Ключевые слова: цитокины, воспаление, иммунитет, хроническая сердечная недостаточность

Фармакотерапевтические подходы к лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН) существенно изменились за последние 20 лет. Традиционная терапия ХСН включала диуретики, вазодилататоры и инотропные агенты, которые приводили к улучшению функционального статуса и симптомов, но не снижали летальность [9, 45]. Однако начальная гемодинамическая дисфункция при ХСН имела отрицательное влияние на сердечно-сосудистые рефлексы, перфузию и функции внутренних органов. Так, недостаточное артериальное наполнение, определяемое барорецепторами, активирует мощные нейрогормоны, действующие как эффекторы вазоконстрикции и вызывающие задержку натрия и воды. Признание нейрогормонов важными факторами патогенеза ХСН привело к разработке нескольких новых терапевтических подходов, включая применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонистов альдостерона и b-адреноблокаторов, что позволило заметно улучшить показатели заболеваемости и снизить смертность среди пациентов с ХСН [38, 46, 57].

Однако, несмотря на достигнутый существенный прогресс, смертность пациентов с ХСН остается высокой, так как важные патогенетические механизмы остаются активными и не претерпевают позитивных изменений при лечении современными лекарственными препаратами. Активированная иммунная система и воспаление могут представлять такие “немодифицированные механизмы”. Внимание исследователей привлекают медиаторы, которые классически ассоциируются с врожденным иммунитетом, включая провоспалительные цитокины [37].

Цитокины как патогенетические медиаторы ХСН. Цитокины представляют собой пептиды, которые опосредуют межклеточные взаимодействия через специфические рецепторы на клеточной поверхности. Они регулируют активацию, дифференцировку, рост, смерть и эффекторные функции различных типов клеток [5], что делает их важными факторами в патофизиологии ХСН (рисунок).

Рисунок. Вовлечение механизмов воспаления в патогенез ХСН.

В ряде исследований продемонстрировано, что для больных с ХСН характерна персистирующая иммунная активация in vivo. Это отражается в повышенных уровнях провоспалительных цитокинов в крови (фактора некроза опухоли a – ФНО-a, интерлейкинов – ИЛ-1b и ИЛ-6) и хемокинов (моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 – МХП-1 и ИЛ-8), а также усиленной экспрессии различных воспалительных медиаторов (ФНО-a, ИЛ-6 и молекул адгезии) в миокарде, независимо от этиологии ХСН [1, 11, 16, 58].

Несмотря на отсутствие специфической активации цитокинов у пациентов с ХСН, анализируя полученные данные, можно предположить, что эти провоспалительные медиаторы не только яв ляются маркерами иммунной активации (как признак тяжести заболевания), но могут также играть патогенетическую роль при ХСН. Патогенетическая роль провоспалительных цитокинов при ХСН подтверждается результатами проведенных экспериментальных исследований на мышах. Во-первых, у трансгенных мышей с кардиально-специфической сверхэкспрессией ФНО-a развивалась дилатационная кардиомиопатия [29]. Во-вторых, системное назначение ФНО-a даже в концентрациях, сравнимых с концентрациями, определяемыми в крови пациентов с ХСН, может индуцировать подобный дилатационной кардиомиопатии фенотип на моделях животных [6].

Провоспалительные цитокины могут модулировать функции сердечно-сосудистой системы различными механизмами (см. рисунок). Такие цитокины, как ФНО-a и ИЛ-1b, подавляют сократимость миокарда. Это может быть обусловлено блокированием b-адренергических сигналов, увеличением содержания оксида азота в сердце или изменениями гомеостаза внутриклеточного кальция [17, 19]. ФНО-a и члены семейства ИЛ-1b могут также вызывать структурные изменения в миокарде у пациентов с ХСН, такие, как гипертрофия кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз [24, 60]. Кроме того, ФНО-a и ИЛ-1b способствуют апоптозу кардиомоцитов, а также активируют металлопротеиназы и нарушают экспрессию их ингибиторов, возможно, способствуя ремоделированию сердца [28, 31, 48].

Факторы, стимулирующие экспрессию цитокинов при ХСН. Известно, что аутоиммунные процессы и микроорганизмы играют патогенетическую роль у больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), и эти механизмы предположительно могли бы способствовать повышению уровней цитокинов при ХСН. Однако повышенные уровни цитокинов обнаружены не только при ДКМП, но и у больных с ишемической кардиопатией. Инфицирование некоторыми микробными агентами (Chlamydia pneumoniae, цитомегаловирус) вовлечено в патогенез атеросклероза. Микробные антигены могут также индуцировать повреждение миокарда путем молекулярной мимикрии [2, 4, 18]. Более того, предполагают, что эндотоксины способны запускать иммунную активацию у пациентов с ХСН [41]. Следовательно, персистирующее стимулирование микробными антигенами могло бы привести к активации цитокинов при ХСН. Подъем уровней цитокинов встречается при ХСН независимо от хронической инфекции, однако и некоторые другие факторы могут вызывать выраженные воспалительные реакции у таких пациентов.

Как механическая перегрузка, так и напряжение сдвига способны вызывать экспрессию цито кинов (МХП-1 и ИЛ-8) как в эндотелиальных, так и в гладкомышечных клетках [44]. Более того, гипоксия и ишемия являются мощными индукторами воспалительных цитокинов (ФНО-a, МХП-1 и ИЛ-8) в миокарде. Это может происходить через продукцию реактивных видов кислорода, с вторичной активацией транскрипционного ядерного фактора kB [30, 52]. Наконец, окисленные липопротеины низкой плотности могут повышать экспрессию цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1b, ИЛ-6 и ИЛ-8) в эндотелиальных клетках и моноцитах, и такие механизмы могут быть особенно важны при ХСН, возникающей на фоне ишемической болезни сердца [26]. Относительная важность стимулов продукции цитокинов при различных формах ХСН не определена.

Являются ли параметры иммунной активации прогностическими маркерами ХСН? Персистирующая иммунная активация при ХСН, как было сказано, встречается независимо от этиологии ХСН [16, 24], возможно, представляя окончательный общий патогенетический путь этого синдрома. Результаты нескольких исследований показали прямую связь между повышенными плазменными уровнями воспалительных цитокинов и изменениями функционального класса и состояния сердца (фракцией выброса левого желудочка) [1, 58]. Более важно, что эти воспалительные медиаторы несут важную прогностическую информацию о пациентах с ХСН. Например, в исследовании SOLVD у больных с плазменным уровнем ФНО-a менее 6,5 пг/мл был лучший прогноз, чем у пациентов с более высоким уровнем [58]. Более того, по данным, полученным в большой популяции пациентов с ХСН (цитокиновая база данных из исследования VEST) [10, 15], циркулирующие уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-a и ИЛ-6) и цитокиновые рецепторы (растворимые рецепторы ФНО) являются независимыми предикторами смертности у пациентов с выраженной ХСН. Эти новые клинические данные подтверждают мнение, что повышенные уровни цитокинов при ХСН отражают важные патогенетические механизмы у таких пациентов.

Влияние кардиоваскулярной терапии на уровни цитокинов у пациентов с ХСН. Имеется несколько данных по влиянию традиционных сердечно-сосудистых лекарственных средств на иммунную активацию, которая наблюдается при ХСН. В многоцентровом исследовании PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) под влиянием антагониста кальция амлодипина уровень ИЛ-6 снижался, что, предполагают, опосредует положительный эффект этого агента в отношении смертности пациентов с ДКМП [40]. Однако амлодипин не оказывал влияния на уровни ФНО-a. Высокие дозы ИАПФ эналаприла вызывают заметное снижение биоактивности ИЛ-6, ассоциированное со снижением толщины стенки левого желудочка (ЛЖ) [20]. Таким образом, важным “антигипертрофическим” механизмом влияния ИАПФ на миокард может быть снижение уровня ИЛ-6, возможно, комбинированное с ухудшением сигнальной трансдукции ИЛ-6. Но, за исключением благоприятного эффекта на ИЛ-6, все другие иммунологические параметры были заметно повышены у пациентов с ХСН и оставались неизменными во время лечения эналаприлом.

Имеются сообщения о том, что ИАПФ могут предупреждать активацию ядерного фактора kB и экспрессию МХП-1, а также снижать инфильтрацию макрофагами как при экспериментальном, так и при клиническом атеросклерозе [23, 55]. Кроме того, комбинация ИАПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II снижает сердечную инфильтрацию макрофагов после острого инфаркта миокарда у крыс [61]. Но оказывают ли ИАПФ такое действие при ХСН, необходимо изучить в будущих исследованиях.

В нескольких работах показано, что b-адренергическая стимуляция модулирует продукцию цитокинов в различных субпопуляциях лимфоцитов и моноцитов [33]. У крыс адренергическая активация увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов в миокарде (ФНО-a и ИЛ-1), которая уменьшалась под влиянием b-адреноблокатора метопролола [47]. Однако, у пациентов с ДКМП [43] наблюдали некоторый супрессивный эффект b-адреноблокаторов на плазменный уровень как провоспалительных (ФНО-a), так и антивоспалительных (ИЛ-10) цитокинов. При долгосрочном лечении с b1-селективным блокатором метопрололом пролонгированного действия не отмечено значительного влияния на содержание цитокинов по сравнению с плацебо у больных с ХСН [21]. Поэтому еще необходимо определить, может ли полная блокада b-рецепторов (то есть неселективная) или комбинированная блокада a- и b-рецепторов с карведилолом изменить соотношения цитокинов.

Наконец, анализ данных нескольких исследований показал, что статины оказывают прямые сердечно-сосудистые эффекты, такие как ослабление воспалительных реакций и стабилизация атеросклеротической бляшки, которые явно не связаны с их гипохолестеринемическим действием. Статины снижают уровень С-реактивного белка и являются эффективными в предупреждении коронарных событий у пациентов с относительно низким содержанием липидов, но с повышенным уровнем С-реактивного белка [49]. Стандартное лечение ацетилсалициловой кислотой также снижает уровни ИЛ-6 и С-реактивного белка у больных со стабильной стенокардией [25]. Снижение уровней цитокинов и С-реактивного белка при ис пользовании статинов и ацетилсалициловой кислоты может объяснять часть их терапевтического действия. Однако их способность уменьшать системное и миокардиальное воспаление у больных с ХСН требует дальнейшего изучения.

Могут ли цитокины быть новыми мишенями в терапии ХСН? Хотя традиционная сердечно-сосудистая терапия обладает некоторым иммуномодулирующим действием, персистирующая иммунная активация при ХСН в основном не модифицируется этими лекарственными средствами. Особенности патогенеза данного состояния, включающие цитокиновую агрессию, диктуют необходимость разработки новых подходов его фармакотерапевтической коррекции с применением модуляторов активности цитокиновой и нейрогуморальной систем. Средства антицитокиновой и иммуномодулирующей терапии в последнее время были предложены в дополнение к общепринятому лечению как возможно новый и многообещающий терапевтический подход у этих пациентов [8, 12–14, 22, 42, 51, 53, 54].

Этанерцепт. Центральная роль ФНО-a в патогенезе ХСН и направленное терапевтическое модулирование этого цитокина привлекают внимание. В организме человека ФНО-a синтезируется в виде мономера, который не обладает биологической активностью. В результате целого ряда превращений из мономера ФНО-a образуется гомотример, способный оказывать свое действие на тканевом уровне. Молекула ФНО-a несет на своей поверхности сайты для связывания с тканевыми рецепторами двух типов (Т1 и Т2). Путем протеолиза удается получить фрагменты рецепторов Т1 и Т2, способные к соединению с сайтами связывания ФНО-a-гомотримера, что устраняет его биологическую активность. Американские ученые использовали эту модель для создания нового препарата этанерцепт, который является фузионным протеином, блокирующим сайты связывания ФНО-a, и представляет собой Fc фрагмент IgG1 человека.

Предварительные данные позволяют предположить, что ингибирование ФНО-a с помощью этанерцепта оказывает положительное действие на состояние сердца у больных с ХСН [8, 14]. Однако антицитокиновая терапия с растворимыми рецепторами ФНО имеет некоторые ограничения. Исследования на экспериментальных моделях показали, что хотя такая терапия снижала плазменные уровни цитокинов, в то же время не отмечалось снижения уровней ИЛ-6 и МХП-1 в миокарде. Многоцентровые исследования по изучению эффективности этанерцепта RENAISSANCE (Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonist of Cytokine) и RECOVER (Research into Etanercept: Cytokine Antagonist in Ventricular Function) были приостановлены по причине отсутствия доказательств положительного эффекта [27, 32]. Этанерцепт назначали в дозе 5–12 мг/м2 в виде подкожных инъекций 2 раза в неделю. В этих исследованиях участвовали более 1500 пациентов, но промежуточный анализ не выявил достоверности различий между этанерцептом и плацебо.

Неэффективность этанерцепта в проведенных исследованиях не отрицает патогенетической роли цитокинов в развитии ХСН. Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что антицитокиновая стратегия, направленная на блокирование только одного ФНО-a, малоперспективна, что определяет необходимость дальнейшего поиска новых путей специфической или неспецифической антицитокиновой терапии.

Пентоксифиллин. Для пентоксифиллина показана способность ингибировать различные провоспалительные цитокины, такие как ФНО-a, ИЛ-1b и интерферон-c. Добавление пентоксифиллина к терапии дигоксином, ИАПФ и карведилолом у пациентов с ДКМП ассоциировалось со значительным улучшением симптомов и увеличением фракции выброса (ФВ) ЛЖ в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 39 больных с ДКМП и ФВ менее 40 %, которые получали пентоксифиллин (по 400 мг 3 раза в сутки; n=20) или плацебо (n=19) [3, 32].

Несмотря на то, что опубликованные исследования включали относительно небольшое число больных, увеличение ФВ ЛЖ более выражено при использовании пентоксифиллина. Отмечены также другие преимущества пентоксифиллина перед этанерцептом, такие как простота применения, меньшая стоимость и способность ингибировать продукцию ФНО-a в большей степени, чем нейтрализовать его эффекты. Хотя необходимы крупномасштабные исследования для оценки безопасности пентоксифиллина у больных с ХСН, этот лекарственный препарат используется у пациентов с периферическими сосудистыми заболеваниями более 25 лет с низкой частотой побочных эффектов.

Иммуноглобулин. Внутривенное введение иммуноглобулина оценивали при таких иммуноопосредованных нарушениях, как синдром Кавасаки, дерматомиозит и рассеянный склероз [3, 39]. Позитивные эффекты иммуноглобулина, вводимого внутривенно, также отмечены при ДКМП [7, 35].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 40 больных с ХСН (как ишемической этиологии, так и с ДКМП с ФВ менее 40 %) показано, что иммуноглобулин улучшает ФВ ЛЖ на 5 % независимо от этиологии заболевания [36]. Внутривенное введение иммуноглобулина также улучшало некоторые гемодинамические показатели, такие как давление в легочных капиллярах и толерантность к физической нагрузке. Под влиянием иммуноглобулина (в отличие от плацебо) заметно, но постепенно снижался плазменный уровень предшественника предсердного натрийуретического фактора. Однако в другом исследовании не обнаружено существенного влияния иммуноглобулина на состояние больных с ДКМП по сравнению с плацебо. Но это может быть связано с отличиями в исследовательских группах и режимах дозирования. Однако только в первом исследовании назначали поддерживающую терапию (ежемесячные инфузии в течение 5 мес) [36]. Кроме того, в этом исследовании отмечено постепенное снижение уровня предшественника предсердного натрийуретического фактора, которое стало наиболее выраженным в завершающей стадии. Полученные данные подтверждают, что при ДКМП, как и при других хронических воспалительных заболеваниях, необходимо длительно проводить поддерживающую терапию.

Клиническая эффективность внутривенного введения иммуноглобулина при воспалительных заболеваниях может выражаться нейтрализацией микробных антигенов, блокадой Fc-рецепторов и замедлением процесса апоптоза [3, 59]. Однако особое внимание следует уделять влиянию на содержание цитокинов. В исследовании IVIG улучшение ФВ ЛЖ ассоциировалось с заметным повышением уровней противовоспалительных медиаторов ИЛ-10, антагониста рецепторов ИЛ-1 и растворимого рецептора ФНО, которое сопровождалось невыраженным снижением содержания ФНО-a и ИЛ-1b [22], что предполагает противовоспалительный системный эффект с потенциальным положительным влиянием на миокард. Учитывая нарушение баланса между про- и противовоспалительными цитокинами при ХСН [1], улучшение регуляции или назначение противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10 могло бы явиться полезным направлением в терапии больных с ХСН. Так, в эксперименте на мышах показано, что назначение ИЛ-10 оказывает терапевтическое действие при вирусном миокардите [42].

Кроме того, показано, что иммуноглобулин снижает регуляцию хемокинов и их рецепторов на периферических мононуклеарных клетках крови, что, возможно, оказывает положительное действие при ХСН [12]. Соответственно, прямая блокада сети хемокинов может быть также интересным подходом в терапии ХСН.

В некоторых исследованиях для лечения пациентов с ДКМП использовали технику иммуноадсорбции [34]. Иммуноадсорбция улучшает функциональную способность, а также структуру и функцию ЛЖ при ДКМП. Механизмы, которые обусловливают эти эффекты, могут включать удаление циркулирующих антител к b1-адренорецепто рам, уменьшение окислительного стресса и ослабление миокардиального воспаления [34, 50, 56].

Таким образом, активация системы цитокинов у больных с ХСН является маркером прогрессирования заболевания с вовлечением в патогенез все новых и новых составляющих, что требует особой фармакотерапевтической тактики ведения этих больных. Учение о системе цитокинов при ХСН является сравнительно новым направлением в современной кардиологии, что требует проведения ряда крупных сравнительных проспективных исследований в целях более детального изучения эпидемиологии, патогенеза, клинических проявлений заболевания и подходов к его фармакотерапии. Применение различных антицитокинов (этанерцепт) и иммуномодулирующих агентов (внутривенное введение иммуноглобулина, пентоксифиллина) у больных с ХСН свидетельствует о их значительном потенциале в качестве дополнения к общепринятой терапии. Однако полученные результаты должны быть подтверждены в масштабных плацебо-контролируемых исследованиях. Несколько исследований, посвященных возможной патогенетической роли ФНО-a и направленной терапии в отношении этого фактора, продолжаются. Для того чтобы создать более специфические иммуномодулирующие агенты, дальнейшие исследования должны точно установить основные звенья иммунопатогенеза ХСН и привести к созданию новых терапевтических подходов, которые позволили бы снизить заболеваемость и летальность при ХСН.

Литература

1. Aukrust P., Ueland T., Lien E. et al. Cytokine network in congestive heart failure secondary to ishemic or idiopathic dilated cardiomyopathy // Amer. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 83. – P. 376-382.
2. Bachmaier K., Neu N., de la Maza L.M. et al. Chlamydia infections and heart disease linked through antigenic mimicry // Science. – 1999. – Vol. 283. – P. 1335-1339.
3. Ballow M. Mechanisms of action of intravenous immune serum globulin in autoimmune and inflammatory diseases // J. Allergy Clin. Immunology. – 1997. – Vol. 100. – P. 151-157.
4. Becker A.E., de Boer O.J., van Der Wal A.C. The role of inflammation and infection in coronary artery disease // Ann. Rev. Med. – 2001. – Vol. 52. – P. 289-297.
5. Beutler B., van Huffel C. Unraveling function in the TNF ligand and receptor families // Science. – 1994. – Vol. 264. – P. 667-668.
6. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J.Jr. et al. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alpha promote progressive dysfunction and remodeling in rats // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 1382-1391.
7. Bozkurt B., Villaneuva F.S., Holubkov R. et al. Intravenous immune globulin in the therapy of peripartum cardiomyopathy // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 34. – P. 177-180.
8. Bozkurt B., Torre-Amione M., Smith Warren M. et al. Results of targeted anti-tumor necrosis factor therapy with etanercept (ENBREL) in patients with advanced heart failure // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1044-1047.
9. Cohn J.N., Archibald D.G., Ziesche S. et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic heart failure. Results of a Veterans Administration cooperative study (V-HeFT) // New Engl. J. Med. – 1986. – Vol. 314. – P. 1547-1552.
10. Cohn J.H., Goldstein S.O., Greenberg B.H. A dose-dependent increase in mortality with vesnarinone among patents with severe heart failure. Vesnarinone Trial Investigators // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 1810-1816.
11. Damas J.K., Eiken H.G., Oie E. et al. Myocardial expression of CC- and CXC-chemokines and their receptors in human end-stage heart failure // Cardiovasc. Res. – 2000. – Vol. 47. – P. 778-787.
12. Damas J.K., Gullestad L., Aass H. et al. Enhanced gene expression of chemokines and their corresponding receptors in mononuclear blood cells in chronic heart failure-modulatory effects in intravenous immunoglobulin // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 38. – P. 187-193.
13. Davey P.P., Ashrafian H. New therapies for heart failure: is thalidomide the answer? // Q. J. Med. – 2000. – Vol. 93. – P. 305-311.
14. Deswal A., Bozkurt B., Seta Y. et al. Safety and efficacy of a soluble p75 tumor necrosis factor receptor (Enbrel, Etanercept) in patients with advanced heart failure // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 3224-3226.
15. Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M. et al. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the VESnarinone Trial (VEST) // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2055-2059.
16. Eiken H.G., Oie E., Damas J.K. Myocardial gene expression of leukemia inhibitory factor, interleukin-6 and glycoprotein 130 in end-stage human heart failure // Europ. J. Clin. Invest. – 2001. – Vol. 31. – P. 389-397.
17. Finkel M.S., Oddis C.V., Jacob T.D. et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide // Science. – 1992. – Vol. 257. – P. 387-389.
18. Gauntt C.J., Arizpe H.M., Higdon A.L. Molecular mimicry, anticoxackievirus B3 neutralizing monoclonal antibodies, and myocarditis // J. Immunology. – 1995. – Vol. 154. – P. 2983-2995.
19. Goldhaber J.I., Kim K.H., Natterson P.D. et al. Effects of TNF-alpha on [Ca2+]i and contractility in isolated adult rabbit ventricular myocytes // Amer. J. Physiology. – 1996. – Vol. 271. – P. 1449-1455.
20. Gullestad L., Aukrust P., Ueland T. et al. Effect of high-versus low-dose angiotensin converting enzyme inhibition on cytokine levels in chronic heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 34. – P. 2061-2067.
21. Gullestad L., Ueland T., Brunsvig A. et al. Effect of metoprolol on cytokine levels in chronic heart failure: a substudy in the MERIT-HF trial // Amer. Heart J. – 2001. – Vol. 141. – P. 418-421.
22. Gullestad L., Aass H., Fjeld J.G. et al. Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 220-225.
23. Hernandez-Presa M., Bustos C., Ortega M. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition prevents arterial factor-kappa B activation, monocyte chemoattractant protein-1 expression, and macrophage infiltration in a rabbit model of accelerated atherosclerosis // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 1532-1541.
24. Hirota H., Chen J., Betz U.A. et al. Loss of a gp130 cardiac muscle cell survival pathway is a critical event in the onset of heart failure during biomechanical stress // Cell. – 1999. – Vol. 97. – P. 189-198.
25. Ikonomidis I., Androetti F., Economou E. et al. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 793-798.
26. Janabi M., Yamashita S., Hirano K. et al. Oxidized LDL-induced NF-kappa B activation and subsequent expression of proinflammatory genes are defective in monocyte-derived macrophages from CD36-deficient patients // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 1953-1960.
27. Kadokami T., McTiernan C.F., Kubota T. et al. Effects of soluble TNF receptor treatment on lipopolysaccaride-induced myocardial cytokine expression // Amer. J. Physiology. – 2001. – Vol. 280. – P. 2281-2291.
28. Krown K.A., Page M.T., Nguyen C. et al. Tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 98. – P. 2854-2865.
29. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S. et al. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-alpha // Circulation Res. – 1997. – Vol. 81. – P. 627-635.
30. Li N., Karin M. Is the NF-kB the sensor of oxidative stress? // FASEB J. – 1999. – Vol. 13. – P. 1137-1143.
31. Li Y.Y., Feng Y.O., Kadokami T. et al. Myocardial extracellular matrix remodeling in transgenic mice overexpressing tumor necrosis factor alpha can be modulated by anti-tumor necrosis factor alpha therapy // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2000. – Vol. 97. – P. 12746-12751.
32. Louis A., Cleland J.G., Crabbe S. et al. Clinical trials update // Europ. J. Heart Fail. – 2001. – Vol. 3. – P. 381-387.
33. Maisel A.S., Murray D., Lotz M. et al. Propranolol treatment affects parameters of human immunity // Immunopharmacology. – 1991. – Vol. 22. – P. 157-164.
34. Mann D.L. Autoimmunity, immunoglobulin adsorption and dilated cardiomyopathy: has the time come for randomized clinical trials // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 38. – P. 184-186.
35. McNamara D.M., Rosenblum W.D., Janosko K.M. et al. Intravenous immune globulin in the therapy of myocarditis and acute cardiomyopathy // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 2476-2478.
36. McNamara D.M., Holubkov R., Starling R.C. et al. Controlled trial of intravenous immune globulin in recent-onset dilated cardiomyopathy // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2254-2259.
37. Medzhitov R., Janeway C.Jr. Innate immunity // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 338-344.
38. MERIT-HF Study Group: Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart 45. Packer M., Carver J.R., Rodeheffer R.J. et al. Effect of milrinone on mortality in severe heart failure. The PROMISE Study Research Group // New Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 1468-1475.
39. Mobini N., Sarela A., Ahmed A.R. Intravenous immunoglobins in the therapy of autoimmune and systemic inflammatory disorders // Ann. Allergy Asthma Immunol. – 1995. – Vol. 74. – P. 107-116.
40. Mohler E.R., Sorensen L.C., Ghali J.K. et al. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine: the PRAISE heart failure trial // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1997. – Vol. 30. – P. 35-41.
41. Niebauer J., Volk H.D., Kemp M. et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 1838-1842.
42. Nishio R., Matsumori A., Shioi T. et al. Treatment of experimental viral myocarditis with interleukin-10 // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 1102-1108.
43. Ohtsuka T., Hamada M., Hiasa G. et al. Effects of beta-blockers on circulating levels of inflammatory and anti-inflammatory cytokines in patients with dilated cardiomyopathy // Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 37. – P. 412-417.
44. Okada M., Matsumori A., Ono K. et al. Cyclic stretch upregulates production of interleukin-8 and monocyte chemotactic and activating factor/monocyte chemoattractant protein-1 in human endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1998. – Vol. 18. – P. 894-901.
45. Packer M., Carver J.R., Rodeheffer R.J. et al. Effect of milrinone on mortality in severe heart failure. The PROMISE Study Research Group // New Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 1468-1475.
46. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators (RALES) // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 709-717.
47. Prabhu S.D., Chandrasekar B., Murray D.R. et al. Beta-adren ergic blockade in developing heart failure: effects on myocardial inflammatory cytokines, nitric oxide, and remodeling // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 2103-2109.
48. Pulkki K.J. et al. Cytokines and cardiomyocyte death // Ann. Med. – 1997. – Vol. 29. – P. 339-343.
49. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 1959-1965.
50. Schimke I., Muller J., Priem F. et al. Decreased oxidative stress in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy one year after immunoglobulin adsorption // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 38. – P. 178-183.
51. Shito M., Wakabayashi G., Ueda M. et al. Interleukin 1 receptor blockade reduces tumor necrosis factor production, tissue injury, and mortality after hepatic ischemia-reperfusion in the rat // Transplantation. – 1997. – Vol. 63. – P. 143-148.
52. Singal P.K., Khaper N., Palace V. et al. The role of oxidative stress in the genesis of heart disease // Cardiovasc. Res. – 1998. – Vol. 40. – P. 426-432.
53. Skudicky D., Bergmann A., Sliwa K. et al. Beneficial effects of pentoxifylline in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors and carvedilol //Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1083-1088.
54. Sliwa K., Skudicky D., Candy G. et al. Randomized investigation of effects of pentoxifylline on left ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy // Lancet. – 1998. – Vol. 351. – P. 1091-1093.
55. Soejima H., Ogawa H., Yasue H. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition reduces monocyte chemoattractant protein-1 and tissue factor levels in patients with myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 34. – P. 983-988.
56. Staudt A., Schaper F., Stangl V. et al. Immunohistological changes in dilated cardiomyopathy induced by immunoadsorption therapy and subsequent immunoglobulin substitution // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2681-2686.
57. The CONSENSUS Trial Study Group: Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure // New Engl. J. Med. – 1987. – Vol. 316. – P. 1429-1435.
58. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1996. – Vol. 27. – P. 1201-1206.
59. Wolf H.M., Eibl M.M. Immunomodulatory effect of immunoglobulins // Clin. Exp. Rheumatology. – 1996. – Vol. 14 (Suppl. 15). – P. 17-25.
60. Yokoyama T., Nakano M., Bednarczyk J.L. et al. Tumor necrosis factor-alpha provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 1247-1252.
61. Yu C.M., Tipoe G.L., Lai K.W.H., Lau C.P. Effects of combination of angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor antagonist on inflammatory cellular infiltration and myocardial fibrosis after acute myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 38. – P. 1207-1215.

Cytokines in chronic heart failure: pathogenetic and clinical significance

A.N. Korzh

The review article is devoted to the role of inflammatory cytokines in pathogenesis of chronic heart failure (CHF). Traditional cardiovascular drugs appear to have little influence on the overall cytokine network in CHF. Increased interest in anticytokine therapy has therefore evolved. In several studies using tumor necrosis factor a as a target, the treatment resulted in improved functional capacity and myocardial performance. Intravenous immunoglobulin represents another therapeutic approach in which the impact on myocardial performance appears to be correlated with anti-inflammatory effects. These studies demonstrate potential for immune modulation as a therapy in addition to conventional cardiovascular treatment in CHF, but the most effective drugs in this regard have yet to be identified.