Ключові слова: хронічна серцева недостатність, набряковий синдром, еноксапарин

Лікування хворих з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) та вираженим набряковим синдромом є актуальною клінічною проблемою. Вторинний гіперальдостеронізм є потужним чинником затримки натрію та води, збільшення внутрішньо- та позасудинного об’єму рідини, підвищення периферичного опору судин та екскреції калію [1]. Серед факторів, що модулюють синтез альдостерону, основними стимуляторами його вважають ангіотензин II, іони калію та адренокортикотропний гормон, а до найпотужніших його інгібіторів, поряд з натрійуретичним пептидом, андрогенами (як основними інгібіторами стероїдогенезу) та оуабаїном (дериватом серцевих глікозидів), відносять гепарин [7, 8]. Гепарин блокує рецептори ангіотензину II у клітинах клубочкової зони надниркових залоз, зменшуючи в такий спосіб приріст синтезу альдостерону і, водночас, не впливаючи на шляхи біосинтезу альдостерону, індукованого адренокортикотропним гормоном [7].

З огляду на це, спроба подолання вторинного гіперальдостеронізму і, відповідно, збільшення діурезу у хворих з декомпенсованою ХСН шляхом призначення препаратів гепарину виглядає обґрунтованою з теоретичних позицій.

Метою дослідження було вивчення терапевтичних можливостей низькомолекулярного гепарину еноксапарину та його впливу на концентрацію циркулюючого альдостерону за тяжкого набрякового синдрому у хворих з ХСН.

Матеріал і методи

Клінічна характеристика та добір пацієнтів

Обстежені 19 пацієнтів віком від 40 до 79 років, у середньому (57,8±2,4) року, в тому числі 5 (26,3 %) жінок та 14 (73,7 %) чоловіків. У 15 (78,9 %) пацієнтів діагностована ішемічна хвороба серця (ІХС), у 4 (21,1 %) – дилатаційна кардіоміопатія (ДКМП). У 11 (57,9 %) пацієнтів з ІХС виявлена артеріальна гіпертензія, 4 (21,1 %) – перенесли інфаркт міокарда, у 12 (68,2 %) – відзначена перманентна фібриляція передсердь. ХСН IIБ стадії встановлена у 12 (68,2 %) хворих, III стадії – у 7 (36,8 %). В усіх хворих на момент включення у дослідження діагностована СН IV функціонального класу (за критеріями Нью-Йоркської асоціації серця – NYHA). В усіх пацієнтів виявлені об’єктивні ознаки тяжкого набрякового синдрому: набряк нижніх кінцівок, гепатомегалія, асцит, підтверджений даними ультразвукового дослідження черевної порожнини – у 9 (47,4 %), рентгенологічно підтверджений гідроторакс – у 8 (42,1 %), застійні явища, визначені як анасарка, – у 5 (26,3 %). За результатами ультразвукового дослідження серця в М- та В-режимі в усіх пацієнтів підтверджено наявність вираженої кардіомегалії та систолічної дисфункції лівого шлуночка (ЛШ): розміри лівого передсердя (ЛП) становили (50,05±1,40) мм, кінцево-діастолічний розмір (КДР) ЛШ – (67,74±2,87) мм, кінцево-систолічний розмір (КСР) ЛШ – (56,58±2,89) мм, кінцево-діастолічний об’єм (КДО) ЛШ – (258,37±26,54) мл, кінцево-систолічний об’єм (КСО) ЛШ – (176,21±19,59) мл, фракція викиду (ФВ) ЛШ – (31,47±2,16) %. Всім хворим призначено комбіновану діуретичну терапію: фуросемід усередину в дозі (107,37±13,09) мг на добу та внутрішньовенно – (50,33±18,09) мг на добу, сумарна доза – (157,89±14,98) мг на добу, а також спіронолактон – (85,89±10,20) мг на добу. Незважаючи на застосування сечогінних засобів у середньотерапевтичних дозах, діурез за 3 доби, що передували початку дослідження, становив у середньому (1265,65±108,07) мл. Як базисну терапію більшості (18) пацієнтам призначали інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту: 7 – еналаприл у дозі (8,39±1,82) мг на добу, 5 – каптоприл у дозі (32,5±11,4) мг на добу, 2 – периндоприл у дозі (3,0±1,0) мг на добу, 2 – фозиноприл у дозі (10,63±9,38) мг на добу. У 10 хворих застосовували ізосорбід динітрат у дозі (29,00±4,58) мг на добу, у 9 – молсидомін у дозі (3,77±0,62) мг на добу, у 2 – амлодипін у дозі (3,75±1,25) мг на добу, у 7 – дигоксин у дозі (0,19±0,02) мг на добу. Деяким пацієнтам призначали b-адреноблокатори: 4 – метопролол у дозі (17,19±1,56) мг на добу, 1 – карведилол по 5 мг на добу, 1 – небіволол по 1,25 мг на добу; у зв’язку з наявністю небезпечних шлуночкових аритмій 10 хворим призначали аміодарон у дозі (330±30) мг на добу. 12 хворих приймали аспірин по 100 мг на добу, 1 – тиклопідин по 500 мг на добу. За 3 доби до початку дослідження і під час застосування еноксапарину дози та режим використання препаратів базисної терапії не змінювали.

У дослідження не включали пацієнтів без ознак рефрактерності до сечогінних засобів у середньотерапевтичних дозах, зі збереженою систолічною функцією ЛШ, вадами клапанів серця, інфекційними хворобами, гострими формами ІХС, протипоказаннями до призначення еноксапарину.

Динаміку клініко-функціонального стану хворих оцінювали за загальноприйнятими критеріями Нью-Йоркської Асоціації серця.

В усіх хворих напередодні та на 5-у добу застосування еноксапарину (клексану фірми “Aventis”) в дозі 40 мг на добу підшкірно визначали вміст альдостерону в сироватці крові радіоімунним методом за допомогою PIA-наборів фірми “Immunotech” (Чехія) та масу тіла. Визначали середній діурез за 3 доби до призначення еноксапарину та діурез щодоби під час його застосування.

Отримані дані опрацьовані методами варіаційної статистики з використанням t-критерію Стьюдента на персональному комп’ютері за допомогою пакету статистичних програм Microsoft Excel та Statistica.

Результати та їх обговорення

Під впливом еноксапарину за 5 діб лікування спостерігали вірогідне збільшення середньодобового діурезу – з (1265±108) до (1942±137) мл, у середньому на (712±115) мл (P<0,01). За той же час маса тіла у обстежених хворих зменшилася від фонової (84,8±2,3) кг до (81,3±2,2) кг – на 5-ту добу лікування, у середньому на (3,3±0,4) кг (P<0,01). Причому, середньодобовий діурез істотно збільшився вже в 1-шу добу після введення еноксапарину і продовжував збільшуватися аж до 4-ї доби лікування (рис. 1).

Рис. 1. Динаміка середньодобового діурезу у хворих з ХСН під впливом еноксапарину.

Порівняно з фоновим, через 5 діб лікування з використанням еноксапарину у пацієнтів спостерігали зменшення вмісту альдостерону в сироватці крові з (210,94±38,43) до (129,72±13,64) пг/мл, тобто на 37 % (рис. 2). Зазначена динаміка досягнута через вірогідне зниження рівня циркулюючого альдостерону у 13 з 19 хворих з (265,06±46,46) до (133,55±17,27) пг/мл (P<0,01); у 6 хворих концентрація альдостерону в сироватці помірно збільшилася або не змінилася.

Рис. 2. Індивідуальна динаміка вмісту альдостерону в сироватці крові у хворих з ХСН після застосування еноксапарину протягом 5 діб.

Пацієнти з ХСН, у яких рівень альдостерону під впливом еноксапарину знижувався, мали нижчий, ніж решта хворих, фоновий середньодобовий діурез – відповідно (1100±86) та (1650±244) мл; у них же приріст діурезу на 5-ту добу лікування був значно більшим – (947±107) та (163±107) мл (P<0,01). Це свідчило, що пригнічуючий вплив еноксапарину на вміст альдостерону прямо пов’язаний з вираженістю вторинного гіперальдостеронізму. Це положення підтверджене даними кореляційного аналізу: між приростом середньодобового діурезу та вмістом альдостерону виявлений обернений кореляційний зв’язок (r=–0,5833, P<0,01); така ж вірогідна обернена кореляція встановлена між приростом вмісту альдостерону та величиною фонового середньодобового діурезу (r=–0,9319, P<0,01), а також між величиною фонового середньодобового діурезу та приростом діурезу через 5 діб лікування (r=–0,5870, P<0,01).

Пріоритетним результатом проведеного дослідження є патогенетичне обґрунтування доцільності використання еноксапарину в комплексній терапії тяжкого набрякового синдрому при ХСН. Причинами виникнення рефрактерності до сечогінних препаратів на початковому етапі активної діуретичної терапії (так звана “рання” рефрактерність) є значна активація нейрогормонів (ангіотензину II, альдостерону, катехоламінів, вазопресину) як реакція на досить швидке зменшення об’єму циркулюючої крові. Причому, у схемі формування цього ускладнення ланка “альдостерону” є однією з провідних. Згодом виникає “пізня” рефрактерність, пов’язана з гіпертрофією епітеліальних клітин нефрону у відповідь на постійно підвищену абсорбцію електролітів [2]. Очевидно, загальноприйняті способи подолання рефрактерності до діуретиків, що зводяться до підвищення їх доз, парентерального застосування сечогінних засобів або поєднаного призначення препаратів [3, 4, 6], мають свої недоліки і можуть бути не завжди ефективними. З іншого боку, застосування низькомолекулярних гепаринів рекомендоване у пацієнтів з тяжкою ХСН, які змушені дотримуватися постільного режиму [4]. Рандомізовані клінічні дослідження, проведені у таких пацієнтів, показали, що низькомолекулярні гепарини, а саме еноксапарин, знижують ризик виникнення тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок (принаймні, при призначенні у високих дозах), відзначено тенденцію до зниження ймовірності виникнення тромбоемболії легеневої артерії [5]. З огляду на отримані нами пріоритетні результати та на дані літератури, можна стверджувати, що за недостатньої ефективності петльових діуретиків еноксапарин є корисною альтернативою подальшому збільшенню доз сечогінних засобів принаймні з двох позицій: уникнення активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та зменшення ризику виникнення тромботичних ускладнень.

Висновки

1. Включення еноксапарину в дозі 40 мг на добу до комплексу загальноприйнятої терапії тяжкого набрякового синдрому при ХСН забезпечує істотне вірогідне збільшення добового діурезу і зменшення маси тіла пацієнтів через 5 діб застосування препарату.
2. Зазначений ефект еноксапарину пов’язаний з вірогідним (на 37 %) зниженням рівня альдостерону в сироватці крові.
3. У деяких хворих із застійною серцевою недостатністю збільшення діурезу під впливом еноксапарину не супроводжується суттєвими змінами рівня альдостерону в сироватці крові, що свідчить про участь інших механізмів у реалізації зазначеного ефекту.

1. Малая Л.Т., Горб Ю.Г., Рачинский И.Д. Хроническая недостаточность кровообращения. – К.: Здоровья, 1994. – 624 с.
2. Мареев В.Ю. Диуретики в терапии сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. – 2001. – Т. 2, № 1. – С. 62-68.
3. Chamer K.S., McLean K.A., Lawson-Mathew P., Richardson M. Combination diuretic treatment in severe heart failure: a randomized controlled trial // Brit. Heart J. – 1994. – Vol. 71. – P. 146-150.
4. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology // Europ. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1527-1560.
5. Samama M.M., Cohen A.T., Darmon J.Y. et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous tromboembolism in acute ill Medical patients with Enoxaparin Study Group // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 793-800.
6. Vargo D.L., Kramer W.G., Black P.K. et al. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torasemide and furocemide in patients with congestive heart failure // Clin. Pharmacol. Ther. – 1995. – Vol. 57. – P. 601-609.
7. Weber K.T., Vollarreal D., Griffing G.T. Heart failure: pathophysiology, aldosterone, and anti-aldosterone therapy. – USA G.D. Searle & Co, 1993. – 38 p.
8. Zannad F. The role of aldosterone in heart failure // Aldosterone in congestive heart failure / Ed. R. Ferrari. – Venice: Canal press, 1998. – P. 59-71.

Experience of application of enoxaparin in therapy of severe edema syndrome in patients with chronic heart failure

L.G. Voronkov, E.M. Besaga, S.Yu. Savitsky, Ye.E. Zaika

The aim of research was to study possibilities of low molecular weight heparin (enoxaparin) usage and its influence upon concentration of circulating aldosterone at severe edema syndrome in patients with chronic heart failure (CHF). Nineteen patients in the age of (57,8±2,4) years, among them five women (26,3 %) and 14 men (73,7 %), 15 patients (78,9 %) with ischemic heart disease, four (21,1 %) – with dilated cardiomyopathy. All patients had сongestive heart failure of IV functional class NYHA, left ventricular ejection fraction (31,47± ±2,16 %) and resistance to average doses of furosemid (157,89±14,98 ) mg daily. Under influence of enoxaparin 40 mg daily subcutaneously within 5 days the diuresis increased on the average by (712,55±115,35) ml (from (1265,65±108,07) ml to (1942,55±137,08) ml, P<0,01). Simultaneously the body weight has decreased by (3,26±0,37) kg (from (84,79±2,29) kg to (81,32±2,17) kg, P<0,01). After 5 day of the treatment the concentration of aldosterone has decreased from (210,94±38,43) pg/ml to (129,72±13,64) pg/ml (by 37 %). The correlation between gain of diuresis and concentration of aldosterone has been revealed (r =-0,5833, P<0,01), as well as correlations between initial diuresis and gain of concentration of aldosterone (r=-0,9319, P<0,01), between initial diuresis and gain of diuresis after 5 days of the treatment (r =-0,5870, P<0,01). In conclusion, in case of insufficient effect of loop diuretics enoxaparin may used as useful means for further increase of mean dose of diuretics by two reasons: prevention of further activation of renin-angiotensin-aldosterone system and decrease of risk of thrombotic complications. The inclusion of enoxaparin to standard therapy of edema syndrome provides increase of diuresis and decrease of body weight. This effect is related to decrease of plasma concentration of aldosterone.