Острый коронарный синдром (ОКС) включает несколько клинических симптомов, в частности, нестабильную стенокардию (НС) и инфаркт миокарда (ИМ) без зубца Q, которые занимают промежуточное положение между стабильной стенокардией и острым трансмуральным ИМ. Морфологическим субстратом ОКС является неокклюзирующий, богатый тромбоцитами тромб, расположенный на поверхности изъязвившейся атеросклеротической бляшки [2, 8, 16]. Ближайший и отдаленный прогноз у таких пациентов весьма серьезен: по данным многоцентрового исследования GUSТО IIb, смертность от ОКС в сроки до 30 сут составила 6,1 %, в течение 1 года – 11,1 % [2]. В исследовании FRISК II, в котором в течение 6 мес наблюдали за 2457 пациентами с НС, установлено, что у 10 % больных возник острый ИМ, смертность в этот период составила 2,9 % [2].

В связи с недостаточной эффективностью проводимой терапии актуален поиск новых схем лечения. Перспективным считают применение статинов. В ряде исследований: 4S, САRЕ, LIPID продемонстрировано успешное применение статинов в первичной и вторичной профилактике гиперхолестеринемии: установлено снижение общей смертности на 30 %, риска возникновения коронарных осложнений – на 42 %, нефатального ИМ – на 37 % [2]. В настоящее время проводятся исследования по раннему применению статинов в терапии острых состояний. Так, при раннем включении статинов (в первые 24 ч) в комплекс терапии острого ИМ внутрибольничная летальность снижалась на 13 %, летальность в течение 18 мес после ИМ – на 50 % [6].

Интерес к ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы обусловлен не только и не столько способностью препаратов снижать содержание атерогенных липопротеинов, но и наличием нелипидных эффектов. Установлено, что статины обладают способностью воздействовать на различные факторы атеротромбоза.

При дестабилизации атеросклеротической бляшки происходит активация тромбоцитарного звена гемостаза с высоким риском образования тромба. При использовании гиполипидемических препаратов улучшаются реологические свойства крови – снижается вязкость, активность VII фактора [7, 9, 16, 17]. Однако влияние статинов на функциональное состояние тромбоцитов при ОКС недостаточно изучено.

При ОКС повышается активность перекисного окисления липидов (ПОЛ), что способствует стимуляции образования модифицированных форм липопротеинов (ЛП). Малоновый диальдегид (МДА) является конечным продуктом ПОЛ, обладает высокой цитотоксичностью, приводит к глубокой модификации ЛП низкой плотности (ЛПНП) и усилению захвата их макрофагами [15].

Целью исследования явилось изучение влияния симвастатина на агрегацию тромбоцитов, интенсивность ПОЛ и показатели суточного мониторирования ЭКГ у больных с НС.

Материал и методы

Обследованы 45 пациентов с НС (31 мужчина и 14 женщин) в возрасте в среднем (54,3±3,7) года, госпитализированных в инфарктное отделение МСЧ № 2 ХЗТД по поводу усиления или учащения приступов стенокардии, их появления в покое или в ночное время, уменьшения эффективности нитроглицерина на фоне ишемической болезни сердца (ИБС). Длительность периода дестабилизации у всех пациентов не превышала 1 мес (в среднем (14,8±4,6) сут), период от последнего болевого приступа в покое составил в среднем (6,8±1,3) ч. Диагноз НС установлен на основании анализа характерных жалоб больных, данных анамнеза, объективного обследования, подтвержден результатами биохимических и инструментальных методов исследования. У некоторых пациентов при поступлении обнаружены изолированные изменения конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ. Депрессия сегмента SТ (1 мм и более) выявлена у 10 (22,2 %), элевация сегмента SТ (2 мм и более) в 3 грудных отведениях и более – у 9 (20 %), изолированные изменения зубца Т – у 12 (26,6 %), сочетание депрессии SТ и инверсии зубца Т – у 8 (17,7 %) больных. Отсутствие положительной динамики через 1 мес в виде сохранения элевации SТ наблюдали у 3 (6,6 %) больных, сохранение негативного зубца Т – у 4 (8,8 %).

Всем больным в 1-е сутки после госпитализации, помимо клинического обследования, проводили 24-часовое мониторирование ЭКГ с помощью аппарата “Cardio-Tens” (Венгрия).

Смещение сегмента SТ расценивали как ишемическое при горизонтальном снижении на 1 мм продолжительностью не менее 1 мин. Оценивали среднюю продолжительность эпизода ишемии, число эпизодов ишемии за сутки, общую площадь ишемии и максимальное смещение сегмента SТ. Контрольное мониторирование осуществляли через 1 мес после проведенного лечения.

Для изучения агрегации тромбоцитов кровь брали в утренние часы, натощак, из локтевой вены в силиконовые пробирки с 3,8 % раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Для получения плазмы, богатой тромбоцитами, кровь центрифугировали при комнатной температуре со скоростью 1000 об./мин, отбирали плазму, оставшуюся центрифугировали в течение 30 мин со скоростью 4000 об./мин для получения плазмы, бедной тромбоцитами. Исследование проводили при поступлении и через 1 мес после терапии. Для индукции агрегации использовали АДФ в конечной концентрации 1 мкмоль/л. Для оценки лейкоцитзависимой агрегации применяли метод Люсова и соавторов [4], используя индуктор агрегации конканавалин в концентрации 10 мкг/мл (фирмы “Sеrvа”, Германия). Агрегацию тромбоцитов оценивали с помощью спектрофотометра-18 с приставкой для агрегации тромбоцитов по принципу Борна.

Содержание метаболитов ПОЛ определяли с использованием стандартных спектрофотометрических методов [1, 3].

Всем больным проводили стандартную терапию, включавшую аспирин, нефракционированный или низкомолекулярный гепарин, b-блокаторы. Нефракционированный гепарин назначали 25 (55,5 %) больным, низкомолекулярный гепарин –17 (37,7 %), аспирин – 35 (77,7 %), диенопиридины – 7 (15,5 %), аспирин в сочетании с диенопиридинами – 3 (6,6 %), нитраты (внутрь или парентерально) – 18 (40 %), b-блокаторы – 42 (93,3 %), блокаторы кальциевых каналов – 3 (6,6 %), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) – 22 (48,8 %). Все препараты применяли в рекомендованных среднетерапевтических дозах.

Нитраты или ингибиторы АПФ назначали по показаниям. В зависимости от проводимой терапии больные распределены на две группы. В основную группу включены пациенты, которым, помимо стандартной терапии, назначали симвастатин (зокор, “МSD”, США) в суточной дозе 20 мг однократно вечером после еды, в контрольную – больные, которым проводили стандартную терапию.

Результаты обработаны методом вариационной статистики, достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Таблица 1 Клиническая характеристика обследованных пациентов

Примечание. АГ– артериальная гипертензия; СД – сахарный диабет; НК – недостаточность кровообращения.

Статистически значимых различий между группами по демографическим характеристикам, основным факторам риска, осложнениям атеросклероза, лечению до поступления в стационар не было.

На момент обследования 25 % больных курили, 6,6 % – курили в прошлом. Основные показатели липидного обмена: содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), ЛПНП в обеих группах было сопоставимым и достоверно не различалось. Так, содержание ОХС в основной группе составляло (6,11±0,21), в контрольной группе – (6,50±0,31), ТГ – соответственно (1,86±0,21) и (2,45±0,50), ЛПНП – (4,13±0,20) и (4,4±0,4) ммоль/л.

Со слов больных, до начала лечения число приступов стенокардии за сутки в основной группе было 7,3±0,6, в контрольной – 7,1±0,3, число приступов стенокардии покоя в день – соответственно 2,3±0,4 и 2,1±0,5, число таблеток нитроглицерина, применяемых за сутки, – 7,5±0,9 и 8,6±0,7.

Под влиянием проведенного лечения состояние больных обеих групп улучшилось. Через 30 сут лечения пациенты обеих групп отмечали стабилизацию состояния, НС переведена в стабильную форму, практически исчезли приступы стенокардии покоя. Переход стенокардии напряжения в более низкий функциональный класс (на 1 и более) отметили 12 (54,5 %) пациентов основной группы и 9 (39 %) – контрольной. Достоверно снизилось количество таблеток нитроглицерина, применяемых за сутки: в основной группе – до 3,2±0,2 (на 43 %, Р<0,05), в контрольной – до 3,3±0,3 (на 39 %, Р<0,05).

В отличие от субъективных характеристик (болевые ощущения, толерантность к физической нагрузке), показатели суточного мониторирования ЭКГ объективно отражают клиническое течение заболевания (табл. 2).

Таблица 2 Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05). То же в табл. 3.

В динамике терапии с применением зокора площадь ишемии миокарда уменьшилась на 63 %(Р<0,05), средняя продолжительность приступа ишемии – на 36 %, максимальное снижение сегмента ST – на 54 %, частота эпизодов ишемии за сутки – на 20 %.

В контрольной группе также отмечена положительная динамика. Площадь ишемии миокарда уменьшилась на 43 %, средняя продолжительность приступа ишемии – на 22 %, число эпизодов ишемии за сутки – на 13 %, максимальное снижение сегмента ST – на 28 %. Однако изменения этих показателей недостоверны.

Таким образом, у пациентов обеих групп наблюдали улучшение показателей мониторирования ЭКГ, но в основной группе эти изменения достоверны.

Динамика основных показателей агрегации тромбоцитов представлена в табл. 3.

Таблица 3 Динамика функционального состояния тромбоцитов в процессе лечения

Степень АДФ-индуцированной агрегации в основной группе снизилась на 21 % (Р<0,05), в контрольной – на 3 %; время агрегации в основной группе уменьшилось на 30 % (Р<0,05), а в контрольной – увеличилось на 24 % (Р<0,05), это, возможно, обусловлено тем, что при первичном обследовании антитромботическая терапия была более массивной и включала гепарины, продолжительность применения которых была ограничена и составляла 7–10 сут. Перед контрольным обследованием антикоагулянтную терапию не проводили. Лейкоцитзависимая агрегация практически не изменялась. Статины подавляют лейкоцитарную инфильтрацию эндотелия [15], поэтому логично было ожидать снижения степени лейкоцитзависимой агрегации. Недостаточный эффект воздействия препарата, по-видимому, обусловлен небольшой продолжительностью его применения.

Таким образом, при проведении терапии с применением гиполипидемических препаратов отмечено достоверное снижение АДФ-индуцированной агрегации в основной группе и времени агрегации – в контрольной, остальные показатели в обеих группах изменялись недостоверно.

Содержание продуктов ПОЛ – МДА и диеновых конъюгат (ДК) – определяли в плазме крови до и после лечения. Содержание МДА было достоверно повышено в обеих группах по сравнению с контролем, определенным в лаборатории. В основной группе под влиянием терапии уровень МДА снизился на 10 % (Р<0,01) – с (13,200±0,012) до (11,900±0,011) мкмоль/л, в контрольной группе – не изменился: до лечения – (9,59±0,06), после него – (9,59±0,07) мкмоль/л. Наличие более выраженной динамики в основной группе, возможно, частично обусловлено более высоким исходным показателем. Однако отсутствие изменений уровня МДА в контрольной группе позволяет предположить, что благоприятная динамика содержания МДА в основной группе связана именно с влиянием симвастатина.

Нарушения липидного обмена, гиперлипидемия, являются одним из важнейших факторов риска и ведущим звеном патогенеза атеротромбоза. Будучи конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, статины уменьшают образование холестерина в гепатоцитах, что способствует увеличению числа рецепторов для ЛПНП. При снижении пула атерогенных липидов в крови уменьшается содержание их модифицированных форм, которые участвуют практически во всех звеньях патогенеза формирования и дестабилизации атеросклеротической бляшки. Они угнетают выработку оксида азота (NО), стимулируют адгезию молекул и воспалительных цитокинов, выработку матричных металлопротеиназ в эндотелиальных клетках, индуцируют апоптоз эндотелиальных и гладкомышечных клеток, что обусловливает истончение фиброзной капсулы бляшки [6, 7]. Вследствие воздействия статинов уменьшается инфильтрация эндотелия лейкоцитами путем угнетения выработки им сосудистой молекулы адгезии-1 (VСАМ-1), ответственной за адгезию лейкоцитов к эндотелию [8]. Иным механизмом эндотелийпротекторного действия статинов является угнетение выработки цитокинов, в частности, фактора некроза опухоли, g-интерферона и интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-1b, которые также стимулируют экспрессию эндотелием VСАМ-1 [12] и оказывают цитотоксический эффект на гладкомышечные клетки стенки cосудов путем стимулирования апоптоза этих клеток, угнетают синтез коллагена [8]. Кроме того, статины способны уменьшать степень дисфункции эндотелия путем угнетения выработки повреждающих его факторов и, тем самым, стимулирования выработки эндотелийзависимых факторов вазодилатации (простациклинов, NО), что клинически проявляется уменьшением частоты спазма венечных артерий или эпизодов ишемии миокарда [14,13].

Одним из механизмов благоприятного влияния гиполипидемической терапии на функциональную активность тромбоцитов является, по-видимому, стимуляция синтеза простациклина путем улучшения функции эндотелия. При наличии повреждающих факторов (цитокины, окисленные ЛП и др.) в эндотелии стимулируется выработка субстанций, запускающих каскад реакций, которые в конечном итоге обусловливают формирование тромба. В частности, стимулируется синтез фактора Виллебранда и других прокоагулянтных и проагрегантных веществ [7, 12, 13]. При уменьшении выраженности дисфункции эндотелия отмечают угнетение их выработки и, в конечном итоге, снижение проагрегантной активности тромбоцитов. Положительное влияние статинов на показатели суточного мониторирования ЭКГ, возможно, связано с благоприятной динамикой агрегации тромбоцитов, улучшением показателей липидного обмена и, как следствие, нормализацией функции эндотелия.

Активацию процессов ПОЛ наблюдают при различных формах ИБС. По мнению авторов, у пациентов с ИБС повышено содержание МДА по сравнению с таковым у здоровых лиц с 43 до 65 % [5]. Степень повышения зависит от тяжести течения ИБС и наличия осложнений. Повышение уровня МДА в крови считают предиктором дестабилизации атеросклеротической бляшки [10, 11]. В нашем исследовании у больных с НС в динамике лечения отмечено снижение уровня МДА только в основной группе на 10 % (Р<0,01), что может быть косвенным подтверждением стабилизации течения атеросклеротического процесса и свидетельствует о влиянии статинов не только на атерогенные формы ЛП, но и на их окислительное модифицирование.

Выводы

1. Включение в терапию больных с НС симвастатина оказывает положительное влияние на клиническое течение заболевания, о чем свидетельствует уменьшение частоты эпизодов ишемии, их продолжительности и площади ишемии по данным суточного мониторирования ЭКГ.
2. Дополнительное к базовой терапии ОКС назначение симвастатина обеспечивает не только улучшение показателей липидограммы, но и снижение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и уровня МДА.

1. Андреева Л.И., Кожемякин Л.А., Кишкун А.А. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой // Лаб. дело. – 1988. – № 11. – С. 41-43.
2. Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения // Клин. фармакология и терапия. – 2001. – № 10 (3). – С. 2-8.
3. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови // Лаб. дело. – 1983. – № 3. – С. 33-35.
4. Люсов В.А., Дюков И.В., Утешев Д.Б. Влияние активированных лейкоцитов на агрегацию тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. – 1992. – Т. 32, № 11–12. – С. 62-64.
5. Шляхто Е.В., Волкова Е.В., Беркович О.А. и др. Некоторые показатели дисфункции эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, и их изменения на фоне гиполипидемической терапии // Рос. кард. журн. – 2000. – № 4 (24). – С. 12-17.
6. Bybee K.A., Wright R.S., Williams B.A. et all. Effect of concomitant or early statin administration on in-hospital mortality and reinfarction in patients with acute myocardial infarction // Amer. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 87, № 6. – P. 771-774.
7. Dujovne C.A., Harris W.S., Altman R. et al. Effect of atorvastatin on hemorheologic-hemostatic parameters and serum fibrinogen levels in hyperlipidemic patients // Amer. J. Cardiology. – 2000. – Vol. 85. – P. 350-353.
8. Fuster V., Badimon L., Cohen М., Chesebro J. Insight into the pathogenesis of acute ischemic syndromes // Circulation. – 1988. – Vоl. 77. – Р. 1213-1220.
9. Hjelstuen A., Seljeflot I., Anderssen S.A. et al. Relations between serum lipoproteins and soluble markers of endothelial function in men on antihypertensive drugs // 72nd Congr. of Europ. Atheroscler. Soc. – 2001. – Abstr. – P. 133.
10. Holvoet P., Collen D., van de Werf F. Malondialdehyde-modified LDL as a marker of acute coronary syndromes // J.A.M.A. – 1999. – Vol. 281. – P. 1721.
11. Holvoet P., Vanhaecke J., Janssens S. et al. Oxidized LDL and malondialdehyde LDL in patients with acute coronary syndromes and stable coronary artery disease // Circulation. – 1998. – Vol. 98. –P. 1487-1494.
12. Libby P., Galis Z.S. Cytokines regulate genes involved in atherogenesis // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1995. – Vol. 748. – P. 158-168.
13. Libby P., Aikawa M., Kinlay S. et al. Lipid lowering improves endothelial function // Int. J. Cardiology. – 2000. – Vol. 74 (Suppl. l). – P. 3-10.
14. Ludmer P.L., Selwyn A.P., Shook T.L. et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries // New Engl. J. Med. – 1986. – Vol. 315. – P. 1046-1051.
15. Steinberg D. Oxidative modification of LDL and atherogenesis // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 1062-1071.
16. Willerson J.T., Zoldhelyi P. Future directions in thrombolysis // Clin. Cardiology. – 1999. – Vol. 22 (Suppl. IV). – P. 44-53.
17. Xiang J., Lam J.Y. Is inhibition of platelet thrombosis with pravastatin related to cholesterol reduction? // 71st Sci. Sessions of the Amer. Heart Assoc. (AHS). – Dallas, 1998. – Abstr. – P. 1302.

Simvastatin in the treatment of acute coronary syndrome

V.I. Tseluyko, T.V. Motylevska

We studied the effects of simvastatin on functional activity of platelet, Holter ECG monitoring and plasma lipid peroxidation markers of 45 patients with acute coronary syndrome. Тhe simvastatin group – 22 patients, which had simvastatin as addition to conventional therapy, сontrol group included 23 patients with conventional treatment We evaluated ADP-indused aggregation, leucocytes-depending aggregation, parameters of Holter ECG monitoring and level of markers of plasma lipid peroxidation – malondialdehyde (MDA). We obtained significant improving of these parameters in simvastatin group. It may be considered as an evidence of the favoring role of simvastatin addition for improvement of clinical course, the normalization of the functional activity of platelet and lipid peroxidation indexes.