Ключевые слова: сердечная недостаточность, провоспалительные цитокины, острый инфаркт миокарда

По данным Фремингемского исследования, ишемическая болезнь сердца (ИБС) является причиной развития сердечной недостаточности (СН) у 42 % мужчин и 25 % женщин. По результатам исследований, проведенных в Восточной Финляндии, ИБС как этиологический фактор отмечена в 61 % случаев СН (у 68 % мужчин и 38 % женщин) [8, 10]. Сходные данные приводят и отечественные авторы [3, 4].

Сегодня, в начале XXI века, патогенез СН целесообразно рассматривать в свете современных представлений в области кардиологии, эндокринологии, иммунологии и молекулярной медицины. Одним из последних достижений в области иммунологии и молекулярной биологии является учение о системе цитокинов.

Как известно, цитокины участвуют в регуляции клеточного цикла, в дифференцировке и апоптозе, в процессах хемотаксиса и ангиогенеза [15]. Полагают, что эти вещества могут играть важную роль в реализации процессов гиперкоагуляции крови, нарушении регуляции тонуса сосудов, развитии острого коронарного синдрома, дисфункции эндотелия, недостаточности левого желудочка у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ), в индукции метаболических процессов в скелетных мышцах и прогрессировании мышечной дистрофии [12, 16]. Доказано, что, по сравнению с гормонами, цитокины функционируют в более широком диапазоне клеток-мишеней и способны продуцироваться моноцитами, лимфоцитами, кардиомиоцитами и эндотелиоцитами [14, 15].

По результатам исследований, проведенных ранее [2], обнаружены изменения содержания провоспалительных цитокинов в крови пациентов с ИБС, однако остается малоизученной их роль в прогрессировании СН у больных с ОИМ.

В данной работе предпринята попытка изучить влияние провоспалительных цитокинов (ПЦ) – интерлейкина-b (ИЛ-1b) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) – на прогрессирование СН у больных с ОИМ.

Материал и методы

Обследованы 60 больных с ОИМ, среди которых были 43 мужчины и 17 женщин. Средний возрастбольных составил (52,4±4,5) года, длительность ИБС в анамнезе – (4,4±1,5) года. Все обследованные были разделены на две группы: в 1-ю вошли 25 больных с СН II–III функционального класса по NYHA, во 2-ю – 35 больных с СН I функционального класса по NYHA. В качестве контрольной группы обследованы 10 практически здоровых лиц.

В 1-й группе ОИМ без зубца Q диагностирован у 4 больных, у остальных больных – ОИМ c зубцом Q, у 3 пациентов – повторный; в анамнезе у всех больных 1-й группы была гипертоническая болезнь. Течение ОИМ у этих больных осложнилось: кардиогенным шоком – у 3 (летальный исход), отеком легких – у 6, сердечной астмой – у 5, отечным синдромом – у 3 больных.

Во 2-й группе ОИМ без зубца Q диагностирован у 30 больных, у остальных 5 – ОИМ с зубцом Q. Течение острого периода заболевания у пациентов этой группы было без признаков СН.

У больных обеих групп наблюдали различные нарушения ритма и проводимости ритма. Пациентов с активным воспалительным процессом, онкологическими заболеваниями, нарушениями иммунного статуса в исследование не включали.

Все больные получали адекватную терапию, включавшую гепарин натрий (или низкомолекулярные гепарины), ацетилсалициловую кислоту, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, b-адреноблокаторы, нитропрепараты, диуретики.

В план обследования включали определение плазменного уровня МВ фракции креатинфосфокиназы (КФК) (в 1-е и на 2-е сутки заболевания) с помощью стандартных наборов (“Human”, Германия), а также содержание ИЛ-6 и ИЛ-1b в сыворотке крови (в 1-е и на 28-е сутки заболевания) с помощью стандартных наборов (“Pro-Con”, Россия) и С-реактивного белка (СРБ) – с использованием полуколичественного метода.

Эхокардиографическое исследование больных проводили на аппарате “Ultrasound Scanner, model 628 A” (НИИРИ, Харьков) по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского эхокардиографического общества и вычисляли: конечно-диастолический и конечно-систолический объем и фракцию выброса (ФВ) левого желудочка.

Статистическую обработку данных проводили на ЭВМ с использованием стандартного пакета прикладных программ. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Плазменный уровень МВ фракции КФК, сывороточные уровни ИЛ-1b, ИЛ-6 и СРБ у больных всех групп представлены в таблице. Установлено, что уже при поступлении в стационар у больных 1-й группы плазменный уровень МВ фракции КФК был почти в 1,5 раза выше, чем у пациентов 2-й группы (Р<0,02), и в 7 раз выше, чем в группе контроля (Р<0,01).

Таблица Плазменный уровень КФК-МВ и сывороточные уровни ПЦ и СРБ у больных с ОИМ

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в группе контроля; D – во 2-й группе (Р<0,05).

В 1-е сутки ОИМ сывороточный уровень ИЛ-1b у больных 1-й группы был выше, чем во 2-й группе (Р<0,05) и группе контроля (Р<0,02). Через 28 сут наблюдения в динамике отмечена тенденция к снижению уровня ИЛ-1b у больных 1-й группы (Р<0,1), однако он оставался повышенным по сравнению с таковым у больных 2-й группы (Р<0,05) и в контроле (Р<0,05).

Сывороточный уровень ИЛ-6 у больных в 1-е сутки ОИМ превышал таковой в контрольной группе. Под влиянием лечения на 28-е сутки мы наблюдали тенденцию к снижению уровня ИЛ-6 у больных 1-й группы, но он оставался повышенным по сравнению с таковым у больных 2-й группы и в контроле.

В течение 1–28 сут заболевания у пациентов 1-й группы сохранялся повышенным сывороточный уровень СРБ по сравнению с таковым у больных 2-й группы. В этом случае, как и в предыдущих, мы наблюдали в динамике тенденцию к снижению уровня СРБ у больных 1-й группы. Аналогичная динамика уровней СРБ и ПЦ отмечена в работах И.И. Чукаевой, И.М. Корочкина и соавторов [5] и В.И. Волкова, С.А. Серика [1] на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

На 3-и сутки ОИМ у больных обеих групп во время эхокардиографического исследования была обнаружена систолическая дисфункция левого желудочка, больше выраженная у больных 1-йгруппы, у которых ФВ составляла в среднем (41,7±1,5) %, по сравнению с показателями у больных 2-й группы – (43,0±1,9) % (Р<0,1).

Полученные нами данные показывают, что МВ фракции КФК при госпитализации была значительно выше у больных 1-й группы, что свидетельствует о большей зоне поражения миокарда (у 89 % больных этой группы обнаружен проникающий инфаркт миокарда с систолической дисфункцией левого желудочка и другими осложнениями ОИМ).

ИЛ-1b является главным медиатором, ответственным за развитие местного воспалительного процесса и острофазового ответа на уровне организма. Мы наблюдали повышение в 1-е сутки ОИМ и снижение на 28-е сутки сывороточного уровня ИЛ-1b и СРБ. Эти изменения сопровождались улучшением клинического статуса обследованных.

Повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови больных сочеталось с одновременным повышением уровня ИЛ-1b. A. Hasper и соавторы сообщили, что причинами повышения содержания ПЦ являются системная гипоксия и воспалительный синдром, проявляющийся в конечных стадиях СН при глубоком дефекте микроциркуляции [11]. Повышение ПЦ у больных при кардиогенном шоке может быть сопоставимо с интенсивностью системного воспаления, наблюдаемого при других шоковых состояниях, таких как множественная травма и сепсис [6]. Также, рассматривается возможность того, что системный воспалительный сдвиг у больных с СН может быть инфекционного происхождения, так как вследствие дисрегуляции тканевой перфузии индуцируется экспрессия ПЦ и происходит супрессия иммунологической активности по механизму “down regulation” [9]. В литературе имеются единичные работы, в которых рассматривается участие ПЦ в развитии СН у больных с ОИМ. Предполагается, что они влияют на функцию миокарда путем выработки индуцибельного оксида азота (NO), обладающего отрицательным инотропным действием [7]. Несколько уникальных механизмов кардиодепрессивного действия было обнаружено у ПЦ, которые in vitro подавляют транскрипцию генов, вовлеченных в функционирование кальциевых каналов, транскрипцию тяжелых цепей b-миозина, ингибируют экспрессию гена фосфоламбана – пентамерного белка – регулятора сократимости миокарда [17].

На фоне гипоксического стресса в миокарде гиперэкспрессия ПЦ приводит к их взаимодействию с соответствующими рецепторами и ассоциированным с ними гликопротеином gp130, что вызывает гомодимеризацию рецепторных комплексов. Эти комплексы активируют JAK-семейство тирозиновых киназ цитозоля и митогенных протеинкиназ, которые индуцируют, в свою очередь, экспрессию генов, обладающих митогенным эффектом [13].

ПЦ участвуют в процессе апоптоза кардиомиоцитов, связанном с повышением концентрации цитозольного кальция и образованием свободных радикалов, что приводит к утяжелению клинического состояния больных [18].

Материалы, касающиеся участия ПЦ в развитии СН, имеют практическое значение для разработки новых подходов к лечению этого заболевания и расшифровки механизмов действия используемых фармакологических препаратов.

Выводы

1. В острый период инфаркта миокарда наблюдается экспрессия ПЦ, которая сочетается с большим объемом поражения миокарда.
2. Повышение сывороточного уровня ПЦ может служить предиктором развития СН у больных с ОИМ.
3. Наличие систолической дисфункции левого желудочка сопровождается повышением экспрессии ПЦ у больных в острый период инфаркта миокарда.

1. Волков В.И., Серик С.А. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на воспалительную активность при ИБС // Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни: Материалы науч. тр. респ. науч.-практ. конф. (апрель 2002 г.). – Харьков, 2002. – С. 32.
2. Мазуров В.И., Столов С.В., Линецкая Н.Э. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС // Клин. мед. – 1999. – № 11. – С. 23-27.
3. Малая Л.Т. Новое в лечении хронической недостаточности кровообращения // Укр. терапевт. журн. – 2000. – Т. 3, № 1. – С. 5-15.
4. Сидоренко В.А., Преображенский Д.В. Лозартан – блокатор АТ1 ангиотензиновых рецепторов: новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности // Кардиология. – 1997. – № 10. – С. 52-60.
5. Чукаева И.И., Корочкин И.М., Прохорова Т.Ф. и др. Антиишемический и противовоспалительный эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и их роль в ремоделировании сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда // Кардиология. – 2000. – № 11. – С. 17-23.
6. Chandry I.H., Ayala A. Mechanism in increased susceptibility to infection following hemorrhage // Amer. J. Surgery. – 1993. – Vol. 165. – P. 59-67.
7. Comini L., Bachetti T., Agnoletti L. et al. Induction of functional inducible nitric oxide synthase in monocytes of patients with congestive heart failure link with tumor necrosis factor-a // Europ. Heart J. – 1999. – Vol. 6, № 20. – P. 1503-1513.
8. Cowie M.R., Wood D.A., Coats A.J.C. et al. Incidence and etiology of heart failure // Europ. Heart J. – 1999. – Vol. 6, № 20. – P. 421-442.
9. Deswal A., Bozkurt B. et al. Safety and efficacity of a soluble P75 tumor necrosis factor receptor in patients with advanced heart failure // Circulation. – 1999. – Vol. 99, № 25. – P. 3224-3226.
10. Comini L., Bachetti T., Agnoletti L. et al. Induction of functional nitric oxide synthase in monocytes of patients with congestive heart failure link with tumor necrosis factor-a // Europ. Heart J. – 1999. – Vol. 6, № 20. – P. 1503-1513.
11. Hasper D., Hummel M., Kleter E. et al. Systemic inflammation in patients with heart failure // Europ. Heart J. – 1998. – Vol. 19. – P. 761-765.
12. Katz S.D., Rao R., Berman J. et al. Pathophysiological correlates of increased serum tumor necrosis factor in patients with congestive heart failure. Relation to nitric oxide-dependent vasodilatation in the forearm circulation // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – P. 2626-2632.
13. Kubota T., Miyagishima M. et al. Expression of pro-inflammatory cytokines in the failing human heart // J. Heart Lung Transplantation. – 2000. – Vol. 19, № 9. – P. 819-824.
14. Kunisada K., Hirota H., Fuji Y. et al. Activation of JAK-STAT and MAP kinase by leukemia inhibitory factor through gp130 in cardiac myocytes // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 2626-2632.
15. Lagoo A.S., George J.F., Naftel D.C. Simiquantative measurements of cytokine messenger RNA in endomyocardium and peripheral blood mononuclear cells from human heart transplant recipients // J. Heart Lung Transplantation. – 1996. – Vol. 15. – P. 106-217.
16. Mann D.L., Young J.B. Basic mechanisms in congestive heart failure: recognizing the role of pro-inflammatory cytokines // Chest. – 1994. – Vol. 105. – P. 897-904.
17. Mc Tiernan C.F., Lemster B.H. et al. Interleukin-1 beta inhibits phospholamban gene expression in cultured cardiomyocytes //Circulation Resc. – 1997. – Vol. 81. – P. 493-503.
18. Pinsky D.J., Yang Y., Aji W. et al. Nitric oxide induces apoptosis of adult cardiac myocytes // Circulation. – 1995. – Vol. 92 (Suppl. 1). – P. 562.

Тhе influence of cytokines upon progression of heart failure in patients with acute myocardial infarction

J.C. Tantchou Tchoumi, N.B. Volnenko

A lot of investigations have been dedicated to the role of cytokines in the development of pathological processes but the role of proinflammatory cytokines in the pathogenesis of heart failure in patients with acute myocardial infarction remains still unknown. The aim of the study was to investigate the impact of proinflammatory cytokines upon progression of heart failure in the acute period of myocardial infarction. 60 patients have been recruited. Plasma levels of creatinkinase-MB, serum levels of interleukin-1b, interleukin-6 and C-reactive protein were determined. The results showed that the inflammatory activation was more significant in patients with left ventricular dysfunction. The increase of proinflammatory cytokines in serum may predict the development of heart failure in patients with acute myocardial infarction.