Ключевые слова: метаболический синдром Х, внутрисердечная гемодинамика, дисфункция эндотелия, углеводный и липидный обмен, b-адреноблокаторы, бетаксолол

Гипертоническая болезнь в настоящее время остается одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы, ее частота в популяции взрослого населения в различных странах достигает 25 % [8]. Особое внимание исследователей в настоящее время привлекает сочетание артериальной гипертензии и метаболических нарушений (инсулиновой резистентности, ожирения, дислипидемии), получившее название метаболический синдром Х (МС). Инсулиновая резистентность, являющаяся центральным звеном расстройств обмена веществ при данном синдроме, признается одним из предикторов повышения артериального давления и преждевременного атеросклероза. Именно инсулинорезистентность является общим звеном МС, описанного в 1988 г. G.M. Reaven, и синдрома семейной дислипидемической гипертензии (R.R. Williams, 1988), обуславливая каскад метаболических, гемодинамических и нейрогуморальных расстройств, лежащих в основе многих сердечно-сосудистых заболеваний [11].

R. Donnely [9] выделил 8 заболеваний, для которых характерен синдром инсулинорезистентности: ишемическая болезнь сердца; стенокардия, обусловленная микроциркуляторными нарушениями; застойная сердечная недостаточность; инсулиннезависимый сахарный диабет; эссенциальная гипертензия; болезни периферических сосудов; бессимптомный атеросклероз; дислипидемия. Распространено мнение о генетической обусловленности инсулинорезистентности, включающей рецепторную несостоятельность реализации действия инсулина. Тем не менее, чувствительность к инсулину ухудшается с возрастом, при избыточ ной массе тела, малоподвижном образе жизни и диете, богатой жирами [4].

Применяемые в кардиологии фармакологические препараты могут оказывать влияние на чувствительность тканей к инсулину. Так, доказано ее повышение при назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), a-адреноблокаторов и снижение при использовании тиазидных мочегонных препаратов. В настоящее время отсутствует единое мнение о влиянии на чувствительность к инсулину b-адреноблокаторов – препаратов, наиболее часто применяемых при лечении больных с артериальной гипертензией, в том числе при наличии сопутствующих метаболических нарушений [4], которые играют существенную роль в патогенезе артериальной гипертензии. В связи с этим при проведении медикаментозной терапии необходимо учитывать ее влияние на метаболические нарушения [10]. Считают, что, применяя антигипертензивные препараты у больных с инсулинорезистентностью, предпочтение следует отдавать тем из них, которые не приводят к ухудшению тканевой чувствительности к инсулину, толерантности к углеводам или положительно на них влияют [5].

В 1998 г. были получены результаты исследования UKRDS (U.K. Prospective Diabetes Study Group), свидетельствующие о том, что b-адреноблокаторы существенно улучшают прогноз жизни больных с сахарным диабетом II типа, не уступая в этом отношении ингибиторам АПФ, ранее считавшимся препаратами выбора у таких больных. В связи с этим в настоящее время вопрос об эффективности и безопасности назначения b-адреноблокаторов и у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями считается решенным. Наиболее безопасными при длительном лечении больных с артериальной гипертензией считают селективные блокаторы b-адренорецепторов [6]. Особое внимание в настоящее время привлекает новый для Украины кардиоселективный b-адреноблокатор с 24-часовым действием бетаксолол.

Необходимо учитывать, что в основу стратегии лечения гипертонической болезни, как и прочих заболеваний сердечно-сосудистой системы, положены принципы доказательной медицины, согласно которым эффективность и безопасность любой терапии должна быть доказана в крупных рандомизированных плацебо-контролируемых или сравнительных исследованиях.

Эффективность достижения целевых уровней артериального давления при использовании монотерапии или комплексной терапии бетаксололом доказана в плацебо-контролируемых исследованиях. Особый интерес вызывает изменение показателей углеводного и липидного обмена при терапии b-адреноблокаторами. В литературе имеются единичные сообщения об отсутствии влияния этой группы препаратов на липидный обмен у больных с артериальной гипертензией [6].

Целью данного исследования была оценка эффективности кардиоселективного b-адреноблокатора бетаксолола у больных с гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями и его влияние на показатели функционального состояния сердечно-сосудистой системы, липидного и углеводного обменов, а также проведение сопоставительного анализа эффективности различных кардиоселективных b-адреноблокаторов.

Материал и методы

Обследовано 62 больных (мужчин – 80,6 %) с гипертонической болезнью II стадии. Возраст больных – 43–70 лет, в среднем (58,2±2,1) года. В исследование включали пациентов с ожирением (индекс Кетле более 25) и дислипидемией. У всех обследованных диагностированы также различные варианты ишемической болезни сердца (диффузный кардиосклероз – в 65,6 %, стабильная стенокардия I–ІІ функционального класса – в 34,4 % случаев) и сердечная недостаточность I–ІІ функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Распределение больных на группы проводили в зависимости от назначения препарата. Группу I составили 22 больных, получавших атенолол. Средняя суточная доза препарата в результате титрования составила (84,1±2,2) мг. В группе II (10 больных) проводили терапию с использованием метопролола. У всех больных была достигнута суточная доза препарата 100 мг. В группу III были включены 30 больных, получавших бетаксолол (локрен 20 мг, “Sanofi-Synthelabo”, Франция). Сравниваемые клинические группы статистически однородны по полу, возрасту, длительности и выраженности АГ, частоте выявления сопутствующих заболеваний, исходному функциональному состоянию сердечно-сосудистой системы, углеводного и липидного обменов. Величины анализируемых показателей в норме получены при обследовании 30 практически здоровых лиц контрольной группы аналогичного возраста.

МС диагностировали в соответствии с алгоритмом Ю.В. Зимина [5]. В исследование не включали больных с сахарным диабетом I или II типа.

Помимо кардиоселективных b-адреноблокаторов, все обследованные больные получали общепринятую терапию [8], включающую ингибиторы АПФ и тиазидные диуретики. Обследование больных проводили при поступлении в стационар и через 56–62 сут лечения.

Состояние внутрисердечной гемодинамики оценивали при проведении ультразвукового исследования сердца на аппарате “LOGIQ 500” (“GE”, США) с определением параметров потоков крови через митральный, трикуспидальный клапаны, клапаны аорты и легочной артерии по общепринятой методике H. Feigenbaum (1993).

Для оценки состояния систолической функции левого желудочка (ЛЖ) определяли конечно-диастолический индекс (КДИ) и фракцию выброса (ФВ). Измеряли и анализировали такие параметры сердца, как переднезадний размер левого предсердия (ЛП), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (ТЗС) ЛЖ.

Для оценки состояния диастолической функции ЛЖ анализировали максимальные скорости кровотока в фазу быстрого наполнения (РVЕ) и предсердной систолы (РVА), их соотношение (Е/А); интегралы линейных скоростей раннего наполнения (ViE) и систолы предсердий (ViA); процентный вклад систолы левого предсердия в наполнение ЛЖ (АFF); продолжительность фазы быстрого наполнения (ТЕ); время ускорения (АТ) и замедления (ДТ) кровотока в фазу быстрого наполнения; продолжительность фазы систолы предсердия (ТА). В непрерывном режиме доппле рэхокардиографии измеряли время изоволюмического расслабления (IVRT) ЛЖ.

Поток крови через трикуспидальный клапан оценивали из верхушечного доступа в четырехкамерной позиции. В импульсном режиме допплеровского исследования определяли показатели, аналогичные таковым для митрального клапана. По ним оценивали диастолическую функцию правого желудочка (ПЖ).

Поток крови через клапан аорты оценивали из верхушечного доступа в пятикамерной позиции. В импульсном режиме определяли: время изгнания (Ta); время ускорения аортального кровотока (Ata); максимальную скорость аортального потока (PVa); интеграл скорости аортального потока (Via).

Поток крови через клапан легочной артерии измеряли из парастернального доступа. В импульсном режиме определяли: время изгнания (Tla); максимальную скорость потока (PVla); интеграл скорости потока в легочной артерии (Vila).

Состояние эндотелиальной функции оценивали при помощи компрессионного теста по степени выраженности реакции плечевой артерии на манжеточную компрессионную пробу (Л.Т. Малая, 2000).

Показатели липидного обмена (холестерин, холестерин липопротеинов высокой плотности, холестерин липопротеинов низкой плотности, триглицериды), уровень глюкозы в сыворотке крови определяли на биохимическом анализаторе “Cobas mira plus” (Австрия) с использованием соответственных наборов реактивов.

Полученные результаты обрабатывали методами вариационной статистики. Достоверность различия при сравнении средних арифметических величин определяли с помощью критерия Стьюдента [7].

Результаты и их обсуждение

Бетаксолол назначали дополнительно к стандартной терапии с использованием тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ в случае недостижения целевых уровней артериального давления. Средние величины артериального давления перед назначением препарата составили: систолического (175,9±3,1) мм рт. ст. и диастолического (97,0±1,3) мм рт. ст. Дозу препарата титровали, начиная с 5 мг. Положительный антигипертензивный эффект (систолическое артериальное давление ниже 130 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление ниже 85 мм рт. ст.) комбинированной терапии с использованием бетаксолола в дозе 5 мг достигнут у 21 (70 %) больного, для достижения целевого давления доза препарата у 5 (16,6 %) пациентов была повышена до 10 мг, у 4 (13,3 %) пациентов – до 20 мг. Практически у всех пациентов снижение артериального давления отмечали через 2–3 сут от начала приема.

Побочных эффектов у наблюдаемых нами пациентов выявлено не было. Пациенты, получавшие бетаксолол, не отмечали нарушений центральной нервной системы и значительно легче переносили лечение, чем при применении других препаратов этой группы, что, вероятно, можно объяснить его относительно низкой липофильностью.

У больных с МС структурные изменения сердца в виде гипертрофии стенок ЛЖ и дилатации камер сердца отсутствовали, несмотря на наличие длительного периода ((11,2±0,9) лет) повышения артериального давления (табл. 1). Изменения параметров трансмитрального кровотока у больных этой группы проявлялись снижением средней величины соотношения Е/А на 32,5 % за счет уменьшения PVE на 14,5 % и увеличения PVA на 35,7 %, а также увеличением средних величин AFF на 74,2 % и IVRT – на 14,3 % (Р<0,001). Отметили также аналогичные изменения транстрикуспидального кровотока: уменьшение средней величины Е/А на 23 %, увеличение AFF на 56,7 % (табл. 2).

Таблица 1 Влияние терапии с использованием бетаксолола на кардиодинамику у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями

Примечание. Различия показателей достоверны (Р<0,001) по сравнению с таковыми: * – в норме; ** – до лечения. То же в табл. 2–5.
 
Таблица 2 Влияние терапии с использованием бетаксолола на кровоток у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями

Согласно результатам проведенных нами исследований структурные изменения ЛЖ, нарушения параметров его насосной функции отсутствуют, а изменения диастолического наполнения ЛЖ и ПЖ имеют однонаправленный характер и отражают наличие нарушений процессов активного расслабления их миокарда (см. табл. 2). Наши результаты совпадают с данными, полученными ранее Е.Н. Амосовой и соавторами [2], которые также отмечали, что структурно-функциональные изменения сердца у больных с МС выражены в меньшей степени, чем у пациентов с гипертонической болезнью.

При проведении комплексной терапии с использованием бетаксолола на протяжении 2 мес существенных изменений показателей внутрисердечной гемодинамики не произошло, что, возможно, обусловлено достаточно низкой дозой препарата. Об этом свидетельствует отсутствие статистически значимых различий допплерэхокардиографических показателей до и после проведения такой терапии. Известно, что длительное применение b-адреноблокаторов, особенно обладающих вазодилатирующими свойствами, может вызывать обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных с артериальной гипертензией. Однако прием b-адреноблокаторов на протяжении относительно непродолжительного периода не оказывает влияния на структурно-функциональное состояние сердца [3]. Отсутствие влияния бетаксолола на показатели внутрисердечной гемодинамики у обследованных нами больных с МС отчасти также могут быть обусловлены их исходно минимально выраженными изменениями.

Анализ показателей, отражающих состояние функции эндотелия, показал, что для больных с МС характерны усиление ишемической реакции и склонность сосудов к спазму (табл. 3). Так, у 80 % обследованных пациентов после декомпрессии имело место уменьшение диаметра плечевой ар терии от 10 до 20 % исходной величины. На первой минуте после компрессионной пробы у 30 % обследованных наблюдали отсутствие реактивной вазодилатации либо парадоксальное сужение сосуда. У 43,3 % больных с МС максимальная вазодилатация не превышала 10 %. Эти результаты свидетельствуют о наличии у больных с МС дисфункции эндотелия со снижением способности к вазодилатации (табл. 4).

Таблица 3 Влияние терапии с использованием бетаксолола на величину диаметра плечевой артерии у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями

Таблица 4 Влияние терапии с использованием бетаксолола на характеристики реактивной вазодилатации у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями

После двухмесячного курса комплексной терапии с использованием бетаксолола было отмечено улучшение функционального состояния эндотелия. К концу лечения количество пациентов с адекватной вазодилатацией на первой минуте увеличилось до 80 %, а количество пациентов с недостаточной максимальной вазодилатацией уменьшилось с 43,3 до 16,7 % (Р<0,05). Степень дилатации плечевой артерии по данным компрессионной пробы после лечения достоверно не изменилась (Р>0,05). Однако, если до лечения средние величины диаметров сосудов во все периоды их определения не отличались от исходной (Р>0,05), то к концу двухмесячного курса терапии с использованием бетаксолола наблюдали достоверное уменьшение средней величины диаметра артерии после устранения компрессии (на 7 %, Р<0,05), увеличение средних величин диаметра через 1 мин после декомпрессии (на 8,1 %, Р<0,05) и максимального расширения (на 20,5 %, Р<0,001).

Полученные нами данные дают возможность говорить об оптимизирующем влиянии комплексной терапии с использованием бетаксолола на функцию эндотелия с нормализацией направленности реакции и выраженности вазодилатации.

Исходный уровень глюкозы натощак у обследованных больных не отличался от нормы (табл. 5), однако имело место повышение уровня фруктозамина (в 1,8 раза, Р<0,001), что свидетельствовало о наличии скрытой гипергликемии. Достоверных изменений средних величин уровня глюкозы и фруктозамина в сыворотке крови к концу двухмесячной терапии с использованием бетаксолола выявлено не было (Р>0,05).

Таблица 5 Влияние терапии с использованием бетаксолола на углеводный и липидный обмен у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями

Особенностью нарушений липидного обмена у обследованных нами пациентов с МС было наличие дислипидемии с повышенным индексом атерогенности (на 37,5 %, Р<0,001), уровнями апо- А и апо-В липопротеинов (соответственно в 1,5 и 2,6 раза, Р<0,001), холестерина липопротеинов низкой плотности (в 1,2 раза, Р<0,001). Описанные изменения соответствуют гиперлипидемии IIА типа по классификации ВОЗ (1970). Необходимо отметить, что для больных с сахарным диабетом характерна гиперлипидемия IV или V типа [1].

Считают, что b-адреноблокаторы могут оказывать существенное влияние на липидный обмен с повышением уровня триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности и снижением холестерина липопротеинов высокой плотности, то есть способствуют появлению признаков гиперлипидемии IV типа. К концу периода наблюдения достоверных изменений показателей липидного статуса больных с МС, получавших комплексную терапию с применением бетаксолола, выявлено не было. Однако наличие гиперлипидемии IIА типа у больных с МС необходимо учитывать при лечении, в частности, при назначении тиазидных мочегонных, вызывающих изменения липидов в крови, соответствующие гиперлипидемии IIА или IIВ типа.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что при проведении стандартной терапии с использованием b-адреноблокатора бетаксолола у больных с МС на протяжении 2 мес существенные изменения углеводного и липидного обменов не развиваются, что подтверждает биохимическую нейтральность этого препарата.

Аналогичный анализ показателей функционального состояния сердца, сосудов, углеводного и липидного обмена был проведен в группах больных, которые дополнительно к стандартной терапии получали другие кардиоселективные b-адреноблокаторы (табл. 6). У больных всех сравниваемых групп не выявлено достоверных различий в показателях липидного и углеводного обменов после 2 мес терапии. Не было выявлено также существенного влияния различных b-адреноблокаторов на показатели внутрисердечной гемодинамики. При этом влияние на состояние функции эндотелия в группах больных, получавших кардиоселективные b-адреноблокаторы, было различным. У больных, получавших бетаксолол и метопролол, в равной степени отмечали нормализацию параметров вазодилатации во время контролируемых временных периодов компрессионной пробы. В группе больных, получавших атенолол, различия в показателях, отражающих функциональное состояние эндотелия, статистически не подтверждены. Наиболее выраженный клинический эффект (достижение целевого артериального давления) выражен при использовании b-адренобло катора бетаксолола. При использовании этого препарата целевое артериальное давление достигнуто у 70 % пациентов. Прием бетаксолола в дозе 5–20 мг в сутки на протяжении 2 мес отличался хорошей переносимостью и отсутствием побочных эффектов.

Таблица 6 Сравнительный анализ результатов лечения больных с гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями при применении различных b-адреноблокаторов

Выводы

1. Структурно-функциональные изменения сердца у больных с МС незначительно выражены в виде изменений параметров диастолического наполнения ЛЖ и ПЖ, обусловленных нарушениями процессов активного расслабления миокарда. Дисфункцию эндотелия со снижением способности артерий к эндотелийзависимой вазодилатации наблюдают в 43,3 % больных с МС. Для больных с гипертонической болезнью характерны скрытая гипергликемия и гиперлипидемия IIА типа.
2. Бетаксолол является высокоэффективным препаратом, который в комплексной терапии хорошо переносится пациентами с МС и в суточной дозе 5–20 мг не вызывает нежелательных побочных эффектов, чем отличается от других кардиоселективных b-адреноблокаторов. Комбинированная терапия с использованием бетаксолола в дозе 5 мг эффективна у 70 % больных с гипертонической болезнью II стадии в сочетании с метаболическими нарушениями. Назначение бетаксолола в дозе 20 мг на фоне стандартной терапии (50 мг капотена и 12,5 мг гидрохлоротиазида) способствует нормализации артериального давления у 70 % больных с МС.
3. Комплексная терапия с применением бетаксолола не оказывает отрицательного влияния на показатели насосной функции ЛЖ, а также параметры диастолического наполнения ЛЖ и ПЖ сердца у больных с МС, не приводит к существенному изменению углеводного и липидного обмена. Аналогичными свойствами обладают кардиоселективные b-адреноблокаторы метопролол и атенолол.
4. Применение бетаксолола в течение 2 мес способствует оптимизации функции эндотелия с нормализацией направленности реакции на компрессионную пробу и выраженности вазодилатации. По влиянию на дисфункцию эндотелия комплексная терапия с использованием бетаксолола превосходит таковую с использованием атенолола и незначительно уступает терапии с использованием метопролола.

1. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология. – Т. 1. – К.: Здоровья, 1997. – 704 с.
2. Амосова Е.Н., Мясников Г.В., Бойчак М.П., Медведь Я.И., Сидорова Н.Н. Структурно-функциональные изменения желудочков сердца у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с метаболическим синдромом и возможности их коррекции с помощью агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина // Укр. кардіол. журн. – 2002. – №2. – С. 60-64.
3. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Динамика диастолического наполнения и диастолического резерва левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью при применении различных типов медикаментозного лечения: сравнительное допплер-эхокардиографическое исследование // Кардиология. – 1996. – Т. 36, № 9. – С. 38-50.
4. Зайцева В.И. Синдром инсулинорезистентности и его значение в кардиологической практике // Укр. кардіол. журн. – 2000. – № 5. – С. 114-117.
5. Зимин Ю.И. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х // Кардиология. – 1998. – № 6. – С. 71-81.
6. Коваль С.Н., Пенькова М.Ю., Резникова О.И. Клинические и гемодинамические эффекты блокатора b-адренорецепторов бетаксолола (локрена) у пациентов с гипертонической болезнью // Укр. мед. часопис. – 2002. – № 1. – С. 10-14.
7. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel. – К.: Морион, 2000. – 320 с.
8. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Гипертоническая болезнь. Вторичные гипертензии. – К.: Лыбидь, 2002. – 504 с.
9. Donnely R. Insulin resistance and coronary heart disease. – V.: Pfiser international, 1992. – 14 p.
10. Insulin sensitivity: Cardioprotection or Metabolic Disorder. Work shop held in Hamburg // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1992. – Vol. 1 (Suppl. 1). – P. 1-76.
11. Reaven G.M. Insulin and Hypertension // Clin. Experim. Hypertension: Theory and practice. – 1990. – Vol. A 12. – P. 803-816.

Сlinical efficacy of betaxolol in the combination treatment of essential hypertension with metabolic disturbances

G.V. Myasnikov, L.P. Antonenko, L.L. Sidorova, А.P. Tkachenko

The purpose of investigation was to study the impact of betaxolol upon hemodynamical indices, lipid and carbohydrate metabolism in patients with essential hypertension in combination with metabolic violations. It has been shown that betaxolol is characterized by high efficiency, is well tolerated by patients with metabolic syndrome. The dosages of 5–20 mg allow to decrease blood pressure in 70–100 % patients. The combination therapy including betaxolol didn’t reveal an adverse effect upon indices of left ventricular pump function, parameters of diastolic filling of left and right ventricles in patients with metabolic syndrome X. Betaxolol didn’t cause essential changes of carbohydrate and lipid balance. Two-month usage of betaxolol contributed to optimization of endothelial function, which was evident by normalization of reaction to compression test and level of vasodilatation.