Вступ

Аторвастатин** дуже ефективний щодо зниження рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХЛПНЩ), але бракує довготривалих досліджень, які б довели, що цей препарат знижує серцево-судинну захворюваність і смертність у пацієнтів з групи високого ризику. Серед медичної громадськості існує думка, що ефекти, засвідчені для симвастатину і правастатину в дослідженнях первинної (WOSCOPS) або вторинної (4S, CARE, LIPID) профілактики ішемічної хвороби серця (ІХС), є ефектами класу препаратів. Однак медицина, що базується на доказах, вимагає доказів ефективності для кожного окремого препарату з класу.

На той час, коли аторвастатин з’явився на ринку, було опубліковано результати більшості епохальних досліджень з ефективності статинів, які довели їх позитивний вплив на виживання при вторинній профілактиці ІХС, а також довели чітку перевагу цих препаратів над плацебо. Тому рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження з аторвастатином було неможливо виконати з етичних міркувань. Отже ми запланували довготривале дослідження, в якому оцінювалися показники виживання серед пацієнтів з ІХС, яким призначали аторвастатин з метою досягнення цільового рівня холестерину (менше 2,6 ммоль/л) згідно з Національною освітньою програмою з холестерину (НОПХ), на противагу звичайній клінічній практиці. Наша мета – отримати інформацію про клінічні переваги лікування аторвастатином пацієнтів з ІХС.

У результаті цього проспективного рандомізованого відкритого дослідження, яке тривало 3 роки, ми отримали показники захворюваності і смертності серед пацієнтів з ІХС, яких лікували аторвастатином з метою досягнення цільового рівня холестерину, та серед пацієнтів з групи звичайної медичної практики. Ми також намагалися оцінити рівень “звичайної” медичної практики в Греції.

Досліджувана популяція – методи

Пацієнти

У дослідження розпочали залучати пацієнтів 4 роки тому, і цей процес тривав 2 роки. Ми включали лише пацієнтів із задокументованою ІХС: анамнез перенесеного інфаркту міокарда (ІМ) або стеноз більше 70 %, принаймні в одній вінцевій артерії, виявлений при коронарографії. Ми не включали пацієнтів, які недавно перенесли гострий коронарний синдром. Kритеріями включення були: вік менш як 75 років, рівень ХЛПНЩ – більше 2,6 ммоль/л, тригліцеридів (ТГ) – менше 4,5 ммоль/л. Kритеріями виключення з дослідження були: жінки дітородного віку, а також ниркова або печінкова дисфункція, гіполіпідемічне лікування в анамнезі і будь-яке інше тяжке захворювання, яке суттєво обмежувало очікувану тривалість життя. Усіх пацієнтів госпіталізували і після цього їх рандомізовано включали або у групу аторвастатину (цієюгрупою опікувалася наша спеціалізована амбулаторна клініка), або у групу звичайної медичної допомоги (лікування призначали сімейні лікарі на свій розсуд). Звичайна медична допомога включала зміни способу життя (наприклад, гіполіпідемічну дієту), зниження ваги тіла, навантаження та усі необхідні медикаменти (у тому числі ліпідзнижуючі). Одним із завдань нашого дослідження було оцінити особливості призначення ліпідзнижуючого лікування у двох різних ситуаціях: спеціалізована клініка, яка дотримується строгого протоколу досягнення цільового рівня холестерину, та опіка лікарів загальної практики за межами клініки.

Протокол

У дослідження залучали всіх пацієнтів, у яких через 6 тиж гіполіпідемічної дієти рівень ХЛПНЩ був більшим за 2,6 ммоль/л. У групі аторвастатину стартова доза становила 10 мг/на добу; якщо цільового рівня холестерину згідно з НОПХ через 6 тиж не було досягнуто, дозу аторвастатину збільшували до 20 мг. Таким чином, у разі потреби дозу кожні 6 тиж титрували до 80 мг на добу. Пацієнти з групи звичайної клінічної практики отримували те лікування, яке призначив їх сімейний лікар.

Основні критерії оцінки наслідків лікування

Первинні кінцеві точки дослідження: загальна смертність, смертність від ІХС, нефатальний ІМ, нестабільна стенокардія, застійна серцева недостатність (ЗСН), реваскуляризація (аорто-коронарне шунтування – АКШ, коронарна ангіопластика – КА) та інсульт.

Вторинні кінцеві точки: безпека й ефективність гіполіпідемічного лікування, співвідношення вартість/ефективність для аторвастатину.

Оцінка безпеки

У групі аторвастатину клінічну і лабораторну оцінку побічних ефектів проводили через 6, 12 і 24 тиж, а після того кожні 6 міс. Виконували загальний аналіз крові, а також визначали креатинкіназу, аспартатамінотрансферазу, аланінамінотрансферазу, лужну фосфатазу, гамма-глутамілтранспептидазу сироватки, азот сечовини крові, креатинін сироватки, а також аналіз сечі. Згідно з протоколом з дослідження виключали пацієнтів, якщо печінкові ферменти більш ніж утричі перевищували верхню межу норми, креатинкіназа більш як у 5–10 разів перевищувала верхню межу норми, або виникала міалгія без підвищення креатинкінази.

Оцінка ліпідів

Зранку натще визначали загальний холестерин (ЗХ), холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХЛПВЩ) і ТГ.

ХЛПНЩ розраховували за допомогою формули Фрідвальда:

ХЛПНЩ = ЗХ – (ТГ/5 + ХЛПВЩ).

Показник не-ХЛПВЩ отримували, віднімаючи показник ХЛПВЩ від ЗХ.

Співвідношення вартість/ефективність

Враховували лише прямі медичні витрати (госпітальне лікування, робота медичних працівників, фармакологічне лікування і лабораторні послуги). Поліпшення співвідношення вартість/ефективність для аторвастатину порівняно зі звичайною клінічною практикою розраховували як співвідношення загальних витрат на лікування й очікуваної, скоригованої на якість тривалості життя.

Результати

У дослідження залучено 1600 пацієнтів (по 800 у кожну групу). Середній строк спостереження – 3 роки. Вихідні характеристики обох груп не відрізнялися.

Гіполіпідемічне лікування

Усі пацієнти першої групи (n=800) отримували аторвастатин. Після остаточного титрування дози розподіл пацієнтів став таким: 31 пацієнт (4 %) отримував 10 мг на добу; 657 пацієнтів (82 %) – 20 мг на добу; 87 пацієнтів (11 %) – 40 мг на добу; 25 пацієнтів (3 %) – 80 мг на добу. Середня доза аторвастатину – 24 мг на добу.

211 пацієнтів (26 %) групи звичайної клінічної практики отримували певний вид гіполіпідемічної терапії. 98 пацієнтів припинили приймати ліпідзнижуючі ліки через 6–8 міс. Лише 14 % пацієнтів приймали гіполіпідемічні препарати – симвастатин, аторвастатин, правастатин і флювастатин.

Супутнє медикаментозне лікування

Суттєвих відмінностей у супутньому медикаментозному лікуванні між двома групами не було (табл. 1).

Таблиця 1 Медикаментозне лікування у групах аторвастатину і звичайної клінічної практики

Примітка. АПФ – ангіотензинперетворюючий фермент.

Первинні кінцеві точки

Як показано на рисунку, під впливом аторвастатину суттєво знизилися порівняно зі звичайною практикою загальна смертність і смертність від ІХС, захворюваність на ІХС та інсульт. У підгрупах пацієнтів, яким призначали аторвастатин, асаме: жінок, пацієнтів із цукровим діабетом, артеріальною гіпертензією, літніх пацієнтів, із ЗСН, після процедури реваскуляризації – відзначено суттєве зниження відносного ризику для всіх клінічних подій.

Рисунок. Відмінності у показниках кінцевих точок між групами аторвастатину і звичайної клінічної практики через 3 роки. Числа під кожною колонкою – це абсолютна кількість пацієнтів, які досягли кінцевої точки, а числа над кожною колонкою – відсоток пацієнтів, які досягли кінцевої точки. Вгорі над кожною парою колонок подано відмінність у відсотках між двома групами лікування, а також рівень значущості цих відмінностей.

Безпека

У групі аторвастатину 9 пацієнтів (1,1 %) мали побічні ефекти: у 7 рівень печінкового ферменту перевищив верхню межу норми більш як у 3 рази, 2 пацієнти відчували дискомфорт в епігастрії.

Не було жодного випадку міопатії (міалгія + зростання активності креатинкінази в 5–10 разів більше за верхню межу норми) чи міалгії.

Унаслідок побічних ефектів аторвастатину з дослідження було виключено лише 6 пацієнтів (0,75 %). З групи звичайної клінічної практики через побічні ефекти (зростання печінкових ферментів) було виключено 3 пацієнти (0,4 %).

Ефективність гіполіпідемічного лікування

Аторвастатин мав позитивний вплив на ЗХ, ХЛПНЩ, ХЛПВЩ, загальну фракцію холестерину, крім ХЛПВЩ (не-ХЛПВЩ), і ТГ (табл. 2).

Таблиця 2 Параметри ліпідів (середнє значення ± одне стандартне відхилення) у пацієнтів до включення у дослідження і наприкінці лікування у групах

Примітка. ХЛПДНЩ – холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності.

У групі аторвастатину 95 % пацієнтів досягли цільового рівня ХЛПНЩ (менше 2,6 ммоль/л) і 97 % – цільового рівня не-ХЛПВЩ (менше 3,4 ммоль/л).

Лише 3 % пацієнтів з групи звичайної клінічної практики досягли цільового рівня ХЛПНЩ і жоден не досяг цільового рівня не-ХЛПВЩ.

Не було відзначено феномену “вислизання” – поступового зниження ефективності препарату, що потребувало б титрування дози під час тривалого періоду лікування.

Обговорення

Результати цього дослідження дають підстави зробити висновок, що довготривале лікування аторвастатином пацієнтів з ІХС з метою досягнення цільових рівнів ліпідів згідно з НОПХ суттєво знижує загальну смертність і смертність від ІХС, а також захворюваність на ІХС та інсульт порівняно зі звичайною клінічною практикою. Лікування аторвастатином пацієнтів з ІХС є безпечним, ефективним щодо досягнення цільових рівнів холестерину і має добре співвідношення вартість/ефективність.

Вихідні характеристики обох груп пацієнтів і супутнє медикаментозне лікування були подібними, і позитивний ефект щодо кінцевих точок можна пояснити лише впливом аторвастатину. Грецькі лікарі призначають гіполіпідемічні препарати приблизно 25 % пацієнтів з ІХС. Мало того, вони не титрують дози для досягнення цільових рівнів холестерину згідно з рекомендаціями НОПХ і не використовують усіх можливостей, щоб спонукати пацієнтів регулярно приймати ці препарати. Лише 14 % пацієнтів із групи звичайної клінічної практики отримували гіполіпідемічний препарат протягом усього періоду дослідження і лише 3 % з них досягли цільового рівня ХЛПНЩ згідно з рекомендаціями НОПХ (менше 2,6 ммоль/л).

Безпосередньо порівнювати результати нашого дослідження з результатами трьох епохальних досліджень ефективності статинів у пацієнтів з ІХС (4S, CARE i LIPID) складно, оскільки показники смертності від ІХС і захворюваності на ІХС у популяціях відрізняються. Позитивний ефект аторвастатину в нашому дослідженні є більшим, ніж в інших дослідженнях статинів. У нашому дослідженні загальна смертність знизилася на 43 % порівняно з групою звичайного лікування (порівняно з 30 % у дослідженні 4S, несуттєвими змінами в дослідженні CARE і 23 % у дослідженні LIPID). Смертність від ІХС у нашому дослідженні знизилася на 47 %, у дослідженні 4S – на 42 %, у дослідженні CARE – 20 %, у дослідженні LIPID – на 24 %. Частота інсульту знизилася на 47 % порівняно з 28 % у дослідженні 4S, 30 % у дослідженні CARE і 20 % у дослідженні LIPID.

Усі параметри ліпідів у групі аторвастатину були позитивно скориговані згідно з новими критеріями НОПХ. У попередніх дослідженнях використовували менш жорсткі критерії.

У дослідження HPS (Heart Protection Study) було залучено 20 536 пацієнтів високого ризику і за ними велося спостереження принаймні протягом 5 років. У пацієнтів, які мали вихідний рівень ХЛПНЩ менш як 2,6 ммоль/л, під впливом симвастатину у дозі 40 мг на добу спостерігали позитивний ефект, що може свідчити про необхідність зниження ХЛПНЩ до ще нижчих показників.

Крім зниження холестерину крові, статини мають й інші позитивні ефекти (так звані плейотропні ефекти). Наприклад, вони позитивно впливають на тромбогенні параметри і параметри запалення, а також поліпшують ендотелійзалежну вазодилатацію, пов’язану з оксидом азоту. Аторвастатин має переваги над іншими статинами щодо зниження активації тромбоцитів, рівняінгібітора активатора плазміногену або судинної реактивності. В одному з досліджень засвідчено також позитивний вплив аторвастатину на варіабельність ритму серця, яка є індикатором смертності від усіх причин. Окрім того, тривале лікування аторвастатином поліпшує еластичність аорти і систолічну функцію лівого шлуночка.

Висновки

Тривале лікування пацієнтів з ІХС аторвастатином з метою досягнення цільових рівнів ліпідівзгідно з рекомендаціями НОПХ є безпечним, супроводжується позитивним співвідношенням вартість/ефективність і суттєво знижує порівняно зі звичайною клінічною практикою загальну смертність і смертність від ІХС, а також захворюваність на ІХС та інсульт. Звичайна клінічна практика у Греції є неадекватною стосовно призначення гіполіпідемічних медикаментів пацієнтам з ІХС. І навпаки, застосування дезагрегантів, бета-блокаторів і інгібіторів АПФ має задовільний ефект. Все це потребує додаткових зусиль, щоб переконати практичних лікарів призначати статини пацієнтам з ІХС.