Ключевые слова: нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, вариабельность ритма сердца, электрофизиология, прогноз, воспаление

Вариабельность ритма сердца (ВРС) отражает влияние симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС) на синусно-предсердный узел [16, 21]. В последние годы установлена взаимосвязь между функцией ВНС и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, включая внезапную смерть. Предрасположенность к возникновению угрожающих жизни нарушений ритма сердца напрямую связана с повышением симпатической активности или с понижением – вагусной ВНС [6, 14, 20]. Установление этого факта стимулировало исследования ВРС у пациентов с заболеваниями сердца. В настоящее время анализ ВРС с успехом применяют для оценки риска внезапной смерти у больных после перенесенного крупноочагового или трансмурального инфаркта миокарда (ИМ) [3, 5, 12]. Прогностическая значимость ВРС при других заболеваниях сердечно-сосудистой системы в настоящее время изучается. Вместе с тем оценке значимости ВРС для прогноза у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без элевации сегмента ST на электрокардиограмме посвящены отдельные исследования. У пациентов с нестабильной стенокардией (НС) и ИМ без зубца Q выявлено снижение ВРС, по сравнению с таковой у здоровых лиц, что имеет определяющее значение для прогноза [11, 13, 15].

Работа посвящена изучению показателей ВРС и электрокардиографии высокого разрешения (ЭКГ ВР) у больных с ОКС без элевации сегмента ST из группы высокого риска возникновения осложнений. Целью работы явилось изучение неинвазивных электрофизиологических характеристик миокарда у таких больных, определение их прогностического значения, а также возможной связи с содержанием маркеров системного воспалительного ответа (фактор прогноза у больных с ОКС [7–10]).

Материал и методы

В исследование включены 80 больных (66 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 37 до 77 лет, в среднем (56,3±0,9) года, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии с диагнозом НС или острого ИМ без зубца Q в период с апреля 1999 по май 2002 г. Критериями включения в исследование были: наличие типичного болевого синдрома в покое продолжительностью более 10 мин в течение последних 24 ч, в среднем (5,8±1,1) ч до госпитализации, сопровождавшегося изменениями на электрокардиограмме (депрессия сегмента ST 1 мм и более или инверсия зубца Т 2 мм и более как минимум в двух смежных отведениях), при условии госпитализации пациента в сроки до 72 ч с момента дестабилизации клинического состояния. В исследование не включали пациентов с острыми воспалительными заболеваниями, сердечной недостаточностью IIБ–ІІІ стадии, инсультом, а также тяжелыми сопутствующими заболеваниями (онкологические заболевания, системные заболевания соединительной ткани, декомпенсированный сахарный диабет, выраженная почечная, печеночная недостаточность). У 54 (67,5%) больных, включенных в исследование, отмечена стенокардия в анамнезе, 33 (41,3 %) – ранее перенесли ИМ, сопутствующий сахарный диабет диагностирован у 11 (13,8 %), артериальная гипертензия – у 57 (71,3 %), курил 41 (51,3 %) больной. Аспирин на догоспитальном этапе в течение последних 7 сут до поступления применяли 35 (43,8 %) больных. В соответствии с оценочной шкалой TIMI [2], средний балл у обследованных больных составил 3,4, что свидетельствовало о достаточно высоком риске возникновения осложнений у этих больных. Всем больным проводили базисную терапию в соответствии с современными рекомендациями: назначали аспирин, b-адреноблокаторы, внутривенно нитраты, подкожно низкомолекулярные гепарины в течение 5 сут в адекватных дозах в зависимости от массы тела или внутривенно нефракционированный гепарин в течение 48 ч с последующим подкожным введением под контролем показателей коагулограммы. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента назначали по показаниям 62 (77,5 %) больным, гиполипидемические средства – 45 (56 %).

Диагноз острого ИМ и НС устанавливали на основании данных клинических, электрокардиографических и биохимических исследований, в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ.

ЕКГ ВР регистрировали путем усиления, фильтрации и усреднения 200 комплексов QRS в трех ортогональных отведениях (X, Y, Z) по методу M. Simson (1981). С использованием автоматического алгоритма определяли длительность фильтрованного комплекса QRS (QRSd), длительность низкоамплитудных сигналов (менее 40 мВ) конечной части желудочкового комплекса (LAS), среднеквадратическую амплитуду последних 40 мс комплекса QRS (RMS) [4]. Фактор нормальности (ФН) ЭКГ ВР отражает частотные характеристики сигнала, его определение также использовали для оценки электрофизиологических свойств миокарда.

Спектральный анализ интервалов RR ЭКГ осуществляли путем обработки двухминутного сигнала ЭКГ в одном ортогональном отведении по методу Фурье. Оценивали такие характеристики ВРС: показатель общей мощности спектра колебаний частоты ритма сердца (PT) – определяет общую активность автономной регуляции ритма сердца; спектральные показатели мощности высокочастотных (PH) и низкочастотных (PL) колебаний частоты ритма сердца – отражают степень влияния на регуляцию деятельности сердца парасимпатического и симпатического отделов ВНС. Параметры ВРС оценивали в покое и после пробы с гипервентиляцией, значения выражали в виде натурального логарифма полученных величин [2, 22].

Помимо общеклинических и общепринятых лабораторных методов исследования, для дополнительной оценки состояния больных определяли содержание С-реактивного протеина (СРП) в плазме крови.

Концентрацию СРП определяли иммунотурбидиметрическим методом (W. Becker и соавт., 1968) с использованием диагностического набора фирмы “Cormay” (Польша) с помощью многофункционального биохимического анализатора “Cobas Fara” (Швейцария). При исследовании крови у здоровых доноров содержание СРП по этой методике составило (2,5±0,4) мг/л.

Для оценки достоверности различий в группах сравнения использовали t- критерий Стьюдента и парный критерий Вилкоксона. Результаты обрабатывали на персональном компьютере AT Celeron 950 с использованием статистической программы GB-Stat для Windows компании Dynamic Microsystems Inc. (США).

Результаты и их обсуждение

Из 80 включенных в исследование больных с ОКС без стойкой элевации сегмента ST на основании оценки клинических признаков заболевания, динамики ЭКГ, данных серийного определения активности кардиоспецифических ферментов крови заключительный диагноз острого ИМ без зубца Q установлен 31 (38,8 %) больному (1-я группа), НС – 49 (61,2 %) больным (2-я группа). Проведен анализ электрофизиологических свойств миокарда в зависимости от окончательного диагноза (табл. 1). При этом различия показателей ЭКГ ВР у больных сравниваемых групп как исходно, так и после стабилизации клинического состояния (7-е сутки) не установлены.

Таблица 1 Данные ЭКГ ВР при поступлении в стационар в зависимости от заключительного диагноза

Не отмечены также различия показателей ВРС у обследованных больных (табл. 2).

Таблица 2 Показатели ВРС в 1-е сутки после госпитализации в покое и после дыхательной пробы в зависимости от заключительного диагноза

Таким образом, у больных с НС и ИМ без зубца Q не отмечены различия основных показателей ЭКГ ВР и ВРС, то есть, при небольшом некротическом поражении миокарда показатели, измеренные в течение первых 3 сут после дестабилизации состояния больных, не различаются. Полученные данные позволяют анализировать дальнейшее течение заболевания и оценивать эффективность проводимых вмешательств в обеих группах, как с позиций патогенеза, так и обнаружения сходных значений изучаемых характеристик.

На основании оценки тяжести клинического течения госпитального периода заболевания выделены две группы больных: с наличием возвратной стенокардии (3-я группа) и без возвратной стенокардии (4-я группа). Под термином возвратная стенокардия мы понимаем рецидив ангинозной боли в состоянии покоя длительностью более 10 мин в сроки более 24 ч от началастандартной антиангинальной терапии, который требовал введения наркотических анальгетиков или дополнительной внутривенной инфузии нитратов.

Исходные показатели ЭКГ ВР у обследованных больных достоверно не различались в зависимости от наличия возвратной стенокардии. Вместе с тем у больных 3-й группы исходно отмечена тенденция к более высокому уровню ФН (61,12±5,13 – у больных 3-й группы и 49,81±3,69 – у больных 4-й группы, P=0,091).

Динамика показателей ЭКГ ВР изучена у 20 больных 3-й группы и 32 больных 4-й группы (табл. 3).

Таблица 3 Динамика показателей ЭКГ ВР у обследованных больных в зависимости от наличия возвратной стенокардии

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми в 3-й группе (P<0,05).

При этом только у больных 4-й группы отмечены достоверные изменения – уменьшение длительности фильтрованного комплекса QRS (QRSd) на 7-е сутки терапии. Это свидетельствует об улучшении в динамике наблюдения и лечения электрофизиологических свойств миокарда и ускорении проведения импульса по миокарду при его деполяризации в отсутствие повторных эпизодов ишемии у этих больных.

Проведен также анализ исходных показателей ВРС у больных сравниваемых групп (табл. 4).

Таблица 4 Показатели ВРС в 1-е сутки в покое и после дыхательной пробы в зависимости от наличия возвратной стенокардии

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с исходными (P<0,05).

Обращает на себя внимание тот факт, что у больных 3-й группы уже в исходных условиях выявляли снижение показателя мощности высокочастотных (PH) колебаний частоты ритма сердцав покое. Значение ln(PH) более 2,13 мс2 со специфичностью 95,5 % и чувствительностью 41,2 % предсказывало отсутствие возвратной стенокардии в течение госпитального периода у обследованных больных (P<0,001). После проведения дыхательной пробы у больных 4-й группы достоверно увеличивался показатель общей мощности спектра колебаний частоты ритма сердца ln(PT) – с (13,34±1,45) до (24,19±2,55) мс2 (P=0,0002) в основном за счет низкочастотной составляющей: изменение ln(PL) с (9,48±0,97) до (22,92±2,41) мс2 (P=0,0001). У больных 3-й группы дыхательная проба не оказывала влияния на изученные показатели ВРС. Таким образом, у больных с возвратной стенокардией в течение госпитального периода исходно отмечали снижение влияния парасимпатического отдела ВНС на вегетативную регуляцию сердечной деятельности, а также снижение реактивности ВНС в ответ на стандартный раздражитель (проба с гипервентиляцией).

Следующей задачей была оценка взаимосвязи изучаемых характеристик электрофизиологических свойств миокарда и длительного прогноза у больных с ОКС без стойкой элевации сегмента ST на ЭКГ. В течение 1 года наблюдения оценивали частоту возникновения одного из перечисленных событий: смерть, нефатальный инфаркт миокарда, госпитализация по поводу НС. Материалыдля анализа получены путем личного контакта, телефонной беседы с больными или, при невозможности такого общения, с их ближайшими родственниками, переписки и анализа доступной медицинской документации. Контакт утерян с 3 (3,8 %) больными, еще 4 (5 %) – не достигли периода наблюдения 1 год на момент анализа данных (у них оценивали частоту достижения конечной точки соответственно через 50, 140, 165 и 184 сут). Таким образом, на момент анализа в полном объеме были доступны данные длительного наблюдения за 73 (91,3 %) больными. Кривая достижения комбинированной конечной точки представлена на рис. 1.

Рис. 1. Достижение конечной точки (смерть, нефатальный ИМ, НС) в течение 1 года наблюдения (кривая Каплана–Мейера).

У 20 (25 %) больных в течение 1 года наблюдения достигнута комбинированная конечная точка. С практической точки зрения актуально выделение больных с наибольшим риском возникновения осложнений в условиях проведения современной терапии. Поэтому мы дополнительно выделили еще две группы больных: у которых в динамике наблюдения возникло хотя бы одно неблагоприятное событие из комбинированной конечной точки – смерть, нефатальный ИМ, НС (5-я группа) и без такового (6-я группа). Анализ данных ЭКГ ВР после разделения на группы продемонстрировал отсутствие различий между сравниваемыми показателями как исходно, так и в динамике наблюдения. Исходные значения у больных 5-й и 6-й групп соответственно составили: QRSd – (106,24±2,79) и (103,39±1,27) мс, LAS – (21,00±3,10) и (19,80±1,23) мс, RMS –(45,33±6,36) и (40,14±2,72) мс и ФН – (61,57±6,76) и (50,44±3,29).

При оценке данных ВРС у больных 5-й группы исходно отмечали достоверно более низкие значения общей мощности спектра колебаний частоты ритма сердца ln(PT) и высокочастотной составляющей спектра ln(РН) по сравнению с аналогичными показателями у больных 6-й группы. Эти данные совпадают с результатами, полученными при выделении групп на основании наличия возвратной стенокардии. Достоверные отличия между показателями в сравниваемых группах после проведения дыхательной пробы не отмечены, в обеих группах определяли достоверное повышение общей мощности спектра в основном за счет низкочастотной составляющей (табл. 5).

Таблица 5 Показатели ВРС в 1-е сутки в покое и после дыхательной пробы в зависимости от результатов длительного наблюдения

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми 5-й группы (P<0,05–0,01).

На основании полученных данных разработан прогностический критерий для оценки длительного прогноза у больных с ОКС без стойкой элевации сегмента ST на ЭКГ. Значение спектрального показателя мощности высокочастотных ln(PH) колебаний ритма сердца ниже 0,85 мс2 с чувствительностью 63,6 % и специфичностью 80,4 % предсказывало возникновение неблагоприятных коронарных событий (смерть, нефатальный ИМ, госпитализация по поводу НС) в течение 1 года наблюдения (P<0,001).

Полученные результаты представлены на рис. 2.
 

Рис. 2. Значение мощности высокочастотных колебаний частоты ритма сердца в качестве прогностического критерия достижения комбинированной конечной точки (смерть, нефатальный ИМ, НС) в течение 1 года наблюдения.

Учитывая большое значение маркеров системного воспаления в определении кратковременного и длительного прогноза у больных с ОКС без стойкой элевации сегмента ST на ЭКГ, мы изучили взаимосвязь показателей ВРС и исходного уровня СРП у обследованных больных. Установлена обратная корреляционная связь между концентрацией СРП и показателем общей мощности спектра колебаний частоты ритма сердца (PT) (r=–0,27, P=0,044), а также спектральным показателем мощности низкочастотных колебаний частоты ритма сердца (PL) (r=–0,28, P=0,035) после проведения дыхательной пробы в 1-е сутки. Таким образом, повышение уровня СРП сочеталось со снижением реактивности ВНС в ответна пробу с гипервентиляцией. Подобная закономерность обнаружена и у больных с наличием возвратной стенокардии в течение госпитального периода. Поскольку эндотелий сосудов имеет большое значение в реализации рефлекторного влияния ВНС на миокард после пробы с гипервентиляцией [22], вероятно, выявленные закономерности могут быть обусловлены более выраженной дисфункцией эндотелия у больных с возвратной стенокардией вследствие токсического влияния СРП на клетки эндотелия [19].

В настоящее время небольшое число исследований посвящено оценке ВРС и ЭКГ ВР у больных с ОКС без стойкой элевации сегмента ST на ЭКГ: НС и острым ИМ без зубца Q. Так, в исследовании J. Huang и соавторов [11] было показано значительное снижение ВРС у больных с НС и типичным болевым синдромом в покое в течение последних 24 ч, по сравнению с таковой у здоровых лиц (контрольная группа). В этом исследовании не отмечено различий показателей ВРС у больных с НС и на 7-е сутки с момента возникновения ИМ с зубцом Q. Вместе с тем авторы установили связь между снижением ВРС и рецидивированием болевого синдрома в течение госпитального периода заболевания. Подобные результаты получены и в других исследованиях [5, 18]. Повышение активности симпатического и снижение активности парасимпатического отдела ВНС были характерны для пациентов с неблагоприятным ближайшим прогнозом [13, 14, 17, 20]. Таким образом, данные литературы свидетельствуют о снижении ВРС, повышении активности симпатического и снижении – парасимпатического отделов ВНС у больных с ОКС без элевации сегмента ST, а также о связи показателей ВРС с неблагоприятным прогнозом у этих больных.

Выводы

1. У больных с НС и ИМ без зубца Q показатели ЭКГ ВР и ВРС, измеренные в первые 3 сут после дестабилизации состояния, не различаются.
2. У больных с ОКС при осложненном течении госпитального периода (возвратная стенокардия) отмечают исходное снижение тонуса парасимпатического отдела ВНС и снижение ее реактивности в ответ на пробу с гипервентиляцией при отсутствии положительной динамики показателей ЭКГ ВР после стабилизации клинических симптомов.
3. У больных с ОКС при неблагоприятном прогнозе (смерть, нефатальный ИМ, НС) в течение 1 года наблюдают исходное снижение общей мощности спектра колебаний частоты ритма сердца (PT), влияния парасимпатического отдела ВНС на регуляцию деятельности сердца, что может быть использовано в качестве прогностического критерия.
4. Установлена обратная корреляционная связь маркера системного воспалительного ответа СРП, измеренного в первые 3 сут с момента дестабилизации состояния, с повышением активности симпатического отдела ВНС после проведения пробы с гипервентиляцией.

1. Antman E.M., Cohen M., Bernink P.J. et al. The TIMI risk score for unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction a method for prognostication and therapeutic decision making // J.A.M.A. – 2000. – Vol. 284. – P. 835-842.
2. Bigger J.T., Fleiss J.L., Rolnitzky L.M. et al. The ability of several short-term measures of RR variability to predict mortality after myocardial infarction // Circulation. – 1993. – Vol. 88. – P. 927-934.
3. Bigger J.T., Fleiss J.L., Steinman R.C. et al. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction // Circulation. – 1992. – Vol. 85. – P. 164-171.
4. Breithardt G., Cain M.E., El-Sherif N. et al. Standards for analysis of ventricular late potentials using high-resolution or signal-averaged electrocardiography. A statement by a Task Force Committee of the European Society of Cardiology, AHA and ACC // Circulation. – 1991. – Vol. 83. – P. 1481-1488.
5. Casolo G.C., Stroder P., Signorini C. et al. Heart rate variability during the acute phase of myocardial infarction // Circulation. – 1992. – Vol. 85. – P. 2073-2079.
6. Corr P.B., Yamada K.A., Witkowski F.X. Mechanisms controlling cardiac autonomic function and their relation to arrhythmogenesis // The heart and cardiovascular system / H.A. Fozzard, E. Haber, R.B. Jennings et al. – N.Y.: Raven Press, 1986. – P. 1343-1403.
7. Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease // J.A.M.A. – 1998. – Vol. 279. – P. 1477-1482.
8. Erikssen G., Liestol K., Bjornholt J.V. et al. Erythrocyte sedimentation rate: a possible marker of atherosclerosis and a strong predictor of coronary heart disease mortality // Europ. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 1614-1620.
9. Ernst E., Koenig W. Fibrinogen and cardiovascular risk // Vasc. Med. – 1997. – Vol. 2 – P. 115-125.
10. Folsom A.R., Wu K.K., Rosamond W.D. et al. Prospective study of haemostatic factors and incidence of coronary heart disease. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 1102-1108.
11. Huang J., Sopher M., Leatham E. et al. Heart rate variability depression in patients with unstable angina // Amer. Heart J. – 1995. – Vol. 130. – P. 772-779.
12. Kleiger R.E., Miller J.P., Bigger J.T., Moss A.J. and the Multi-center Post-Infarction Research Group. Decreased heart rate variabilityand its association with increased mortality after acute myocardial infarction // Amer. J. Cardiology. –1987. – Vol. 59. – P. 256-262.
13. Lanza G.A., Pedrotti P., Rebuzzi A.G. et al. Usefulness of the addition of heart rate variability to Holter monitoring in predicting in-hospital cardiac events in patients with unstable angina pectoris // Amer. J. Cardiology. – 1997. – Vol. 80. – P. 163-167.
14. Levy M.N., Schwartz P.J. Vagal control of the heart: Experimental basis and clinical implications. – Armonk: Future, 1994. – 180 p.
15. Loricchio M.L., Di-Climente D., Saccone V. et al. An analysis variability of heart rate and its significance in the risk stratification of patients with unstable angina // Cardiologia. – 1994. – Vol. 39. – P. 335-343.
16. Malliani A., Pagani M., Lombardi F. et al. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain // Circulation. – 1991. – Vol. 84. – P. 482-492.
17. McCance A.J., Thompson P.A., Forfar J.C. et al. Increased cardiac sympathetic nervous activity in patients with unstable coronary heart disease // Europ. Heart J. – 1993. – Vol. 14. – P. 751-757.
18. Musialik-Lydka A., Sredniawa B., Pasyk S. et al. Heart rate variability in patients with unstable angina // Kardiologia Pol. – 1999. – Vol. 51. – P. 383-388.
19. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.H. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 2165-2168.
20. Schwartz P.J., Priori S.G. Sympathetic nervous system and cardiac arrhythmias // Cardiac Electrophysiology. From Cell to Bedside / Eds. D.P. Zipes, J. Jalige. – Philadelphia: W.B.Saunders, 1990. – P. 330-343.
21. Stein P.K., Bosner M.S., Kleiger R.E. et al. Heart rate variability: A measure of cardiac autonomic tone // Amer. Heart J. – 1994. – Vol. 127. – P. 1376-1381.
22. Van de Borne P., Montano N., Narkiewicz K. et al. Importance of ventilation in modulating interaction between sympathetic drive and cardiovascular variability // Amer. J. Physiology Heart Circ. Physiology. – 2001. – Vol. 280. – P. 722-729.

The assessment of heart rate variability and electrophysiological properties of myocardium in patients with acute coronary syndromes without ST elevation: importance for short-term and long-term risk stratification

А.N. Parkhomenko, Ya.M. Lutay, A.V. Shumakov, N.V. Dovgan, V.I. Zaika

The aim of the study was to investigate the non-invasive electrophysiological markers in patients with acute coronary syndrome (ACS) without persistent ST segment elevation and to assess their importance in short-term and long-term risk stratification. We also investigated correlations between markers of systemic inflammation and electrophysiological determinants.

Eighty patients with diagnosis of ACS without persistent ST segment elevation have been included into the study. There were no differences in markers of high-resolution ECG and heart rate variability (HRV) investigated during the first 3 days after clinical destabilization in patients with unstable angina and myocardial infarction without persistent ST segment elevation. The decreased tonus of the parasympathetic part of autonomic nervous system (ANS) and decreased reactivity of the autonomic nervous system (ANS) after hyperventilation was found in patients with recurrent angina during index of hospitalization. The decreased tonus of the parasympathetic part of ANS was also investigated in patients with later development of death or nonfatal myocardial infarction or unstable angina during 1 year follow-up. It can be used for long-term risk stratification in patients with ACS without persistent ST elevation. The elevated level of C-reactive protein correlated with decreased reactivity of the ANS after hyperventilation.