Ключевые слова: диастолическая дисфункция левого желудочка, гипертоническая болезнь, суточное мониторирование артериального давления

В последние годы установлено, что прогноз продолжительности жизни больного с артериальной гипертензией (АГ) определяется не только степенью повышения артериального давления (АД), но и в значительной мере вовлечением в процесс органов-мишеней. Изменения диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) – наиболее ранние признаки нарушения внутрисердечной гемодинамики у больных с АГ [3]. Расстройства диастолической функции часто предшествуют гипертрофии мышцы сердца, снижению его насосной функции и могут возникать при отсутствии симптомов сердечной недостаточности [1, 11]. Параметры диастолического наполнения точнее, чем систолические показатели, отражают функциональное состояние миокарда и его резервные возможности [4]. Нормальной диастолической функцией считают способность ЛЖ принимать объем крови, достаточный для поддержания адекватного сердечного выброса при среднем давлении в легочных венах, не превышающем 12 мм рт. ст. [12].

Несмотря на значительный интерес к изучению физиологического смысла и клинического значения показателей суточного мониторирования АД, отсутствуют четкие данные о взаимосвязи нарушений суточного профиля АД и диастолической дисфункции ЛЖ – основной причины возникновения сердечной недостаточности у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ). Недостаточно изучено влияние на параметры диастолы вазоактивных веществ, регулирующих суточный профиль АД.

Целью исследования явилось изучение особенностей диастолической функции ЛЖ у пациентов с ГБ, а также влияния циркадного ритма АД и некоторых нейрогуморальных факторов его регуляции на нарушение диастолы.

Материал и методы

Эхокардиографическое исследование ЛЖ выполнено у 119 пациентов с ГБ II стадии в возрасте от 32 до 54 лет, в среднем (47,43±1,13) года. Обследование проводили после предварительной отмены в течение 14 сут антигипертензивной терапии. Используя аппарат “Sonoline-Omnia” (“Siemens”, Германия), в импульсно-волновом и постоянном режимах допплерографии оценивали состояние диастолической функции ЛЖ. Анализировали следующие показатели: скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е), скорость наполнения в систолу предсердия (А), интегралы линейных скоростей раннего (VTI E) и позднего (VTI A) наполнения ЛЖ, время ускорения (АТ) и время замедления (DT) скорости кровотока в раннюю фазу диастолы, продолжительность периода раннего диастолического наполнения (ТЕ) и систолы предсердия (ТА), длительность трансмитрального кровотока (ТМК), время изоволюмического расслабления (IVRT). Рассчитывали отношение скоростных характеристик (Е/А, VTI E/VTI A), фракцию раннего наполнения ЛЖ (E FF) и вклад систолы левого предсердия (A FF). По формуле T.K. St?rk и соавторов [15] определяли конечно-диастолическое давление (КДД) в ЛЖ. Для исключения влияния частоты сокращений сердца (ЧСС) все временные показатели соотносили с интервалом RR электрокардиограммы.

Для оценки систолической функции ЛЖ, а также структурных особенностей сердца использовали двухмерный и М-режимы эхокардиографии. Изучали переднезадний размер левого предсердия (ЛП), толщину межжелудочковой перегородки (Тмжп) и задней стенки (Тзс) ЛЖ в диастолу, конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический (КСО) объем ЛЖ, определяли фракциювыброса (ФВ) ЛЖ. Рассчитывали приведенные к площади тела ударный (УИ) и сердечный (СИ) индексы, индекс КДО (иКДО). Массу миокарда (ММ) ЛЖ вычисляли по формуле Penn Convention [7], индекс ММ ЛЖ (ИММ ЛЖ) – как соотношение ММ ЛЖ к площади поверхности тела.

В соответствии с полученными данными больные распределены на две группы: в 1-ю группу включены 40 пациентов без признаков диастолической дисфункции ЛЖ, во 2-ю группу – 79 больных с диастолической дисфункцией ЛЖ. В качестве критерия диастолической дисфункции ЛЖ использовали величину соотношения Е/А, характеризующего структуру диастолического наполнения. Признаком диастолических нарушений у больных с нормальной или незначительно сниженной систолической функцией ЛЖ (ФВ 45 % и более, иКДО менее 102 мл/м2) считали следующие значения соотношения Е/А: менее 1 – для пациентов в возрасте до 50 лет, менее 0,5 – для больных старше 50 лет [9]. Для дифференциации нормального и “псевдонормального” типов трансмитрального кровотока, в соответствии с рекомендациями рабочей группы Европейского общества кардиологов (1998), проводили пробу Вальсальвы. Во время пробы (натуживание при глубоком вдохе и зажатом носе) уменьшается венозный возврат крови к сердцу, вследствие чего снижается давление в ЛП, что способствует переходу “псевдонормального” диастолического потока в спектр с нарушенным расслаблением [8, 10]. Таким образом, если при проведении пробы отношение Е/А снижалось, мы рассматривали тип трансмитрального кровотока как “псевдонормальный”. Из первой группы исключены 3 больных с “псевдонормальным” типом диастолического потока.

Полученные результаты сопоставляли с показателями у 25 практически здоровых лиц аналогичного возраста. Пациентов с ФВ менее 45 % в исследование не включали.

Амбулаторное суточное мониторирование АД осуществляли с использованием аппарата “АВРМ-2” (фирмы “Meditech”, Венгрия) у 74 больных. Измерения проводили через каждые 15 мин в период дневной активности (с 7 до 22 ч) и через каждые 30 мин – во время ночного сна (с 22 до 7 ч). Анализировали средние значения систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД в периоды сна и бодрствования, вариабельность АД (ВАД), степень снижения АД в ночное время – суточный индекс (Сут. Инд.), утреннее повышение АД и его скорость. Результаты учитывали при наличии не менее 56 измерений АД в течение суток.

Базальный уровень адреналина и норадреналина в плазме крови определяли флуорометрическим методом по Э.Ш. Матлиной (1967), активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) – по О.А. Гомазкову (1988) с использованием в качестве субстрата гиппурил-гистидил-лейцина. Содержание инсулина при проведении глюкозотолерантного теста (ГТТ) определяли радиоиммунным методом с помощью наборов РИО-ИНС-ПГ-125I (Беларусь). Содержание глюкозы у всех пациентов не выходило за пределы нормы.

Статистическая обработка полученных результатов проведена на персональном компьютере с использованием программы Excel. Достоверность резличий оценивали на основании t-критерия Стьюдента, для установления взаимосвязей между факторами применяли корреляционный анализ.

Результаты и их обсуждение

Результаты эхокардиографического исследования функционального состояния ЛЖ у пациентов с ГБ различных групп представлены в табл. 1.

Таблица 1 Показатели систолической и диастолической функции ЛЖ у пациентов с ГБ II стадии

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми в контрольной группе (Р<0,05–0,01).

У 66,4 % больных сформировался трансмитральный кровоток с нарушенным расслаблением. Изменения диастолической функции ЛЖ охватывали как скоростные, так и временные параметры диастолы. У больных отмечено существенное (на 32,0 %, Р<0,0001) снижение скорости по сравнению с показателем в контроле и на 28 % (Р<0,01) – VTI E; выявлено достоверное увеличение IVRT и DT – соответственно на 42,5 (Р<0,1) и 20,7 % (Р<0,01). У пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ наблюдали снижение на 18,2 % (Р<0,001) вклада Е FF в общее наполнение ЛЖ по сравнению с таковым в контроле. При этом скорость кровотока в систолу предсердия (А), а также интеграл скорости VTI A – соответственно на 32,7 (Р<0,01) и на 13,5 % (Р<0,01) превышали показатели в группе здоровых лиц; фракция предсердного наполнения была увеличена и составляла (43,87±1,25) % (Р<0,01). Нарушения диастолической функции ЛЖ у больных сопровождались существенным увеличением временных интервалов ТЕ и ТА, характеризующих раннюю и позднюю фазы диастолы. Отмечено увеличение продолжительности интервала ТЕ на 11,7 % по сравнению с нормой (Р<0,05). Длительность интервала ТА на 15,4 % (Р<0,05) превышала таковую в контроле. За счет увеличения суммарной доли раннего и предсердного наполнения ЛЖ период диастазиса сократился на 42,9 % по сравнению с нормальной структурой трансмитрального кровотока. Такой тип диастолического потока отражает ранний этап диастолических нарушений и не является специфичным для того или иного заболевания сердца [9, 14]. По данным литературы, частота возникновения диастолической дисфункции ЛЖ по типу нарушения расслабления у больных с АГ колеблется от 69 до 79,5 % [17].

Несмотря на видимое благополучие индивидуальных значений показателей диастолической функции ЛЖ у больных 1-й группы, среднестатистические величины достоверно отличались от таковых в контроле. У пациентов выявлено увеличение на 14,6 % (Р<0,01) интервала IVRT, на 17,3 % (Р<0,05) – максимальной скорости наполнения ЛЖ в позднюю фазу диастолы (А); отмечена тенденция к снижению VTI E. По сравнению со здоровыми лицами аналогичного возраста у больных 1-й группы обнаружено снижение соотношения Е/А на 13,3 % (Р<0,01). В то же время сохранялась нормальная временная структура диастолического потока. Очевидно, признаки диастолической дисфункции ЛЖ у пациентов были минимально выражены. Характер диастолических нарушений напоминал таковой при переходе от нормы к диастолической дисфункции ЛЖ первого типа, при которой трансмитральный кровоток перераспределяется в сторону систолы предсердия. Диастолические нарушения у пациентов этой группы свидетельствовали, что наличие ГБ II стадии является достаточным условием для формирования начальных проявлений диастолических расстройств.

Проанализировав возможные факторы, участвующие в формировании диастолической дисфункции ЛЖ, мы установили, что у пациентов 2-й группы значения ИММ ЛЖ, возраста, длительности заболевания, а также уровень АД более высокие, чем у больных 1-й группы.

Величина ИММ ЛЖ у больных с диастолической дисфункцией ЛЖ составляла (144,07±7,10) г/м2 и на 21,3 % (Р<0,05) превышала соответствующий показатель у больных 1-й группы – (118,77±6,95) г/м2. Гипертрофия ЛЖ выявлена у 58,2 % больных этой группы. Взаимосвязь между диастолическими нарушениями и ММ ЛЖ установлена лишь в группе пациентов со сформировавшейся диастолической дисфункцией ЛЖ: отмечены корреляционные связи между ИММ ЛЖ и максимальной скоростью Е (r=–0,28; Р<0,02), а также длительностью интервала IVRT (r=0,24; Р<0,05). Очевидно, замедление расслабления, повышение жесткости миокарда и камер сердца, обусловленные процессами гипертрофии, снижали податливость ЛЖ. В связи с этим для увеличения объема ЛЖ в диастолу и его полноценного наполнения потребуется более высокое давление заполнения. У больных с диастолической дисфункцией КДД ЛЖ увеличено на 66,1 % по сравнению с таковым в контроле (Р<0,01), однако оно не достигает критической величины – 16 мм рт. ст., при которой появляются признаки застойных явлений в легких. У больных 1-й группы ЛЖ КДД достоверно не отличалось от такового в группе здоровых лиц.

С возрастом даже при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний происходят существенные изменения показателей расслабления и наполнения ЛЖ [2, 17]. Больные с диастолической дисфункцией ЛЖ в нашем исследовании были достоверно старше пациентов 1-й группы, в среднем на 4,4 года. С помощью корреляционного анализа у больных 2-й группы обнаружена умеренная взаимосвязь между возрастом пациентов, с одной стороны, и интервалом IVRT, максимальной скоростью А, соотношением Е/А, с другой (соответственно r=0,30, Р<0,01; r=0,47, Р<0,0001;
r=–0,43, Р<0,0001).

Состояние диастолической функции ЛЖ определяется уровнем постнагрузки [13]. При рассмотрении данных суточного мониторирования АД оказалось, что средние значения САД и ДАД в течение суток, а также в дневные и ночные часы у больных с диастолической дисфункцией ЛЖ достоверно выше, чем у пациентов без таковой (табл. 2). У них отмечено существенное снижение суточного индекса для САД – на 31,7 % (Р<0,001) и ДАД – на 19,8 % (Р<0,05); достоверно большая ВАД в ночное время: САД – на 16,3 % (Р<0,05), ДАД – на 18,1 % (Р<0,01) и более высокие значения показателей, характеризующих утреннее повышение АД. При парном корреляционном анализе между параметрами диастолы и показателями суточного мониторирования АД наибольшее количество связей установлено у больных 2-й группы. У больных с минимально выраженными диастолическими нарушениями регистрировали немногочисленные корреляционные зависимости. Чем выше уровень АД, тем большее число параметров суточного мониторирования влияло на состояние диастолической функции ЛЖ. Скорость расслабления миокарда ЛЖ напрямую зависит от величины постнагрузки на ЛЖ, следовательно, любое повышение АД будет сопровождаться нарушением расслабления ЛЖ, при этом, чем выше постнагрузка (АД), тем медленнее релаксация.

Таблица 2 Показатели суточного профиля АД у пациентов с ГБ II стадии с диастолической дисфункцией ЛЖ и без таковой

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми у больных 1-й группы (Р<0,05—0,001).

Результаты нашего исследования свидетельствуют, что уровень средненочного АД является одной из основных детерминант диастолического наполнения ЛЖ у пациентов с ГБ на разных стадиях становления диастолической дисфункции ЛЖ. Недостаточное снижение АД в ночное время у больных 1-й группы ассоциируется с уменьшением нормального соотношения Е/А (r=0,49; Р<0,05). У больных 2-й группы суточный индекс взаимосвязан с максимальной скоростью в ранний (r=0,32; Р<0,05) и поздний (r=0,48; Р<0,001) период диастолы. При этом суточный профиль АД типа “non-dipper” наблюдали у 12 % больных 1-й группы и 41 % – 2-й группы. Недостаточное снижение АД в ночные часы характеризует тяжесть АГ и частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений [16]. Именно отсутствие ночного снижения АД у пациентов с АГ наиболее тесно коррелирует с выраженностью поражений органов-мишеней [6].

Патофизиологические механизмы ухудшения диастолического наполнения ЛЖ у больных с недостаточным снижением АД в ночное время связаны не только с гемодинамической нагрузкой, которая при “non-dipper” повышена в течение всего периода суток, как днем, так и ночью. Замедление расслабления и повышение жесткости миокарда ЛЖ обусловлены, в том числе и процессами его гипертрофии. У 68,9 % больных с недостаточным снижением АД в ночные часы выявлена гипертрофия ЛЖ. ИММ ЛЖ в подгруппе “non-dipper” на 14,9 % превышает значение этого показателя у больных с физиологическим снижением АД ночью (Р=0,06). Определенную рольв формировании суточных колебаний АД играют циркадные ритмы деятельности вегетативной нервной системы и секреции гуморальных факторов (инсулина, ангиотензина II, кортизола, эндогенных опиоидов, вазоактивных пептидов и др.), которые, в свою очередь, могут влиять на наполнение ЛЖ в диастолу. При сравнительном анализе уровня адреналина и норадреналина в крови, а также активности АПФ в плазме в подгруппах “dipper” и “non-dipper” достоверные различия содержания вазоактивных веществ не выявлены. В то же время концентрация инсулина через 60 и 120 мин после нагрузки глюкозой у больных с недостаточным снижением АД ночью существенно (на 39,8 и 68,8 %) превышала соответствующие показатели в подгруппе “dipper” (рисунок).

 
Рисунок. Кривая концентрации иммунореактивного инсулина после приема глюкозы у пациентов с ГБ в зависимости от суточного профиля АД: * – Р<0,05; ** – Р<0,01; *** – Р<0,001 – по сравнению с группой здоровых лиц.

По данным парного корреляционного анализа между диастолическими показателями ЛЖ, с одной стороны, и концентрацией в крови катехоламинов, инсулина, активностью АПФ плазмы, с другой, установлено, что у больных с суточным профилем АД типа “dipper” и “non-dipper” параметры диастолической функции ЛЖ взаимосвязаны с уровнем различных гуморальных субстанций (табл. 3). Так, негативное влияние на диастолическое наполнение ЛЖ у пациентов подгруппы “dipper” оказывали адреналин и норадреналин. У больных с недостаточным снижением АД в ночное время в патогенез диастолической дисфункции ЛЖ был вовлечен инсулин, гиперсекрецию которого выявляли на 60-й и 120-й минутах ГТТ. Взаимодействие инсулина и симпатической части вегетативной нервной системы довольно тесное. Тем не менее при сопоставимом уровне катехоламинов в крови нам не удалось выявить зависимость между концентрацией адреналина и норадреналина в крови и показателями диастолической функции ЛЖ у пациентов с суточным профилем АД типа “non-dipper”. Возможно, это обусловлено изменениями адренорецепторного аппарата клетки, десенситизацией b-адренорецепторов в миокарде [5], вызванной длительным воздействием катехоламинов на кардиомиоциты.

Таблица 3 Взаимосвязь гуморальных факторов и наполнения ЛЖ в диастолу (Е/А) у “dipper” и “non-dipper”

Примечание: * – Р<0,05; ** – Р<0,01; *** – Р<0,001; **** – Р<0,00001.

Отсутствие корреляционных связей между активностью АПФ в плазме и параметрами трансмитрального кровотока у больных обеих подгрупп, по-видимому, обусловлено участием в формировании диастолических расстройств локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая функционирует автономно, независимо от колебаний уровня АПФ в крови.

Таким образом, диастолическая дисфункция ЛЖ у пациентов с ГБ – это результат взаимодействия физиологических и патологических переменных, значимость которых в процессе ее становления меняется. Гипертрофия ЛЖ, возрастные изменения миокарда, гемодинамические условия (недостаточное снижение АД ночью), гиперактивация симпатоадреналовой системы, гиперинсулинемия являются патогенетическими звеньями диастолической дисфункции ЛЖ у пациентов с ГБ.

Выводы

1. Из 119 пациентов с ГБ II стадии у 66,4 % выявлен трансмитральный кровоток с нарушенным расслаблением. У больных без признаков диастолической дисфункции ЛЖ, несмотря на нормальные абсолютные значения диастолических параметров, среднестатистические величины достоверно отличаются от аналогичных значений у здоровых лиц, указывая на начальные проявления диастолических расстройств.
2. Нарушение суточного профиля АД в виде недостаточного снижения его в ночные часы способствует ухудшению диастолической функции ЛЖ, о чем свидетельствует наличие достоверной корреляции между суточным индексом и показателями, характеризующими наполнение ЛЖ в диастолу.
3. У больных с физиологическим суточным профилем АД “dipper” важную роль в обеспечении диастолического наполнения ЛЖ играет симпатический отдел вегетативной нервной системы (адреналин и норадреналин). У больных с нарушенным суточным ритмом АД “non-dipper” связь между параметрами диастолы и содержанием катехоламинов в крови утрачивается и появляется достоверная связь с содержанием в ней инсулина.

1. Новиков В.И., Новикова Т.Н., Кузьмина-Крутецкая С.Р., Ироносов В.Е. Оценка диастолической функции сердца и ее роль в развитии сердечной недостаточности // Кардиология. – 2001. – № 2. – С. 78-85.
2. Сумин А.Н., Галимзянов Д.М., Кинев Д.Н. и др. Возрастные изменения допплеровских показателей внутрижелудочковых потоков наполнения у здоровых лиц: значение для оценки диастолической функции // Кардиология. – 1999. – № 5. – С. 50-56.
3. Шляхто Е.В., Конради А.О., Захаров Д.В., Рудоманов О.Г. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью // Кардиология. – 1999. – № 2. – С. 49-55.
4. Agabiti-Rosei E., Muiesan M.L. Hypertension and diastolic function // Drugs. – 1993. – Vol. 46. – P. 61-67.
5. Choudhury L., Rosen S.D., Lefroy D.C. et al. Myocardial beta-adrenoreceptor density in primary and secondary left ventricular hypertrophy // Europ. Heart J. – 1996. – Vol. 17. – P. 1703-1709.
6. Cuspidi C., Macca G., Sampieri L. et al. Target organ damage and non-dipping pattern defined by two sessions of ambulatory bloodpressure monitoring in recently diagnosed essential hypertensive patients // J. Hypertension. – 2001. – Vol. 19. – P. 1539-1545.
7. Devereux R.B., Alonso D.R., Lutas E.M. et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findigs // Amer. J. Cardiology. – 1986. – Vol. 57. – P. 450-458.
8. Dumesnil J.G., Gaudreault G., Honos G.N. et al. Use of Valsalva maneuver to unmask left ventricular diastolic function abnormalities by Doppler echocardiography in patients with coronary artery disease or systemic hypertension // Amer. J. Cardiology. – 1991. – Vol. 68. – P. 515-519.
9. European Study Group on Diastolic Heart Failure. How to diagnose diastolic heart failure // Europ. Heart J. – 1998. – Vol. 19. – P. 990-1003.
10. Hurrell D.G., Nishimura R.A., Ilstrup D.M., Appleton C.P. Utility of preload alteration on assessment of left ventricular filling pressure by Doppler echocardiography: a simultaneous catheterization and Doppler echocardiographic study // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1997. – Vol. 30. – P. 459-467.
11. Kitzman D.W. Diastolic heart failure in the elderly // Heart Fail. Rev. – 2002. – Vol. 7. – P. 17-27.
12. Little W.C., Downes Th.R. Clinical evaluation of left ventricular diastolic performance // Prog. Cardiovasc. Dis. – 1990. – Vol. 32. – P. 273-290.
13. Nishimura R.A., Abel M.D., Hatle L.K. et al. Significance of Doppler indices of diastolic filling of the left ventricle comparison with invasive hemodynamics in canine model // Amer. Heart J. – 1989. – Vol. 118. – P. 1248-1258.
14. Nishimura R.A., Tajic A.J. Evaluation of diastolic filling of the left ventricle in health and disease: Doppler echocardiography is the clinician’s Rosetta Stone // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1997. – Vol. 30. – P. 8-18.
15. St?rk Th.K., Muller R.M., Piske G. et al. Noninvasive measurement of left ventricular filling pressures by means of transmitral pulsed Doppler ultrasound // Amer. J. Cardiology. – 1989. – Vol. 64. – P. 655-660.
16. Verdecchia P., Porcellati C., Schillaci G. et al. Ambulatory blood pressure: an independent predictor of prognosis in essential hypertension // Hypertension. – 1994. – Vol. 24. – P. 793-801.
17. Zabalgotia M., Rahman S.N., Haley W.E. et al. Comparison systemic hypertension of left ventricular mass and geometry with systolic and diastolic function in patients < 65 to > 65 years of age // Amer. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 82. – P. 604-608.

Left ventricular diastolic function in essential hypertension patients: relation to circadian blood pressure rhythm and humoral factors of its regulation

E.A. Matova, E.P. Svyshchenko

The aim of investigation was to estimate the relationship between left ventricular (LV) diastolic filling and circadian blood pressure (BP) rhythm, concentration of epinephrine (EP), norepinephrine (NEP), angiotensin-converting enzyme (ACE) and insulin in essential hypertension patients. 119 subjects not taking cardiac drugs were studied by means of echocardiography and ambulatory blood pressure recording. Plasma insulin was measured by radioimmunoassay before, in 60 and 120 min after oral administration of 75 g glucose. Concentration of EP and NEP and ACE activity were evaluated by fluorometric method. Patients were classified according to the level of Doppler-derived ratio of peak early to atrial velocity (E/A): 37 had E/A > 1 (normal diastole), 79 had E/A < 1 (impaired diastole). The level of average night-time blood pressure was one of main determinants of diastolic filling. Diminished or absent nocturnal decline in BP was associated with LV hypertrophy and abnormalities in LV diastolic function, i.e. decreased filling in early diastole and compensatory increased filling at atrial contraction. Humoral factor insulin may participate in the determination of these changes.