В многочисленных исследованиях показана эффективность сочетанного применения карведилола и гидрохлоротиазида в терапии артериальной гипертензии (АГ) [2, 5, 7, 9]. Успех применения этих препаратов обусловлен способностью карведилола подавлять симпатическую активность и, таким образом, изменять состояние нейрогуморальной регуляции (НГР). При анализе вариабельности ритма сердца (ВРС) установлена способность карведилола снижать симпатическую активность у пациентов с сердечной недостаточностью и здоровых добровольцев [4, 6]. Изменения ВРС под влиянием карведилола у больных с АГ не изучены, что и определило цель настоящего исследования.

Материал и методы

В амбулаторных условиях обследованы 26 пациентов с АГ в возрасте в среднем (47,0±11,6) года. Продолжительность заболевания составила в среднем (11,9±8,5) года. До начала терапии среднее систолическое артериальное давление (САД) составило (162,1±8,7) мм рт. ст., диастолическое (ДАД) — (101,7±6,2) мм рт. ст. В исследование не включали пациентов, перенесших инфаркт миокарда менее чем 5 лет назад, с сердечной недостаточностью IV функционального класса (ФК), сахарным диабетом, ожирением III–IV степени, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. В группу контроля включены 17 практически здоровых лиц.

До начала обследования пациенты в течение 24 ч не употребляли кофе, алкоголь и лекарственные средства. Спектральный анализ (СА) ВРС проводили с помощью компьютерного электрокардиографа “Cardiolab 2000” в положении больного лежа и стоя (активный тилт-тест). Обработке подвергали средние 5 мин 7-минутной мониторной записи ЭКГ во II стандартном отведении. Изучены следующие показатели: ТР – общая мощность спектра; VLF – мощность спектра в области очень низких, мера гуморальной регуляции, LF – низких, HF – высоких частот, отражающие соответственно симпатические и парасимпатические влияния на сердце; соотношение мощности низкочастотной и высокочастотной областей спектра (LF/HF), отражающее симпато-парасимпатический баланс (СПБ) [8]. Артериальное давление (АД) измеряли по методу Короткова. СА ВРС и АД оценивали после проведения острой фармакологической пробы (ОФП) с карведилолом (через 60 мин после введения 12,5 мг препарата) и через 1 мес терапии. В группе контроля показатели оценивали до начала и через 1 мес наблюдения.

Больным с АГ назначали карведилол в начальной дозе 12,5 мг/сут со ступенчатым увеличением дозы в течение 1 нед до средней эффективной (не более 75 мг/сут), а также гидрохлоротиазид по 25 мг/сут. По результатам изменения ТР при ОФП больные с АГ распределены на две группы: 1-я группа – 11 больных, у которых отмечено снижение ТР (отрицательная реакция); 2-я группа – 12 больных, у которых установлено повышение ТР (положительная реакция).

Для статистической обработки результатов использовали параметрические (математическое ожидание – М, стандартное отклонение – s) и непараметрические (медиана – Ме, максимальное и минимальное значения, 25 и 75 % процентили) критерии. Достоверность различий между группами в параметрической статистике определяли с помощью критерия Стьюдента, непараметрической – Т-критерия Вилкоксона (для связанных совокупностей) и Q-критерия Розенбаума (для независимых совокупностей). Статистические показатели рассчитывали с помощью SPSS 10.0 for Windows.

Результаты и их обсуждение

Исходная характеристика групп пациентов приведена в табл. 1. Достоверные различия показателей в группах не выявлены.

Таблица 1 Клинико-анамнестическая характеристика групп пациентов с АГ до начала терапии

Изменения АД и частоты сокращений сердца (ЧСС) при ОФП и через 1 мес терапии представлены в табл. 2. Под влиянием карведилола САД и ДАД снижались как после ОФП, так и длительного лечения. У пациентов 1-й группы САД при проведении ОФП снизилось на 11,7 %, ДАД – на 16,3 %; 2-й группы – соответственно на 14,4  и 4 %. Под влиянием терапии наблюдали дальнейшее снижение САД и ДАД: в 1-й группе – на 30,2 и 18,1 %, во 2-й группе – на 22,4 и 4 %. ЧСС снижалась при ОФП в обеих группах в равной степени, при последующей терапии снижение ЧСС было более выражено у пациентов 1-й группы.

Таблица 2 Изменение САД и ДАД в группах пациентов при проведении острой фармакологической пробы и применении карведилола в течение 1 мес

Спектральные показатели ВРС в группах наблюдения и контроля представлены в табл. 3. Изначально они у пациентов обеих групп были ниже, чем в контроле (Р<0,05, Q=6), причем у пациентов 1-й группы – выше, чем 2-й группы.

Таблица 3 Изменение спектральных показателей в группах пациентов при проведении острой фармакологической пробы и длительной терапии

В соответствии с этими данными в группах пациентов с АГ преобладали гуморальные влияния (VLF домен), в контроле – вегетативная регуляция (HF, LF домены) с незначительным смещением в сторону симпатического звена (LF домен). При сравнении показателей у пациентов 1-й и 2-й групп изначально более высокие показатели СА ВРС отмечены в 1-й группе. Соотношение мощности различных компонент спектра ВРС в группах было одинаковым.

Через 1 мес терапии у больных 1-й группы отмечали снижение мощности спектральных показателей ВРС. ТР уменьшалась за счет всех составляющих спектра (Т=9, Р<0,05) – LF (Т=8, Р<0,05), HF (Т=9, Р<0,05) и VLF (Т=6, Р<0,05). Снижение абсолютной мощности всех спектральных доменов сопровождалось перераспределением их вклада в ТР. Относительный вклад VLF возрос, LF и HF – уменьшился. У больных 2-й группы отмечено увеличение ТР (Т=15, Р<0,05) за счет всех составляющих – VLF (Т=17, Р>0,05), LF (Т=17, Р>0,05) и HF (Т=15, Р>0,05). Выявлено также перераспределение мощности спектральных доменов: снижение вклада VLF и увеличение – LF при отсутствии изменений вклада HF. В обеих группах изменения LF и HF происходили так, что СПБ достоверно не изменялся.

У 3 пациентов не удалось достичь снижения САД и ДАД, при этом показатели СА ВРС у них при ОФП и терапии существенно не изменялись.

Изменения ТР и СПБ (LF/HF) во время активного тилт-теста, проведенного до начала наблюдения, после ОФП и через 1 мес терапии, представлены на рис. 1, 2.
 

Рис. 1. Изменение ТР во время активного тилт-теста в группах пациентов.

Рис. 2. Изменение LF/HF во время активного тилт-теста в группах пациентов.

До начала терапии в обеих группах реакция на активный тилт-тест отличалась от таковой в контрольной группе. Так, у пациентов контрольной группы выявляли снижение показателей СА ВРС в активном тилт-тесте, что соответствовало данным других исследователей [1, 8]; у пациентов 1-й и 2-й групп происходило их увеличение. При использовании карведилола уже при ОФП отмечено равнозначное снижение ТР в активном тилт-тесте в обеих группах, что свидетельствовало о нормализации реакций НГР. Через 1 мес терапии реакция ТР на активный тилт-тест сохранялась, в меньшей степени – у больных 1-й группы, в большей – 2-й группы. Изменения LF/HF до начала наблюдения свидетельствовали о гиперсимпатической реакции в обеих группах, в ходе ОФП активация симпатической части вегетативной нервной системы (увеличение LF при переходе в положение стоя) снижалась. Через 1 мес терапии показатели активного тилт-теста характеризовались меньшей активацией симпатической части вегетативной нервной системы, чем до начала наблюдения, хотя и большей, чем при ОФП.

Изменения СА ВРС под влиянием карведилола у пациентов с АГ не изучались. Есть данные о влиянии препарата на СА ВРС у здоровых лиц и при сердечной недостаточности. У здоровых лиц после однократного введения карведилола внутрь изменения ВРС в положении лежа не выявлены, препарат не оказывал влияния на суточные показатели ВРС. При этом отмечено изменение реакций ВРС на функциональные тесты по сравнению с таковыми при введении плацебо. При проведении активного тилт-теста показатели ВРС были меньше в положении пациента стоя, чем до введения препарата, а также чем у пациентов после введения плацебо [3]. В нашем исследовании отмечена нормализация реакций ТР на активный тилт-тест со снижением симпатической активации после применения препарата у больных с АГ при ОФП и по результатам лечения. У пациентов с сердечной недостаточностью под влиянием карведилола увеличивались показатели ВРС, отражающие парасимпатическую активность [4, 6].

В нашем исследовании показан эффективный гипотензивный эффект препарата и преемственность реакций АД и ЧСС в ходе ОФП и длительной терапии. При этом выраженность изменений существенно зависела от реакций при ОФП, причем, больший гипотензивный эффект препарата выявлен в группе пациентов со сниженными показателями СА ВРС при ОФП. Объяснение этого явления следует искать в механизмах действия препарата. Карведилол наиболее полноценно блокирует симпатическую регуляцию, поэтому уменьшение показателей СА ВРС обусловлено его влиянием на все точки приложения симпатической части вегетативной нервной системы. Принимая во внимание, что показатели СА ВРС являются маркерами НГР и позволяют судить об активности ее звеньев, следует согласиться, что карведилол наиболее полно блокирует симпатическую регуляцию при АГ.

Выводы

1. Снижение АД под влиянием карведилола и гидрохлоротиазида сопровождается изменениями ВРС.
2. Изменения ВРС наблюдают уже после однократного введения препарата, они сохраняются при длительной терапии.
3. При снижении ВРС под влиянием карведилола гипотензивный эффект более выражен, чем при ее повышении.
4. Карведилол в сочетании с гидрохлоротиазидом не изменяет СПБ и снижает активацию симпатической части вегетативной нервной системы в активном тилт-тесте.

1. Яблучанский Н.И., Мартыненко А.В., Исаева А.С. Основы практического применения неинвазивной технологии исследования регуляторных систем человека. – Х.: Основа, 2000. – 87 с.
2. Biston P., Van de Borne P., Melot C. et al. Carvedilol in the treatment of mild to moderate hypertension: experience with ambulatory blood pressure monitoring // Acta Cardiology. – 1994. – Vol. 49, № 2. – P. 145-155.
3. Haseroth K., Loffer P., Janson C.P. et al. Acute effects of a single oral dose of carvedilol on cardiac sympathovagal balance in man //Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. – 2001. – Vol. 39, № 7. – P. 315-321.
4. Hoffmann J., Grimm W., Mеnz V. et al. Prospective evaluation of effect of carvedilol therapy on heart rate variability in patients with dilated cardiomyopathy // Z. Kardiologe. – 1999. – Bd. 88, H. 9. – S. 653-660.
5. Langdon C.G., Baxter G.A., Young P.H. A multicenter comparison of carvedilol with hydrochlorothiazide in the treatment of mild-to-moderate essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1991. – Vol. 38 (Suppl. 4). – P. 51-56.
6. Mortara A., La Rovere M.T., Pinna G.D. et al. Nonselective beta-adrenergic blocking agent, carvedilol, improves arterial baroflex gain and heart rate variability in patients with stable chronic heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – № 1. – P. 1612-1618.
7. Ruilope L.M. Comparison of a new vasodilating beta-blocker, carvedilol, with atenolol in the treatment of mild to moderate essential hypertension // Amer. J. Hypertension. – 1994. – Vol. 7, № 2. – P. 129-136.
8. Standards of measurements, physiological interpretation, and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology (Membership of the Task Force listed in the Appendix) // Europ. Heart J. – 1996. – Vol. 17. – P. 354-381.
9. Van der Does R., Widmann L., Uberbacher H.J. et al. Efficacy and safety of carvedilol in comparison with atenolol in hypertensive patients pretreated with hydrochlorothiazide // Europ. J. Clin. Pharmacology. – 1990. – Vol. 38 (Suppl. 2). – P. 147-152.

Heart rate variability and efficacy of the therapy with hydrochlortiazide and carvedilol in patients with hypertension

M.I. Yabluchansky, A.S. Isaeva, A.V. Bilchenko, Li In

Twenty-six hypertensive patients were examined, mean age (47,0±11,6) years old, systolic blood pressure before treatment was (162,1±8,7) mm Hg and diastolic – (101,7±6,2) mm Hg. All patients receive carvedilol (50–75 mg) and hydrocholortiazide (25 mg). Before treatment, after acute pharmacological test and after one month of the treatment we performed spectral analysis of heart rate variability (SA HRV) and measurement of blood pressure. By the changes of the total power of SA HRV in acute pharmacological test patients were divided into two groups: with positive and negative reaction of total power. Treatment resulted in decrease of blood pressure, heart rate and activity of sympathetic system in active tilt-test, without changes of sympato/parasympathetic balance in supine position.