Ключевые слова: атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, статины, воспаление

Патогенез атеросклероза на всех этапах течения неразрывно связан с воспалением [17]. Оно обусловливает возникновение первичных изменений в стенке сосудов в областях с измененным пристеночным напряжением сдвига, которые предшествуют появлению атероматозной бляшки [23]. Начальный этап локального воспаления – моноцитарно-эндотелиальное взаимодействие, обусловливающее повышение активности клеток обоих типов, экспрессию ими генов провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли-a (ФНО-a), что является пусковым механизмом атеросклероза [27]. Системное воспаление определяет также модификацию липопротеинов (ЛП) крови, появление их атерогенных форм с аутоантигенными свойствами и развитием иммунного ответа.

Важнейшим механизмом проатерогенного действия воспаления является пероксидация ЛП вследствие увеличения продукции свободных радикалов клетками крови и стенки сосудов и развития оксидантного стресса.

Уровень в крови окисленных ЛП, появляющихся при воспалении, – значительно более чувствительный маркер и значимый патогенетический механизм ишемической болезни сердца (ИБС), чем содержание общего холестерина (ХС) и ХС ЛП низкой плотности (ЛПНП). При обследовании пациентов с ангиографически верифицированным атеросклерозом венечных артерий установлено, что содержание окисленных ЛПНП в крови увеличено в среднем на 150 %, тогда как уровень ХС ЛПНП – только на 10 % [11]. Повышение уровня ХС ЛПНП характерно не более чем для 50 % пациентов, умерших от ИБС [19], и предсказательная его значимость в прогнозировании летальности в сроки до 10 лет не превышает 47 % [10], тогда как между титром антител к окисленным ЛПНП и выраженностью поражения сонных артерий установлена прямая зависимость [12].

Воспаление влияет также на темпы прогрессирования повреждения сосудов, угрозу разрыва бляшки, риск и динамику дестабилизации клинического течения ИБС [4]. В проспективном исследовании, проведенном на 6063 здоровых лицах в возрасте от 28 до 60 лет, показано, что выраженная гиперхолестеринемия (ГХЕ) при содержании общего ХС более 6,5 ммоль/л сопровождалась только умеренным (на 50 %) повышением риска возникновения острых кардиальных явлений. В то же время риск их развития повышался в 2,4 раза при сочетании ГХЕ с увеличением содержания в плазме маркеров воспаления, что свидетельствовало о его патогенетической роли в определении характера клинического течения ИБС [7].

С другой стороны, различные липидкорригирующие фармакологические вмешательства оказывают угнетающий эффект на воспалительный компонент атерогенеза, и в некоторых ситуациях именно этот механизм является ведущим в их терапевтическом действии [21]. Подобный эффект характерен и для статинов, основанием для применения которых первоначально считали гипохолестеринемическое действие, обусловленное угнетением эндогенного синтеза ХС, увеличением экспрессии В, Е-рецепторов и захвата ЛП тканями. Однако в ряде исследований было показано, что действие статинов в предупреждении достижения конечных кардиальных точек относительно слабо зависит от уменьшения содержания ХС в крови; оно отмечено даже при нормальном и сниженном его уровне и наиболее выражено в условиях интенсивного системного воспалительного процесса, проявляющегося повышением уровня С-реактивного протеина (CРП) в плазме [25, 28].

Основываясь на данных о многогранности действия статинов, мы поставили задачу изучить и сопоставить в клинико-экспериментальном исследовании клинический, гиполипидемический, антиатерогенный и противовоспалительный эффекты симвастатина (вазилип, фирмы “KRKA”, Словения).

Материал и методы

Клинический фрагмент работы выполнен у 62 больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ), 32 из которых (опытная группа) с первых суток после госпитализации в клинику в дополнение к базисной терапии назначали симвастатин в дозе 40 мг в течение периода наблюдения длительностью 6 мес. В контрольную группу включены 30 больных, сопоставимых с пациентами опытной группы по возрасту, локализации и тяжести ИМ, клиническому состоянию. Этим больным назначали общепринятое лечение (b-блокаторы, аспирин, нитропрепараты). В исследование не включали пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями, прежде всего – с сахарным диабетом.

Клинические инструментальные исследования включали нагрузочное тестирование с применением велоэргометрии и определением уровня пороговой мощности (W), объема выполненной работы (A) и длительности нагрузки (t). С помощью эхокардиографии определяли функциональные объемы сердца в покое и при нагрузке объемом, которую воспроизводили путем поднятия нижних конечностей. В перечень лабораторных исследований входили определение содержания в крови общего ХС и триглицеридов (ТГ), спектра ЛП: ХС ЛПНП, ЛП очень низкой (ЛПОНП) и высокой (ЛПВП) плотности. Атерогенность плазмы, определяемую содержанием аномальных модифицированных ЛПНП и ЛПОНП, тестировали с помощью культуры мышиных макрофагов (ММ). В качестве показателей активности оксидантного стресса использовали интенсивность спонтанной (СХЛ) и индуцированной (ИХЛ) хемилюминесценции плазмы, содержание в ней малонового диальдегида (МДА), активность каталазы (АК). Выраженность системного воспаления оценивали по уровню в плазме CРП и активности моноцитов крови, о которой судили по внутриклеточному содержанию МДА. Определяли также состояние углеводного обмена по уровню гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы в крови натощак. Биохимические исследования проведены с использованием стандартных наборов фирмы “Cоrmаy” на полуавтоматическом биохимическом анализаторе “Соrmаy Plus” (Польша). Использованный методический подход описан в опубликованной нами ранее работе [1]. Клинические и лабораторные исследования проводили при госпитализации больных, перед выпиской, через 2, 4 и 6 мес.

Экспериментальная часть работы проведена на 12 кролях, у которых воспроизводили системное воспаление путем внутривенного введения пирогенала по описанной ранее схеме [1]. В исходном состоянии, через 2, 4, 6 и 8 нед после первого введения пирогенала в крови у животных определяли те же показатели, что и в клиническом фрагменте исследования. Полученный цифровой материал обработан статистически, критерием достоверности различий считали P<0,05.

Результаты и их обсуждение

Полученные данные свидетельствовали о закономерном, но умеренно выраженном гиполипидемическом действии симвастатина у больных с ОИМ. В контрольной группе уровень общего ХС в течение всего периода наблюдения был стабильно повышен на 15–20 % по сравнению с исходным, в опытной – он был снижен на 25 % в конце второго месяца и возвращался к исходному значению в конце шестого месяца. Содержание ТГ в крови больных контрольной группы имело отчетливую тенденцию к увеличению на протяжении 2–6 мес, у пациентов опытной группы оно не изменялось в первые 2 мес и уменьшалось на 24 % – в конце шестого месяца.

Отчетливо более выраженным было антиатерогенное действие симвастатина на ЛП плазмы: содержание в ней модифицированных ЛПНП, показателем которого было накопление ХС в ММ после тестирования, у больных контрольной группы увеличилось на 13 % в конце второго и на 40 % – в конце шестого месяца; у больных опытной группы оно уменьшалось соответственно на 30 и 42%. Содержание ТГ в ММ после инкубации с плазмой у больных контрольной группы было стабильно увеличено на 34 % на протяжении 2-6 месяцев после ОИМ, в опытной группе оно было уменьшено на 35 % в конце второго месяца и на 52 % – в конце шестого, что свидетельствовало о пропорциональном уменьшении содержания в крови модифицированных ЛПОНП (рис. 1).
  Рис. 1. Влияние симвастатина на содержание ЛП в плазме (А) и показатели ее атерогенности (Б) у больных с ОИМ. По горизонтали: исследованные показатели; по вертикали – изменения показателей в процентах по отношению к исходным значениям; * – достоверность различия показателей в опытной (о) и контрольной (к) группах.

В течение всего периода исследования антиатерогенный эффект симвастатина сочетался с достоверным уменьшением выраженности оксидантных и воспалительных явлений. Так, содержание СPП в крови у больных опытной группы уменьшилось к концу 6-го месяца на 50 % – более выраженно, чем у лиц контрольной группы. Параллельно снижалась активность оксидантного стресса, и содержание МДА в плазме больных контрольной группы уменьшалось в конце 2-го месяца на 10 %, опытной – на 18 %. В конце 6-го месяца лечения выраженность оксидантного стресса у больных контрольной группы увеличилась, и содержание МДА в плазме возросло на 17 %, а в опытной группе оно снизилось на 27 %. В результате этих изменений АК снизилась у больных контрольной группы в конце 2-го месяца на 4 % и 6-го месяца – на 30 %; у больных опытной группы – повысилась соответственно на 10 и 22 % (рис. 2).
  Рис. 2. Влияние симвастатина на интенсивность системного воспаления, оксидантного стресса (А) и показатели нагрузочного тестирования (Б) через 3 и 6 мес у больных с ОИМ. По горизонтали – исследованные показатели у больных контрольной (к) и опытной (о) группы; по вертикали – изменения показателей в процентах по отношению к исходным.

Отмечено также протекторное действие симвастатина в отношении нарушений углеводного обмена. Хотя изменение содержания глюкозы в крови натощак имело только характер тенденции, уровень HbA1c в плазме достоверно повышался у больных контрольной группы на 10 и 19 % соответственно через 2 и 6 мес после ОИМ, а у больных опытной группы снижался на 5 и 40 %.

Данные инструментальных исследований свидетельствовали о том, что раннее применение симвастатина при ОИМ способствовало более полному восстановлению функционального состояния сердца и венечных сосудов. По данным велоэргометрии, уже через 3 мес лечения симвастатином пороговая мощность увеличилась на 32 %, через 6 мес – на 40 %, объем выполненной работы возрос соответственно на 32 и 60 %, время выполнения нагрузки – на 23 и 40 % по сравнению с аналогичными показателями у больных контрольной группы. Хотя в покое не отмечено достоверное влияние симвастатина на показатели кардиодинамики, при нагрузке объемом у пациентов опытной группы выявляли достоверно меньшее увеличение конечно-систолического объема (на 50 %) по сравнению с таковым в контроле в конце как 2-го, так и 6-го месяца лечения, что свидетельствовало об увеличении сократительного резерва миокарда.

Таким образом, результаты клинического фрагмента исследования свидетельствовали о многогранности действия симвастатина с наличием как гиполипидемического, так и противовоспалительного и антиатерогенного эффекта. Однако в этих условиях определение причинно-следственной зависимости между отмеченными изменениями не представлялось возможным, и противовоспалительный эффект мог быть следствием липидкорригирующего действия препарата. Связано это с тем, что первичное нарушение обмена липидов с увеличением содержания в крови модифицированных ЛПНП, ЛПОНП, их ремнантных частиц и развитием гипертриглицеридемии могло способствовать появлению провоспалительных и прокоагулянтных сдвигов [14].

Исследования, проведенные в эксперименте на модели воспаления, подтвердили прямое влияние симвастатина на активность воспалительного процесса. Так, у кролей контрольной группы содержание в плазме СPП на протяжении 8 нед наблюдения было увеличено в 9–14 раз, у кролей опытной группы, которым вводили симвастатин в дозе 1 мг на 1 кг массы тела ежедневно, прирост содержания СРП был меньше на 35 % через 2 нед, на 70 % – через 6 нед, на 76 % – через 8 нед. Параллельно отмечено резкое угнетение активности моноцитов и свободнорадикального процесса в крови: увеличение концентрации МДА в моноцитах, достигавшее у кролей контрольной группы через 8 нед 78 %, было уменьшено у кролей опытной группы на 75 %, прирост содержания МДА в плазме был снижен на 60 %, увеличение СХЛ плазмы было меньшим на 75 %, ИХЛ – на 45 %.

Симвастатин оказывал также нормализующее влияние на изменение обмена липидов, обусловленное воспалительным процессом. Содержание общего ХС в крови контрольных кролей увеличилось на 10, 35, 75 и 90 % через соответственно 2, 4, 6 и 8 нед воспаления, у кролей опытной группы оно достоверно уменьшалось по сравнению с исходным в течение 8 нед в пределах 40–60 %. Аналогично симвастатин предупреждал возникновение гипертриглицеридемии: у животных контрольной группы содержание ТГ в крови увеличилось на 50 % через 4 нед и на 150 % – через 6–8 нед; у животных опытной группы оно достоверно снизилось на 40–60 % от исходного в течение 2–8-й недели.

Применение симвастатина у кролей с воспалением значительно уменьшило выраженность проатерогенных изменений обмена ЛП. Если в контрольной группе накопление ХС в ММ после инкубации с плазмой увеличилось примерно в 6 раз на 2–4-й неделе и в 9–11 раз – в конце 6–8-й недели, то эти изменения практически были нивелированы у кролей опытной группы, что свидетельствовало о почти полном предотвращении модификации ЛПНП. Отмечено также предупреждение значительного увеличения содержания в плазме модифицированных проатерогенных форм ЛПОНП, о чем свидетельствовало уменьшение в 6 раз накопления ТГ в ММ после инкубации с плазмой, которое у животных контрольной группы на протяжении 6–8-й недели было увеличено в 24–42 раза.

У кролей с воспалением, как и у больных с ОИМ, применение симвастатина способствовало нормализации обмена глюкозы. Если у животных контрольной группы ее содержание в крови в конце 2-й недели было увеличено на 75 %, а в конце 8-й недели – на 120 %, у животных опытной группы оно сохранялось примерно на уровне исходного или даже несколько уменьшалось. Применение симвастатина также существенно уменьшало выраженность гликозилирования белков крови: прирост содержания в ней HbA1c в контроле составлял 270 % в конце 4-й недели и 150 % – в конце 8-й недели, а у животных опытной группы он был уменьшен соответственно на 26 и 36 % (рис. 3).
  Рис. 3. Влияние симвастатина на обмен липидов, ЛП и углеводов (А), интенсивность воспалительного, свободнорадикального процессов и атерогенность плазмы (Б) у кроликов с моделью системного воспаления. По горизонтали – исследуемые показатели; по вертикали – изменения показателей в контрольной (к) и опытной (о) группах в процентах по отношению к исходным. МЦ – моноциты.

Для установления возможных механизмов противовоспалительного действия симвастатина в модельных опытах было изучено его непосредственное влияние на активность воспалительных клеток крови – моноцитов и нейтрофильных гранулоцитов, а также на свободнорадикальную активность плазмы нормальных кроликов. Полученные данные свидетельствовали о том, что симвастатин не обладает прямым антиоксидантным действием и не является скавенджером свободных радикалов, так как он практически не оказывал влияния на СХЛ и ИХЛ плазмы. В то же время, при добавлении в среду симвастатина отмечали существенное угнетение активности нейтрофильных гранулоцитов, что проявлялось уменьшением ИХЛ после стимуляции зимозаном более чем в 2 раза, СХЛ – в 5 раз. Отмечено также достоверное угнетающее действие препарата на ММ. Выраженность захвата ими ЛП из плазмы пациентов после его добавления в среду уменьшилась на 40 %.

Таким образом, результаты экспериментального раздела работы свидетельствуют, что симвастатин обладает прямым противовоспалительным действием, одним из важнейших механизмов которого является способность подавлять активность воспалительных клеток крови, уменьшать выраженность оксидантного стресса и последующих проатерогенных нарушений обмена липидов и глюкозы.

Результаты ранее проведенных исследований свидетельствуют об отчетливой диссоциации между выраженностью гипохолестеринемического действия статинов и их клинической эффективностью [16]. Способность статинов предупреждать прогрессирование и клинические проявления атеросклероза у пациентов с ГХЕ и стабильным течением ИБС в значительной мере обусловлена противовоспалительным действием и наиболее выражена при увеличении содержания CРП в крови [24]. В частности, экспрессия CD18-адгезивных молекул на моноцитах, в два раза повышенная у пациентов с ИБС, уменьшается после применения симвастатина в течение 8 нед на 33 % [22].

В ряде исследований отмечено сочетание противовоспалительного и гипохолестеринемического эффекта статинов у кролей с наследственной ГХЕ. При применении симвастатина в течение 32 нед отмечали уменьшение накопления макрофагов в стенке аорты, экспрессию ими матриксных металлопротеиназ (ММР) и тканевого фактора (ТФ) параллельно со снижением уровня ХС в сыворотке от 809 до 481 мг/дл [3]. Однако другие исследователи показали, что клинический и противовоспалительный эффект статинов возможен без существенных изменений содержания ХС в крови и наиболее выражен у пациентов с комбинированной гиперлипидемией. Так, через 2–6 мес применения симвастатина уровень СPП снизился на 30 %, через 12 мес – на 43 %, и этот эффект прямо коррелировал с изменением содержания ТГ, обратно – ХС ЛПВП и не коррелировал с изменениями уровня общего ХС и ХС ЛПНП [9, 13, 20].

В основе как гипохолестеринемического, так и противовоспалительного действия статинов лежит их способность предупреждать образование мевалоновой кислоты из b-гидрокси-b-метилглутарил-КоА путем блокады фермента ГМГ-КоА-редуктазы [23]. Мевалоновая кислота не только является промежуточным продуктом эндогенного синтеза ХС, но и способствует активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, ответственного за развитие воспалительного ответа [14]. Поэтому противовоспалительное действие статиновполностью нивелируется при добавлении мевалоновой кислоты [26].

Способность статинов блокировать образование продуктов биотрансформации мевалоновой кислоты как основа их противовоспалительного действия доказана в ряде исследований. Так, в условиях воспаления, индуцированного введением липополисахарида, при кратковременном применении статинов отмечалось угнетение активности ГМГ-КoA-редуктазы печени без влияния на содержание ХС в сыворотке, но при этом отмечено резкое угнетение рекрутизации лейкоцитов, продукции ИЛ-6 и моноцитарного хемотаксического белка (МСР-1). Введение мевалоновой кислоты устраняло этот эффект, тогда как избирательное угнетение синтеза ХС и значительное снижение его уровня в плазме под влиянием сквалостатина не оказывало влияния на активность воспалительного процесса [5]. В условиях культуры ткани возрастание активности NF-kB в ГМК в 2 и 5 раз и продукции МСР-1 – в 2,4 и 4 раза при стимуляции соответственно ангиотензином II и ФНО-a. Эта реакция ослаблялась на 40–55 % после преинкубации клеток с аторвастатином [17].

Непосредственным механизмом провоспалительного действия мевалоновой кислоты является угнетающее действие на “рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом” (PPARs), которые находятся в реципрокных взаимоотношениях с фактором NF-kB [8, 18]. Предупреждая его активацию, статины подавляют активность макрофагов и эндотелиоцитов, ослабляют экспрессию клетками эндотелия адгезивных молекул и хемокинов с уменьшением рекрутирования моноцитов в стенку сосудов, уменьшают содержание в плазме провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, ФНО-a, предупреждают генерализацию воспалительной реакции, угнетают миграцию и пролиферацию ГМК, уменьшают продукцию ММР и повышают стабильность атеросклеротической бляшки [2].

Противовoспалительный эффект статинов практически отсутствует у животных с генетическим дефицитом эндотелиальной синтетазы оксида азота (eNOS), так как он в значительной мере определяется способностью увеличивать биодоступность оксида азота, продуцируемого эндотелием. Введение свиньям, содержащимся на атерогенной диете, симвастатина в течение 12 нед в дозе, не вызывающей изменений уровня ХС в крови, позволило предупредить нарушения функции эндотелия, о чем судили по содержанию белка еNOS и выраженности эндотелийзависимого расслабления эпикардиальных артерий. Этот эффект был связан с увеличением длительности жизни mRNA eNOS с 13 до 38 ч [15] и повышением активности eNOS в 2–3 раза [6], что в определенной степени являлось следствием ослабления оксидантного стресса и предупреждения повышения уровня в плазме продуктов свободнорадикального окисления липидов – F2-изопростанов и МДА [27], оказывающих повреждающее действие на эндотелий.

Выводы

1. Раннее применение статинов у больных с ОИМ способствует ускорению нормализации коронарного резерва, сократительного резерва миокарда и уменьшению выраженности патогенетических факторов атеросклероза.
2. Противовоспалительный и антиатерогенный эффект, наряду с гиполипидемическим, является важнейшим механизмом терапевтического действия статинов у больных с острой коронарной патологией.
3. Противовоспалительный и антиатерогенный эффект статинов является самостоятельным и не определяется их гиполипидемическим действием.

1. Талаева Т.В., Корниенко О.В., Братусь В.В. и др. Атерогенная модификация липопротеинов крови и гиперхолестеринемия как следствия острого воспалительного процесса // Журн. АМН Украины. – 1997. – Т. 3, № 3. – С. 463-471.
2. Aikawa M., Rabkin E., Okada Y. et al. Lipid lowering by diet reduces matrix metalloproteinase activity and increases collagen content of rabbit atheroma: a potential mechanism of lesion stabilization // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 2433-2444.
3. Aikawa M., Rabkin E., Sugiyama S. et al. An HMG-CoA reductase inhibitor, Cerivastatin, suppresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro // Circulation. – 2001. – Vol. 103, № 2. – P. 276-283.
4. Biasucci L.M, Liuzzo G., Grillo R.L. et al. Elevated levels of C-reactive protein at a discharge in patients with unstable angina predicts recurrent instability // Circulation. – 1999. – Vol. 99, № 7. – P. 855-860.
5. Diomede L., Albani D., Sottocorno M. et al. In vivo anti-inflammatory effect of statins is mediated by nonsterol mevalonate products // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – Vol. 21. – P. 1327-1332.
6. Endres M., Laufs U., Huang Z. et al. Stroke protection by 3-hydroxil-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1998. – Vol. 95. – P. 8880-8885.
7. Engstrom G., Lind P., Hedblad B. et al. Effects of cholesterol and inflammation-sensitive plasma proteins on incidence of myocardial infarction and stroke in men // Circulation. – 2002. – Vol. 105, № 22. – P. 2632-2637.
8. Fruchart J.-C. Handbook of dislipidemia and atherosclerosis. – Paris: Elsevier Sci. Ltd, 2002. – 72 p.
9. Gomez-Gerique J.A., Ros E., Olivan J. et al. Effect of atorvastatin and bezafibrate on plasma levels of C-reactive protein in combined (mixed) hyperlipidemia // Atherosclerosis. – 2002. – Vol. 162, № 2. – P. 245-251.
10. Grover S.A., Coupal L., Hu X.P. Identifying adults at increasedrisk of coronary artery disease: how well do the current cholesterol guidelines work? // J. A. M. A. – 1995. – Vol. 274. – P. 801-806.
11. Holvoet P., Mertens A., Verhamme P. et al. Circulation oxidized LDL is a useful marker for identifying patients with coronary artery disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – Vol. 21. – P. 844-848.
12. Hulte J., Wiklund O., Hurt-Camejo G., Goran B. Antibodies to oxidized LDL in relation to carotid atherosclerosis, cell adhesion molecules, and phospholipase A2 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – Vol. 21. – P. 269-274.
13. Jialal I., Stein D., Balis D. et al. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels // Circulation. – 2001. – Vol. 103, № 15. – P. 1933-1935.
14. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation // Europ. Heart J. – 1999. – № 1 (Suppl. T). – P. 19-26.
15. Koh K.K. Effects of statins on vascular wall: vasomotor function, inflammation, and plaque stability // Cardiovasc. Res. – 2000. – Vol. 47, № 4. – P. 648-657.
16. Lefer A.M., Scalia R., Lefer D.J. Vascular effects of HMG CoA-reductase inhibitors (statins) unrelated to cholesterol lowering: new concepts for cardiovascular disease // Cardiovasc. Res. – 2001. – Vol. 49, № 2. – P. 281-287.
17. Mehta J. L., Saldeen T.G. P., Rand K. Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 31, № 6. – P. 1217-1225.
18. Ortego M., Bustos C., Hernandez-Presa M.A. et al. Atorvastatin reduces NF-B activation and chemokine expression in vascular smooth muscle cells and mononuclear cells // Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 147, № 2. – P. 253-261.
19. Pekkannen J., Linn S., Heiss G. et al. Ten-year mortality from cardiovascular disease in relation to cholesterol level among menwith and without preexisting cardiovascular disease // New Engl. J. Med. – 1990. – Vol. 322. – P. 1700-1707.
20. Reisen W.F., Engler H., Risch M. et al. Short-term effect of atorvastatin on C-reactive protein // Europ. Heart J. – 2002. – Vol. 23, № 10. – P. 794-799.
21. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels // Circulation. – 1998. – Vol. 98, № 9. – P. 839-844.
22. Serrano C.V., Yoshida V.M., Venturinelli M.L. et al. Effect of simvastatin on monocyte adhesion molecule expression in patients with hypercholesterolemia // Atherosclerosis. – 2001. – Vol. 157, № 2. – P. 505-512.
23. Skilbeck C., Westwood S.M., Walker P.G. et al. Population of the vessels wall by leukocytes binding to P-selectin in a model of disturbed arterial flow // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – Vol. 21. – P. 1294-1300.
24. Sparrow C.P., Burton C.A., Hernandez M. et al. Simvastatin has anti-inflammatory and antiatherosclerotic activities independent of plasma cholesterol lowering // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – Vol. 21, № 1. – P. 115-121.
25. Strandberg T.E., Vanhanen H., Tikkanen M.J. Effect of statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 118-119.
26. Takahashi T., Hato F., Yamane T. et al. Activation of human neutrophil by cytokin-activated endothelial cells // Circ. Res. – 2001. – Vol. 88. – P. 422-429.
27. Terkeltaub R., Solan J., Barry M.Jr. et al. Role of the mevalonate pathway of isoprenoid synthesis in IL-8 generation by activated monocytic cells // J. Leukocyte Biol. – 1994. – Vol. 55. – P. 749-755.
28. Wilson S.H., Simari R.D., Best P.G.M. et al. Simvastatin preserves coronary endothelial function in hypercholesterolemia in the absence of lipid lowering // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – Vol. 21, № 1. – P. 122-128.

T.V. Talaeva, I.E. Malinovska, A.A. Shevchenko, V.A. Shumakov, V.V. Bratus

We explored the nature and mechanisms of simvastatin influence upon clinical course, cardiac and coronary vascular system functional features, activity of the systemic inflammation, lipid and glucose metabolism disturbances in patients with acute myocardial infarction in early and later periods. This study was combined with investigation of the dependence between hypolipidemic, antiinflammatory and antioxidant activity of simvastatin and its influence upon carbohydrate metabolism in rabbits with induced inflammation. Simvastatin revealed moderate hypolipidemic action in association with significant lowering of the plasma atherogenic abilities reflecting its antiinflammatory, antioxidative action and glucose metabolism normalization. This action of simvastatin stimulated significant improvement of myocardial contractile function and increase of physical tolerance during rehabilitation period. In the experimental component of the investigation we established the direct antiinflammatory, antioxidant and antiatherogenic action of simvastatin related to its ability to suppress the activity of inflammatory blood cells (macrophages, monocytes and neutrophils) and normalize glucose metabolism. This led to the lowering of plasma lipoprotein atherogenity in association with suppression of macrophages ability to absorb the modified lipoproteins.