Вартість лікування гіпертензії та її ускладнень у США, де нараховують 50–60 мільйонів осіб з підвищеним артеріальним тиском (АТ), оцінюють у 37 мільярдів доларів щорічно, причому лише вартість антигіпертензивних ліків становить 15,5 мільярда доларів. Медикаментозне лікування гіпертензії суттєво знижує ризик пов’язаних з нею захворюваності і смертності. Однак оптимальний вибір початкової фармакотерапії гіпертензії залишається невизначеним.

Попередні клінічні дослідження задокументували позитивний вплив на зниження АТ тіазидових діуретиків або b-адреноблокаторів. Після завершення цих досліджень у клінічну практику ввели кілька новіших класів антигіпертензивних засобів (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи кальцію, a-адреноблокатори і зовсім недавно – блокатори ангіотензинових рецепторів). За останнє десятиліття великі плацебо-контрольовані дослідження засвідчили, що інгібітори АПФ і антагоністи кальцію знижують частоту виникнення серцево-судинних подій в осіб з гіпертензією. Однак їх відносна цінність порівняно зі старішими і дешевшими антигіпертензивними засобами залишається нез’ясованою. До останнього часу існувала непевність стосовно впливу деяких класів антигіпертензивних засобів на ризик виникнення ішемічної хвороби серця (ІХС). Необхідно було також встановити відносну користь різних засобів у пацієнтів з гіпертензією з високим ризиком, а саме літніх пацієнтів, чорношкірих і пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД).

Рандомізоване подвійне сліпе багатоцентрове клінічне дослідження ALLHAT, спонсоване Національним інститутом серця, легенів і крові, мало на меті визначити, як впливає на частоту виникнення фатальних ускладнень ІХС або нефатального інфаркту міокарда (ІМ) у пацієнтів з гіпертензією з високим ризиком застосування таких анти гіпертензивних препаратів: антагоніста кальцію амлодипіну**, інгібітора АПФ лізиноприлу і a-адреноблокатора доксазозину. Причому кожен з цих методів лікування порівнювали з лікуванням діуретиком хлорталідоном. З’ясувалося, що хлорталідон має переваги над доксазозином, і про це вже повідомлялося після завчасного припинення лікування у групі доксазозину. Вторинні кінцеві параметри оцінки включали смертність від усіх причин, інсульт і інші ускладнення серцево-судинних захворювань (ССЗ). Підгрупу ліпідознижувального лікування було створено для того, щоб визначити, чи приводило зниження холестерину за допомогою правастатину до зменшення смертності від усіх причин у підгрупі учасників дослідження ALLHAT з помірною гіперхолестеринемією. Щоб оцінити відмінності впливу на ІХС різних антигіпертензивних препаратів першої лінії, у дослідження включили велику кількість пацієнтів (9000–15000 пацієнтів у кожній групі), а тривалість дослідження становила 4–8 років. У цій статті ми подаємо результати порівняння впливу лікування амлодипіном і лізиноприлом порівняно з хлорталідоном на основні ускладнення ССЗ.

Методи

Учасниками дослідження були чоловіки і жінки віком понад 55 років з гіпертензією I–II стадії і принаймні один додатковий фактор ризику розвитку ІХС.

До рандомізації учасники приймали антигіпертензивні засоби, але як тільки почали отримувати рандомізований препарат, будь-яку попередню антигіпертензивну терапію припиняли. Учасники дослідження (n=33 357) лікувалися в 623 центрах США, Kанади і Пуерто-Рико в період 1994–1998 рр. Наступні після рандомізації візити здійснювали через 3, 6, 9 і 12 міс і після цього через кожні 4 міс. Дослідження завершили в березні 2002 р.

Лікування

При кожному візиті визначали середнє з двох виміряних показників АТ. Цільового АТ (менше 140/90 мм рт. ст.) досягали, титруючи досліджуваний препарат (перший крок), після цього відкритим способом додавали за необхідності препарати атенолол, клонідин або резерпін (другий і третій крок). Лікар на свій розсуд обирав один з цих трьох препаратів. Дози досліджуваних препаратів при титруванні становили: для хлорталідону – 12,5, 12,5 і 25 мг, для амлодипіну – 2,5, 5 і 10 мг і для лізиноприлу – 10, 20 і 40 мг.

Kлінічні наслідки

Первинним кінцевим параметром оцінки була комбінація фатального ускладнення ІХС і нефатального ІМ. Чотирма визначеними наперед вторинними кінцевими параметрами були смертність від усіх причин, фатальний і нефатальний інсульт, комбінована ІХС (ІХС, коронарна реваскуляризація і госпіталізація з приводу стенокардії) і комбіноване ССЗ (усі випадки ІХС, інсульт, усі випадки серцевої недостатності (СН) і захворювання периферичних артерій).

Результати

Характеристика пацієнтів

Дотримання графіка візитів і прихильність до прийому ліків

Дотримання графіка візитів погіршилося протягом дослідження (через 1 рік для огляду з’явилися 92 % пацієнтів у всіх трьох групах лікування, через 5 років – 84–85 %). У групі хлорталідону через 1 рік 87,1 % пацієнтів отримували хлорталідон або інший діуретик, через 5 років цей показник знизився до 80,5 %. 67,5 % пацієнтів приймали діуретик без антагоніста кальцію або інгібітора АПФ.

У групі амлодипіну через 1 рік 87,6 % пацієнтів отримували амлодипін або інший антагоніст кальцію, через 5 років цей показник знизився до 80,4 %. 63,8 % пацієнтів приймали тільки амлодипін, без діуретика.

У групі лізиноприлу через 1 рік 82,4 % пацієнтів отримували лізиноприл або інший інгібітор АПФ, через 5 років цей показник знизився до 72,6 %. 56,9 % пацієнтів приймали тільки лізиноприл, без діуретика.

Найчастіше пацієнти усіх трьох груп припиняли застосування досліджуваного препарату через 5 років без очевидної причини (відповідно 41,4, 40,5 і 37,9 % пацієнтів) і через появу побічних ефектів (відповідно 15,0, 16,4 і 18,1 % пацієнтів). Через 1 рік додатково препарат другого або третього кроку лікування отримували у групі хлорталідону – 26,7 % пацієнтів, у групі амлодипіну – 25,9 %, у групі лізиноприлу – 32,6 %. Через 5 років ці показники становили відповідно 40,7, 39,5 і 43 %.

Проміжні клінічні наслідки

При рандомізації середній АТ в усіх трьох групах пацієнтів становив 146/84 мм рт. ст., причому 90 % пацієнтів до рандомізації отримували антигіпертензивні медикаменти. Динаміку АТ у трьох групах наведено в табл. 1.

Таблиця 1 Кількість учасників, середній АТ, досягнутий цільовий АТ і відмінності вихідного АТ і його показників при щорічних візитах

Через 4 роки 35–36 % учасників у трьох групах приймали ліпідознижувальні медикаменти, переважно статини, причому частина з них отримувала їх унаслідок участі в дослідженні.

Первинні і вторинні кінцеві параметри оцінки

Амлодипін на противагу хлорталідону. Між групою амлодипіну і хлорталідону не було суттєвої відмінності щодо впливу на первинний кінцевий параметр чи вторинні кінцеві параметри (смертність від усіх причин, комбінована ІХС, інсульт, комбіноване ССЗ, стенокардія, коронарна реваскуляризація, захворювання периферичних артерій, рак і кінцева стадія захворювання нирок) (табл. 2). У групі амлодипіну був на 38 % вищий ризик виникнення СН (P<0,001) і на 35 % вищий ризик госпіталізації/смерті з приводу СН (P<0,001). Смертність від специфічних причин була подібною в обох групах лікування.

Таблиця 2 Kлінічні наслідки у групах антигіпертензивного лікування

Примітка. * Нефатальний ІМ охоплює 64–66 % первинних кінцевих точок. ** Смерть внаслідок ІХС, нефатальний ІМ, процедура коронарної реваскуляризації і госпіталізація з приводу стенокардії. *** Смерть внаслідок ІХС, нефатальний ІМ, інсульт, процедура коронарної реваскуляризації, госпіталізація з приводу стенокардії або її лікування, госпіталізація з приводу СН або її лікування і захворювання периферичних артерій (госпіталізація або реваскуляризація в амбулаторних умовах).

Лізиноприл на противагу хлорталідону. Між групою лізиноприлу і хлорталідону не було суттєвої відмінності щодо впливу на первинний кінцевий параметр чи вторинні кінцеві параметри (смертність від усіх причин, комбінована ІХС, захворювання периферичних артерій, рак і кінцева стадія захворювання нирок). Смертність від специфічних причин також була подібною в обох групах. У групі лізиноприлу був на 15 % вищим ризик інсульту (P=0,02) і на 10 % вищим ризик комбінованого ССЗ (P<0,001). Kрім того, у групі лізиноприлу був на 19 % вищим ризик СН (P<0,001), на 10 % вищим ризик госпіталізації/смерті від СН (P=0,11), на 11 % вищим ризик госпіталізації/лікування з приводу стенокардії (P=0,01) і на 10 % частіше виникали стани, при яких необхідною була реваскуляризація (P=0,05).

Середній систолічний АТ у динаміці для всіх учасників був на 2 мм рт. ст. вищим у групі лізиноприлу, ніж у групі хлорталідону, на 4 мм рт. ст. вищим у чорношкірих і на 3 мм рт. ст. вищим в осіб віком понад 65 років.

Основні параметри безпечності

За шість років ризик госпіталізації з приводу шлунково-кишкової кровотечі у групах хлорталідону, амлодипіну і лізиноприлу становив відповідно 8,8, 8 і 9,6 %. Ангіоневротичний набряк виник у 8 (0,1 %) з 15 225 пацієнтів у групі хлорталідону, у 3 (менше 0,1 %) з 9048 у групі амлодипіну і у 38 (0,4 %) з 9054 у групі лізиноприлу. Відмінність щодо частоти виникнення цього уск ладнення між групами хлорталідону і лізиноприлу була суттєвою.

Kоментар

Ні амлодипін (представник антагоністів кальцію), ні лізиноприл (представник інгібіторів АПФ) не мали переваг над хлорталідоном (представник тіазидових діуретиків) щодо запобігання виникнен ню основних коронарних ускладнень або збільшення виживання. Хлорталідон мав переваги над амлодипіном (приблизно на 25 %) щодо запобігання виникненню СН, хоча він не відрізнявся від амло дипіну щодо здатності запобігати ССЗ загалом. Хлорталідон мав переваги над лізиноприлом щодо здатності знижувати АТ і запобігати серцево-судинним подіям загалом, але перш за все інсуль ту, СН, стенокардії і коронарній реваскуляризації. Раніше вже повідомлялося, що хлорталідон мав переваги над доксазозином (a-адреноблокатор) щодо здатності знижувати АТ і запобігати серцево-судинним подіям, особливо СН.

Не є несподіваним той факт, що між групами хлорталідону й амлодипіну не виявили суттєвих відмінностей у частоті виникнення ІХС й інсульту. У дослідженнях SHEP і SYST-EUR, в яких порівнювали тіазидовий діуретик хлорталідон або дигідропіридиновий антагоніст кальцію з плацебо, частота виникнення основних ускладнень ІХС знизилася відповідно на 27 і 30 %, інсульту – відповідно на 37 і 42 %. Більш прямі докази отримано у двох великих дослідженнях з активним контролем, в яких порівнювали ефективність дигідропіридинового антагоніста кальцію і традиційних антигіпертензивних препаратів першої лінії. Шведське дослідження у літніх пацієнтів і дослідження INSIGHT не виявили суттєвих відмінностей щодо частоти виникнення основних ускладнень ІХС і інсульту між групами лікування. У мета-аналізі п’яти досліджень з позитивним контролем виявили позитивний вплив лікування на основі дигідропіридинових антагоністів кальцію щодо запобігання інсульту і традиційного лікування щодо запобігання ІХС. Не було виявлено відмінності щодо смертності від усіх причин. Дослідження ALLHAT підтверджує, що немає відмінності у впливі антагоністів кальцію і діуретиків на ці клінічні параметри оцінки.

Порівняння впливу амлодипіну і хлорталідону на частоту виникнення СН підтверджує дані попередніх досліджень. У дослідженні SHEP активне лікування діуретиками знизило частоту виникнення СН на 49 % порівняно з плацебо, тоді як у дослідженні SYST-EUR під впливом антагоніста кальцію цей показник знизився на 29 %. У дослідженні INSIGHT СН удвічі частіше виникала у групі лікування антагоністом кальцію, ніж у групі лікування діуретиком.

З попередніх досліджень можна було зробити припущення, що антагоністи кальцію, особливо дигідропіридинові, можуть збільшувати ризик виникнення раку, шлунково-кишкової кровотечі і смертність від усіх причин. Результати дослідження ALLHAT не підтвердили цих даних. Навпаки, смертність від несерцевих причин була навіть нижчою у групі амлодипіну.

Не було суттєвої відмінності між групою хлорталідону та амлодипіну щодо частоти виникнення кінцевої стадії захворювання нирок, що підтверджує дані дослідження INSIGHT. У групі амлодипіну погіршання функції нирок відбувалося повільніше.

Порівняння груп лізиноприлу і хлорталідону виявило, що переносимість лікування і контроль АТ були кращими у групі хлорталідону. У пацієнтів з групи лізиноприлу в 4 рази частіше виникав ангіоневротичний набряк. Рівні холестерину, поширеність гіпокаліємії і частота випадків виникнення діабету були вищими у групі хлорталідону, ніж в інших групах лікування. Проте загалом ці метаболічні відмінності не збільшували частоту серцево-судинних ускладнень або показники смертності від усіх причин.

Результати дослідження ALLHAT щодо деяких основних параметрів оцінки підтверджуються іншими плацебо-контрольованими дослідженнями, в яких застосовували інгібітори АПФ і діуретики. Для досліджень інгібіторів АПФ і діуретиків зменшення частоти виникнення ускладнень ІХС становило відповідно 20 і 18 %, а смертності від усіх причин – 16 і 10 %. Загальна частота ССЗ у групі лізиноприлу була на 10 % вищою, ніж у групі хлорталідону, через зростання частоти інсульту, СН, стенокардії і коронарної реваскуляризації. Ці результати не узгоджуються з раніше отриманими даними про позитивні ефекти інгібіторів АПФ на маркери атеросклерозу і зниження судинних і ниркових ускладнень у пацієнтів із СН, ЦД, захворюванням нирок і ураженням судин мозку у плацебо-контрольованих дослідженнях. Однак дані дослідження ALLHAT підтверджують попередні дослідження – СН виникала рідше у групі діуретика на противагу групі інгібітора АПФ. У дослідженні SHEP (хлорталідон на противагу плацебо) частота виникнення СН знизилася на 49 %, тоді як у дослідженнях SOLVD і HOPE цей показник становив відповідно 20 і 23 %. В опублікованому мета-аналізі плацебо-контрольованих досліджень зниження частоти інсульту при застосуванні інгібітора АПФ і діуретика становило відповідно 30 і 34 %. Збільшення частоти інсультів у групі лізиноприлу на 15 %, порівняно з такою у групі хлорталідону, в дослідженні ALLHAT можна частково пояснити гетерогенністю вибірки пацієнтів. Шведське дослідження, в якому порівнювали ефективність інгібітора АПФ і діуретиків і/або b-адреноблокаторів у пацієнтів з гіпертензією, не виявило суттєвих відмінностей щодо частоти виникнення ІХС, інсульту, СН і смертності від усіх причин.

Первинні і вторинні кінцеві параметри оцінки у групі амлодипіну на противагу групі хлорталідону були зіставні для всіх підгруп учасників. У пацієнтів з ЦД лізиноприл не мав специфічних переваг (а амлодипін якихось специфічних негативних ефектів) щодо основних серцево-судинних і ниркових параметрів при порівнянні з хлорталідоном. Насправді хлорталідон мав переваги над лізиноприлом щодо кількох серцево-судинних параметрів і переваги над амлодипіном щодо впливу на частоту виникнення СН як у пацієнтів з ЦД, так і без нього.

При призначенні антигіпертензивних препаратів не можна ігнорувати не лише питання безпечності й ефективності, а й вартість такого лікування. Одним із запитань, яке ставили в дослідженні ALLHAT, було: “Наскільки нові типи антигіпертензивних засобів, що є дорожчими, є ефективними щодо зниження частоти ускладнень ІХС і її прогресування порівняно з діуретиками?”. Вартість препаратів може мати суттєвий вплив на загальні витрати системи охорони здоров’я. З 1982 до 1992 року частота застосування діуретиків зменшилася з 56 до 27 % за всіма рецептами, виписаними пацієнтам з гіпертензією.

Сильними сторонами дослідження ALLHAT є те, що воно здійснене подвійним сліпим методом і має достатню статистичну інформативність для виявлення відмінностей і адекватне представлення різних груп населення. Kрім того, досліджуваними препаратами були три найчастіше призна чувані представники антигіпертензивних засобів на противагу найбільш дослідженим препаратам старіших класів.

Недоліком дослідження було те, що в пацієнтів, які потребували призначення кількох препаратів, схеми були дещо штучними (оскільки основні препарати були включені в перший крок лікування). Наприклад, там, де доцільно було б додати діуретик, лікарі змушені були призначати симпатолітик. Попри те АТ у динаміці був суттєво нижчим за 140/90 мм рт. ст. в усіх групах лікування.

Підводячи підсумки, можна сказати, що, згідно з результатами дослідження ALLHAT, тіазидові діуретики повинні вважатися препаратами вибору на початку фармакологічного лікування гіпертензії. Вони є неперевершеними щодо зниження АТ, зниження частоти виникнення різних клінічних ускладнень і переносимості, до того ж вони суттєво дешевші. Для пацієнтів, які не можуть приймати діуретик, лікування доцільно розпочинати з антагоніста кальцію або інгібітора АПФ. Оскільки більша частина пацієнтів потребує більше одного препарату для контролю АТ, то логічним є висновок, що діуретик треба включати в усі складні режими антигіпертензивного лікування.