю стабілізувати функції ендотеліальних клітин та блокувати адгезію нейтрофільних гранулоцитів та лімфоцитів до ендотелію.

Регуляторна дія b-ТФР на клітини судин може мати різну спрямованість. Показано, що b-ТФР стимулює чи інгібує проліферацію ГМК судин залежно від щільності клітин у культурі, їх “віку” та концентрації цього цитокіну (навед. за: D. Grainger та співавт. [28]). Додавання b1-ТФР (1 нг/мл) у середовище культивування ГМК кроля інгібувало їх ріст у присутності 10 % сироватки крові [45]. Незважаючи на те, що b1-ТФР пригнічував синтез ДНК у зазначених клітинах, їх загальна кількість прицьому збільшувалася. Очевидно, це зумовлене здатністю b1-ТФР збільшувати тривалість виживання ГМК кроля за умови дефіциту факторів росту у сироватці крові.

Фізіологічна роль b-ТФР у тканинах судин інтенсивно вивчається з використанням генетичного вектора, що веде до експресії активної форми цього цитокіну. Таким вектором трансфікували клітини тканин стегнової артерії свині [42] чи сонної артерії щура [49]. У першому випадку спостерігали збільшення продукції білків позаклітинного матриксу та гіперплазію внутрішньої і середньої оболонок стінки артерії. Проте в другому випадку, коли тривалість експерименту була більшою (відповідно 8 та 3 тиж [42]), у стінці судин спостерігали стимульоване b-ТФР утворення неоінтими, багатої на клітини та компоненти позаклітинного матриксу.

Слід відзначити, що в період між 4 і 8 тиж виявлений високий ступінь апоптозу клітин неоінтими та наступний регрес порушень інтими [49].

Важливим наслідком локальної продукції b1-ТФР у неоінтимі є індукція процесів трансдиференціювання ГМК у хондроцитоподібні клітини, вміст яких досягав 25 % від загальної кількості клітин внутрішньої та середньої оболонок. Через 4 тиж після введення вірусного вектора найбільша кількість клітин, що проліферували, виявлена у внутрішній оболонці судини, зокрема у зоні метаплазії хрящової тканини, а проліферативний індекс нехондроцитоподібних клітин був ще вищим [49]. У той же час у 60 % хондроцитів внутрішньої та середньої оболонок виявляли морфологічні та біохімічні ознаки, характерні для апоптотичних клітин.

Дані про регуляторний вплив b-ТФР на гомеостаз і функціональну активність клітин кровоносних судин свідчать про здатність цього цитокіну впливати на утворення нових капілярів (ангіогенез). Зручною моделлю для вивчення ангіогенезу in vitro є культура клітин ендотелію мікросудин у гелі, утвореному колагеном І типу [48]. На відміну від моношарових культур, ріст ендотеліальних клітин у колагеновому гелі краще відображає їх поведінку in vivo. Вплив b-ТФР на синтез фібронектину в ендотеліальних клітинах, що ростуть у моношарі чи колагеновому гелі, у цілому схожий, проте у другому випадку спостерігали резистентність клітин до інгібування росту під впливом b-ТФР [48].

Ангіогенний ефект b-ТФР in vivo виявляється вже через 2–3 доби після підшкірного введення новонародженим мишам 1 мкг b1-ТФР [46]. Аналогічну дію b-ТФР відзначено при використанні моделі васкуляризації рогівки ока і хоріоалантоїсної мембрани курячого зародка [22, 65]. Оскільки основними мішенями для дії ангіогенних чинників є ендотеліальні клітини та перицити артеріол, капілярів і посткапілярних венул [51], важко пояснитимеханізми стимуляції ангіогенезу in vivo під впливом b-ТФР, з огляду на його антипроліферативний вплив на ці клітини in vitro [31]. Одним з пояснень такої суперечності може бути опосередкована дія b-ТФР на клітини ендотелію. Наприклад, під час загоювання рани b-ТФР стимулює вивільнення макрофагами ангіогенних факторів – фактора росту фібробластів (bFGF) та інших, які безпосередньо регулюють процеси неоваскуляризації [30].

Іншою молекулярною мішенню дії b-ТФР можуть бути білки інтегрини, які є рецепторами компонентів позаклітинного матриксу. Інтегрини беруть участь у прикріпленні і міграції клітин, а також у передаванні внутрішньоклітинних регуляторних сигналів. У ендотеліальних клітинах експресуються різні інтегрини, проте найбільше значення для ангіогенезу мають a5b3- і a5b1-інтегрини (навед. за: G. Collo та співавт. [15]). Показано, що b-ТФР стимулює експресію мРНК і підвищує рівень зазначених інтегринів на поверхні клітин ендотелію [11, 15]. При цьому b-ТФР може здійснювати антиапоптотичну дію за участю a5b1-інтегрину, який сприяє виживанню клітин шляхом підвищення рівня білка Bcl-2 [67].

Отже, b-ТФР бере участь у регуляції багатьох життєво важливих функцій клітин ССС, насамперед проліферації і міграції клітин, а також у підтриманні їх життєздатності.

Функції b-ТФР на окремих етапах атерогенезу

З великої кількості гіпотез, запропонованих для пояснення механізмів прогресування атеросклерозу, можна виділити три основні: 1) гіпотеза “відповідної реакції на наповнення”; 2) “оксидативна” гіпотеза; 3) гіпотеза “відповідної реакції на травму”. Гіпотеза “відповідної реакції на наповнення” ґрунтується на першочерговому значенні атерогенних ліпопротеїнів, які накопичуються в субендотеліальному шарі [60]. В “оксидативній” гіпотезі центральною ланкою патогенезу атеросклерозу вважають окисний стрес [4, 61]. При цьому в обох гіпотезах береться до уваги центральна роль моноцитів, макрофагів та інших клітин, які беруть участь у запальних реакціях [4, 60]. Гіпотеза “відповідної реакції на травму” ґрунтується на тому, що проліферація ГМК зумовлена, зокрема, виникненням гемодинамічного (“shear”) стресу, який є одним з важливих чинників, що сприяють появі та прогресуванню атеросклерозу [47]. При цьому b-ТФР може бути посередником між окремими клітинними складовими атерогенезу.

У дослідах на тваринах, трансфікованих геном аполіпопротеїну (а) людини, показано, що b-ТФР, який у нормі присутній у стінці артерій, знижує їх чутливість до атеросклеротичних змін [26]. Високий рівень аполіпопротеїну (а) у внутрішній оболонці судин таких тварин запобігав накопиченнюбіологічно активної форми b1-ТФР. Крім того, цей цитокін інгібує експресію рецептора ліпопротеїнів дуже низької щільності. Це, зокрема, гальмує переродження макрофагів у пінисті клітини, які дають початок ліпідним смужкам (перша морфологічна стадія утворення атеросклеротичної бляшки) [10]. У макрофагах b1-ТФР інгібує експресію та активність металоеластази, що може забезпечувати стабільність бляшок в атеросклеротично змінених ділянках судин [20]. Разом з тим b1-ТФР гальмує проліферацію інтактних ГМК (але не ГМК в уражених ділянках), блокуючи початкові етапи атерогенезу [40]. Здатність антитіл, що нейтралізують дію різних ізоформ b-ТФР (b1, b2, b3), прискорювати перебіг атеросклерозу у тварин, позбавлених гена аполіпопротеїну Е, також узгоджується з антиатерогенною роллю цього цитокіну [38].

За даними клінічних досліджень, концентрація b1-ТФР у плазмі крові хворих з прогресуючим атеросклерозом значно знижена [19, 27]. Проте інші автори встановили позитивний кореляційний зв’язок між підвищеним вмістом b1-ТФР у периферичній крові і вираженістю ангіографічно підтвердженого атеросклерозу 1–3 вінцевих артерій у 371 пацієнта з ІХС [57]. Ці результати свідчать про можливість різноспрямованої дії b-ТФР на окремих стадіях атеросклеротичного процесу.

У багатьох дослідженнях відзначений проатерогенний вплив b-ТФР. Цей цитокін стимулює експресію лектиноподібного рецептора LOX-1 окислених ліпопротеїнів низької щільності у клітинах ендотелію, ГМК і макрофагах, що, врешті-решт, активує атерогенез [41]. Крім того, b-ТФР впливає на взаємодію ліпопротеїнів високої щільності з пінистими клітинами в атеросклеротично змінених ділянках аорти [68].

Оскільки b-ТФР є стимулятором синтезу протеогліканів у ГМК судин людини [13], його присутність у жирових відкладеннях стінки судин сприяє накопиченню тут протеогліканів (зокрема бігліканів), що зв’язують ліпопротеїни з їх наступною хімічною модифікацією [60]. Активна взаємодія протеогліканів з ліпопротеїнами уповільнює їх переміщення через стінку судин, що сприяє утриманню ліпопротеїнів у внутрішній оболонці атеросклеротично змінених ділянок судини [43]. При цьому протеоглікани, виділені з ГМК, оброблених b-ТФР, виявляють вищу здатність зв’язувати ліпопротеїни низької щільності порівняно з такою інтактних культур клітин [37].

Міграцію ГМК з середньої до внутрішньої оболонки стінки судин і посилення їх проліферації вважають важливими ланками патогенезу атеросклерозу. Підсилюючи у ГМК експресію a5b3-інтегрину (рецептор вітронектину), b-ТФР стимулює міграцію цих клітин, залежну від вітронектину [12], який часто накопичується в атеросклеротично зміненихділянках і сприяє прикріпленню та міграції клітин, що мають його специфічні рецептори. Оскільки b-ТФР також виявляє виражену антиапоптотичну дію щодо ГМК [45], як наслідок, може відбуватися гіперплазія внутрішньої оболонки стінки судин.

Значення активованих лімфоцитів на ранніх етапах атерогенезу доведене. Встановлено, що b-ТФР справляє виражений імуносупресивний вплив, причому найвищу чутливість до нього виявляють Т-лімфоцити [36]. У більшості атеросклеротичних бляшок, крім b-ТФР, який інгібує локальний запальний процес [32], виявлені такі прозапальні цитокіни, як інтерлейкін-2 і g-інтерферон [24]. Очевидно, саме порушення балансу між про- і антизапальними цитокінами визначає прогресування атерогенезу. У стінці аорти кролів, яких утримували на збагаченій (2 %) холестерином дієті, під час атерогенезу зростає експресія b1-ТФР, що супроводжується накопиченням фібронектину [14]. Під впливом b-ТФР ГМК людини, отримані з атеросклеротично змінених ділянок судини, починають активно синтезувати колаген та інгібітор активатора плазміногену типу 1 (РАІ-1) [40]. При цьому b-ТФР інгібує розщеплення білків позаклітинного матриксу [44]. Отже, функціонуючи як фібриногенний чинник, b-ТФР може відігравати вирішальну роль в утворенні атеросклеротичної бляшки.

Відповідь клітин-мішеней на дію b-ТФР залежить не лише від його концентрації та біологічної активності, а й від рівня експресії його специфічних клітинних рецепторів. Якщо ГМК з інтактної стінки судини мають усі три типи рецепторів b-ТФР, то в таких самих клітинах, отриманих з атеросклеротичних бляшок, суттєво знижений рівень мРНК рецепторів b-ТФР ІІ типу [40]. Встановлено, що ГМК в атеросклеротично змінених ділянках судин резистентні до антипроліферативної дії b-ТФР [17].

Неоднозначні висновки були зроблені щодо модуляції біологічної дії b-ТФР мембранним білком ендогліном (СD 105), здатним утворювати комплекси з рецепторами b-ТФР І і ІІ типу, а також зв’язувати їх специфічні ліганди (b1- і b3-ТФР) [23]. У дослідах in vivo встановлено, що більшість ГМК атеросклеротичних бляшок експресує високий рівень ендогліну, тоді як у ГМК інтактних судин цей білок відсутній [16]. Більше того, експресія ендогліну в ГМК аорти людини, оброблених b-ТФР, істотно зростає. Можна припустити, що b-ТФР, який у надмірній кількості міститься в атеросклеротичних бляшках, підсилює експресію білка свого рецептора, необхідного для реалізації проатерогенної дії цього цитокіну.

Фармакологічна корекція про- і антиатерогенної дії b-ТФР

Порівняно новим класом лікарських препаратів, що використовують при лікуванні атеросклерозу, є статини (ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин та ін.). Вони здатні знижувати рівень холестерину і ліпопротеїнів низької щільності. Статини пригнічують активність ГМГ-КоА редуктази – ензиму, який регулює синтез холестерину в печінці [5]. Змінюючи фізико-хімічні властивості ліпідного ядра, статини зменшують його об’єм, запобігають розриву покришки атеросклеротичної бляшки, а також нормалізують функцію ендотелію і мають протизапальну активність [53, 59].

Деякі сполуки, що впливають на регуляторну систему b-ТФР, уже пройшли лабораторні випробовування при лікуванні атерогенезу. Виділяють два типи таких препаратів, а саме засоби, що блокують дію b-ТФР, та ті, що стимулюють її. Прикладом інгібітора проатерогенних ефектів b-ТФР є химерні ДНК-РНК рибозими до мРНК b1-ТФР, що інгібують проліферацію ГМК стінки судин людини [54]. Ретровірусний вектор, який містить ген декорину, також скеровано інгібує чутливість ГМК вінцевих артерій до такої дії b-ТФР [21]. Для гальмування міграції ГМК пропонують використовувати антисенсові олігонуклеотиди проти ендогліну, який бере участь в утворенні комплексів з рецептором b-ТФР [63]. Крім того, периваскулярне застосування інгібіторів тирозинкіназ блокує експресію мРНК b1- і b3-ТФР і рецептора b-ТФР ІІ типу [58], що може забезпечити уповільнення атерогенезу на доклінічній стадії.

Для стабілізації антиатерогенних ефектів b-ТФР розроблені генно-інженерні підходи, засновані на вбудовуванні гена цього цитокіну в геном ГМК та інших типів клітин ССС. Сконструйований аденовірусний вектор, який включає ген b1-ТФР. Його використання дозволяє підтримувати високий рівень біологічно активного b-ТФР у стінці вінцевих судин [56].

Часте виникнення атеросклерозу в період менопаузи супроводжується зниженням рівня естрогенів у периферичній крові, що свідчить про антиатерогенний ефект естрогенів [6]. Антиатерогенна дія естрогенів пов’язана не лише з їх впливом на ліпідний профіль та уповільненням відкладання холестерину у стінці артерій, а й з їх негативним впливом на локальну продукцію b-ТФР і проліферацію ГМК [50]. Тому естрогензамісна терапія може виявитися перспективним засобом зниження смертності при захворюваннях ССС.

Отже, дія b-ТФР під час утворення пінистих клітин, запалення і фіброгенезу в атеросклеротичних бляшках може бути як стимулюючою, так і інгібуючою. Подібна біфункціональність b-ТФР характерна також для клітин нервової [7] та імунної [8] систем. Очевидно, спрямованість атерогенних ефектів цього цитокіну визначається різними чинниками, серед яких найбільш важливими є рівеньпродукції b-ТФР, ступінь активації його латентної форми, рівень експресії специфічних рецепторів b-ТФР (зокрема типу ІІ), характер експресії інших цитокінів у стінці судин, а також фаза атеросклеротичного процесу. Остаточне з’ясування ролі b-ТФР у виникненні різних форм атеросклерозу дозволить розробити більш ефективні засоби його профілактики та лікування.

Література

1. ВОЗ. Ежегодный отчет 2000 года. – Женева, 2001. – 207 с.
2. Возіанов О.Ф. Смертність населення України. Головні причини, шляхи подолання негативних тенденцій // Журн. АМН України. – 1996. – № 2. – С. 191-198.
3. Коваленко В.М., Дорогий А.П. Кардіологія в Україні: стан та напрямки реформ. Матеріали Пленуму правління Наукового товариства кардіологів України “Атеросклероз та ішемічна хвороба серця: сучасні аспекти профілактики, діагностики та лікування” // Укр. кардіол. журн. – 1998. – № 10 (додаток). – С. 47-48.
4. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободно-радикальные процессы при заболеваниях ССС // Кардиология. – 2000. – № 40. – С. 48-61.
5. Лякишев А.А. Терапия статинами: точка зрения клинического фармаколога // Рус. мед. журн. – 2001. – № 9. – С. 48-51.
6. Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Коррекция нарушенной функции сосудистого эндотелия у женщин в период менопаузы: какой препарат лучше? // Рус. мед. журн. – 2001. – № 9. – С. 383-387.
7. Стойка Р.С., Фільченков О.О. Біфункціональна дія трансформуючого фактора росту b в регуляції проліферації та апоптозу клітин нервової системи // Нейрофізіологія. – 2001. – № 5. – С. 376-383.
8. Стойка Р.С., Фільченков О.О. Біфункціональна дія трансформуючого фактору росту b в регуляції проліферації та апоптозу клітин імунної системи // Імунологія та алергологія. – 2001. – № 3. – С. 5-16.
9. Фильченков А.А., Стойка Р.С., Быкорез А.И. Трансформирующие факторы роста. – К.: Наук. думка, 1994. – 287 с.
10. Argmann C.A., Van Den Diepstraten C.H., Sawyez C.G. et al. Transforming growth factor-beta 1 inhibits macrophage cholesterol ester accumulation induced by native and oxidized VLDL remnants // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – Vol. 21. – P. 2011-2018.
11. Basson C.T., Kocher О., Basson M.D. et al. Differential modulation of vascular cell integrin and extracellular matrix expression in vitro by TGF-beta 1 correlates with reciprocal effects on cell migration // J. Cell. Physiology. – 1992. – Vol. 153. – P. 118-128.
12. Brown S.L., Lundgren C.H., Nordt T., Fujii S. Stimulation of migration of human aortic smooth muscle cells by vitronectin: implications for atherosclerosis // Cardiovasc. Res. – 1994. – Vol. 28. – P. 1815-1820.
13. Chen J.K., Hoshi H., McKeehan W.L. Transforming growth factor type beta specifically stimulates synthesis of proteoglycan in human adult arterial smooth muscle cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1987. – Vol. 84. – P. 5287-5291.
14. Chen Y.L., Wu H.W., Jiang M.J. Transforming growth factor-beta 1 gene and protein expression associated with atherogenesis of cholesterol-fed rabbits // Histol. Histopathol. – 2000. – Vol. 15 – P. 421-428.
15. Collo G., Pepper M.S. Endothelial cell integrin alpha 5 beta 1 expression is modulated by cytokines and during migration in vitro// J. Cell. Sci. – 1999. – Vol. 112. – P. 569-578.
16. Conley B.A., Smith J.D., Guerrero-Esteo M. et al. Endoglin, a TGF-beta receptor-associated protein, is expressed by smooth muscle cells in human atherosclerotic plaques // Atherosclerosis. – 2000. – Vol. 153. – P. 323-335.
17. Du B., Fu C., Kent K.C. et al. Elevated Egr-1 in humanatherosclerotic cells transcriptionally represses the transforming growth factor-beta type II receptor // J. Biol. Chem. – 2000. – Vol. 275. – P. 39039-39047.
18. Eghbali M., Tomek R., Woods C., Bhambi B. Cardiac fibroblasts are predisposed to convert into myocyte phenotype: specific effect of transforming growth factor beta // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1991. – Vol. 88. – P. 795-799.
19. Erren M., Reinecke H., Junker R. et al. Systemic inflammatory parameters in patients with atherosclerosis of the coronary and peripheral arteries // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1999. – Vol. 19. – P. 2355-2363.
20. Feinberg M.W., Jain M.K., Werner F. et al. Transforming growth factor-beta 1 inhibits cytokine-mediated induction of human metalloelastase in macrophages // J. Biol. Chem. – 2000. – Vol. 275. – P. 25766-25773.
21. Fischer J.W., Kinsella M.G., Levkau B. et al. Retroviral overexpression of decorin differentially affects the response of arterial smooth muscle cells to growth factors // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – Vol. 21. – P. 777-784.
22. Folkman J., Klagsbrun M. Angiogenic factors // Science. – 1987. – Vol. 235. – P. 442-447.
23. Fonsatti E., Del Vecchio L., Altomonte M. et al. Endoglin: An accessory component of the TGF-beta-binding receptor-complex with diagnostic, prognostic, and bioimmunotherapeutic potential in human malignancies // J. Cell. Physiology. – 2001. – Vol. 188. – P. 1-7.
24. Frostegard J., Ulfgren A.K., Nyberg P. et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of proinflammatory (Th1) and macrophage-stimulating cytokines // Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 145. – P. 33-43.
25. Gamble J.R., Vadas M.A. Endothelial cell adhesiveness for human T-lymphocytes is inhibited by transforming growth factor-beta 1 // J. Immunology. – 1991. – Vol. 146. – P. 1149-1154.
26. Grainger D.J., Kemp P.R., Liu A.C. et al. Activation of transforming growth factor-beta is inhibited in transgenic apolipoprotein(a) mice // Nature. – 1994. – Vol. 370. – P. 460-462.
27. Grainger D.J., Kemp P.R., Metcalfe J.C. et al. The serum concentration of active transforming growth factor-beta is severely depressed in advanced atherosclerosis // Nat. Med. – 1995. – Vol. 1. – P. 74-79.
28. Grainger D.J., Kemp P.R., Witchell C.M. et al. Transforming growth factor beta decreases the rate of proliferation of rat vascular smooth muscle cells by extending the G2 phase of the cell cycle and delays the rise in cyclic AMP before entry into M phase // Biochem. J. – 1994. – Vol. 8. – P. 227-235.
29. Heldin C.H., Miyazono K., ten Dijke P. TGFb signaling from cell membrane to nucleus through Smad proteins // Nature. – 1997. – Vol. 390. – P. 465-471.
30. Hom D.B., Maisel R.H. Angiogenic growth factors: their effects and potential in soft tissue wound healing // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. – 1992. – Vol. 101. – P. 349-354.
31. Katsura M.K., Mishima H.K., Minamoto A. et al. Growth regulation of bovine retinal pericytes by transforming growth factor-beta 2 and plasmin // Curr. Eye Res. – 2000. – Vol. 20. – P. 166-172.
32. Khanna A., Kapur S., Sharma V. et al. In vivo hyperexpression of transforming growth factor-beta 1 in mice: stimulation by cyclosporine // Transplantation. – 1997. – Vol. 63. – P. 1037-1039.
33. Koli K., Saharinen J., Hyytiainen M. et al. Latency, activation, and binding proteins of TGF-beta // Microsc. Res. Tech. – 2001. – Vol. 52. – P. 354-362.
34. Lefer A.M., Ma X.L., Weyrich A.S., Scalia R. Mechanism of the cardioprotective effect of transforming growth factor beta 1 in feline myocardial ischemia and reperfusion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1993. – Vol. 90. – P. 1018-1022.
35. Lefer A.M., Tsao P., Aoki N., Palladino M.A. Jr. Mediation of cardioprotection by transforming growth factor-beta // Science. –1990. – Vol. 249 – P. 61-64.
36. Lin C.M., Wang F.H., Lee P.K. Activated Human CD4(+) T cells induced by dendritic cell stimulation are most sensitive to transforming growth factor-beta: implications for dendritic cell immunization against cancer // Clin. Immunology. – 2002. – Vol. 102. – P. 96-105.
37. Little P.J., Tannock L., Olin K.L. et al. Proteoglycans synthesized by arterial smooth muscle cells in the presence of transforming growthfactor-beta l exhibit increased binding to LDLs // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2002. – Vol. 22. – P. 55-60.
38. Mallat Z., Gojova A., Marchiol-Fourngault C. et al. Inhibition of transforming growth factor-beta signaling accelerates atherosclerosis and induces an unstable plaque phenotype in mice // Circ. Res. – 2001. – Vol. 89. – P. 930-934.
39. Massague J. TGF-b signal transduction // Annu. Rev. Biochem. – 1998. – Vol. 67. – Р. 753-791.
40. McCaffrey T.A., Consigli S., Du B. et al. Decreased type II/type I TGF-beta receptor ratio in cells derived from human atherosclerotic lesions. Conversion from an antiproliferative to profibrotic response to TGF-beta1 // J. Clin. Invest. – 1995. – Vol. 96. – P. 2667-2675.
41. Minami M., Kume N., Kataoka H. et al. Transforming growth factor-beta (1) increases the expression of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2000. – Vol. 272. – P. 357-361.
42. Nabel E.G., Shum L., Pompili V.J. et al. Direct transfer of transforming growth factor beta 1 gene into arteries stimulates fibrocellular hyperplasia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1993. – Vol. 90. – P. 10759-10763.
43. O’Brien K.D., Olin K.L., Alpers C.E. et al. Comparison of apolipoprotein and proteoglycan deposits in human coronary atherosclerotic plaques; colocalization of biglycan with apolipoproteins // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 519-527.
44. Okada H., Nordt T., Lundgren C.H., Fujii S. Human aortic vascular smooth muscle cells digest extracellular matrix by elaboration of plasminogen activators: implications for atherogenesis // J. Thromb. Thrombolysis. – 1995. – Vol. 2. – P. 107-112.
45. Pollman M.J., Naumovski L., Gibbons G.H. Vascular cell apoptosis: cell type-specific modulation by transforming growth factor-beta 1 in endothelial cells versus smooth muscle cells // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 2019-2026.
46. Roberts A.B., Spom M.B., Assoian R.K. et al. Transforming growth factor type beta: rapid induction of fibrosis and angiogenesis in vivo and stimulation of collagen formation in vitro // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1986. – Vol. 83. – P. 4167-4171.
47. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990 // Nature. – 1993. – Vol. 362. – P. 801-809.
48. Sankar S., Mahooti-Brooks N., Bensen L. et al. Modulation of transforming growth factor beta receptor levels on microvascular endothelial cells during in vitro angiogenesis // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 97. – P. 1436-1446.
49. Schulick A.H., Taylor A.J., Zuo W. et al. Overexpression of transforming growth factor beta1 in arterial endothelium causes hyperplasia, apoptosis, and cartilaginous metaplasia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1998. – Vol. 95. – P. 6983-6988.
50. Selzman C.H., Gaynor J.S., Turner A.S. et al. Estrogen replacement inhibits intimal hyperplasia and the accumulation and effects of transforming growth factor beta1 // J. Surg. Res. – 1998. – Vol. 80. – P. 380-385.
51. Shepro D., Morel N.M. Pericyte physiology // FASEB J. – 1993. – Vol. 7. – P. 1031-1038.
52. Sigel A., Douglas J.A., Eghbali-Webb M. Regulation of mRNA transcripts and DNA synthesis in the rat heart following intravenous injection of transforming growth factor beta 1 // Mol. Cell. Biochem. – 1994. – Vol. 141. – P. 145-151.
53. Steiner G. The use of fibrates and of statins in preventing atherosclerosis in diabetes // Curr. Opin. Lipidol. – 2001. – Vol. 12. – P. 611-617.
54. Su J.Z., Fukuda N., Hu W.Y., Kanmatsuse K. Ribozyme to human TGF-beta1 mRNA inhibits the proliferation of human vascular smooth muscle cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2000. – Vol. 278. – P. 401-407.
55. Thompson N.L., Bazoberry F., Speir E.H. et al. Transforming growth factor beta-1 in acute myocardial infarction in rats // Growth Factors. – 1988. – Vol. 1. – P. 91-99.
56. Villarreal F.J., Lee A.A., Dillmann W.H., Giordano F.J. Adenovirus-mediated overexpression of human transforming growth factor-beta 1 in rat cardiac fibroblast, myocytes and smooth muscle cells // J. Mol. Cell. Cardiology. – 1996. – Vol. 28. – P. 735-742.
57. Wang X.L., Liu S.X., Wilcken D.E. Circulating transforming growth factor beta 1 and coronary artery disease // Cardiovasc. Res. – 1997. – Vol. 34. – P. 404-410.
58. Ward M.R., Agrotis A., Kanellakis P. et al. Inhibition of protein tyrosine kinases attenuates increases in expression of transforming growth factor-beta isoforms and their receptors following arterial injury // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1997. – Vol. 17. – P. 2461-2470.
59. Waters D.D. Early pharmacologic intervention and plaque stability in acute coronary syndromes // Amer. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 88. – P. 30-36.
60. Williams K.J., Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1995. – Vol. 15. – P. 551-561.
61. Witztum J.L. The oxidation hypothesis of atherosclerosis // Lancet. – 1994. – Vol. 344. – P. 793-795.
62. Wunsch M., Sharma H.S., Markert T. et al. In situ localization of transforming growth factor beta 1 in porcine heart: enhanced expression after chronic coronary artery constriction // J. Mol. Cell. Cardiology. – 1991. – Vol. 23. – P. 1051-1062.
63. Yamamoto K., Morishita R., Tomita N. et al. Ribozyme oligonucleotides against transforming growth factor-beta inhibited neointimal formation after vascular injury in rat model: potential application of ribozyme strategy to treat cardiovascular disease // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 1308-1314.
64. Yang B.C., Zander D.S., Mehta J.L. Hypoxia-reoxygenation-induced apoptosis in cultured adult rat myocytes and the protective effect of platelets and transforming growth factor-beta (1) // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1999. – Vol. 291. – P. 733-738.
65. Yang E.Y., Moses H.L. Transforming growth factor beta 1-induced changes in cell migration, proliferation, and angiogenesis in the chicken chorioallantoic membrane // J. Cell. Biol. – 1990. – Vol. 111. – P. 731-741.
66. Zhang H.Y., Phan S.H. Inhibition of myofibroblast apoptosis by transforming growth factor beta (l) // Amer. J. Respir. Cell. Mol. Biol. – 1999. – Vol. 21. – P. 658-665.
67. Zhang Z., Vuori K., Reed J.C., Ruoslahti E. The alpha 5 beta 1 integrin supports survival of cells on fibronectin and up-regulates Bcl-2 expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1995. – Vol. 92. – P. 6161-6165.
68. Zuckerman S.H., Panousis C., Evans G. TGF-beta reduced binding of high-density lipoproteins in murine macrophages and macrophage-derived foam cells // Atherosclerosis. – 2001. – Vol. 155. – P. 79-85.

Transforming growth factor b in pathogenesis of atherosclerosis

О.О. Fil’chenkov, R.S. Stoika, V.M. Zalessky

The transforming growth factor b (b-TGF) is an anti-inflammatory cytokine affecting the target cells of different tissues and organs, especially cardiovascular system in autocrine and paracrine mode. Available data on b-TGF role in the initiation and progression of atherosclerosis are presented in the review. It was shown that in some cases b-TGF inhibits atherogenesis. The prospects for application specific drugs using b-TGF and/or its receptors as their main targets in treatment of cardiological diseases are discussed.