Ключевые слова: сердечная недостаточность, систолическая и диастолическая дисфункция, предсердный натрийуретический пептид, ангиотензинпревращающий фермент, ирбесартан

Роль нарушений нейрогуморальной регуляции при застойной сердечной недостаточности (СН) является предметом научной дискуссии [2–4, 8]. По данным литературы [1, 5–7], на ранних стадиях миокардиальной дисфункции важную роль играет активация предсердного натрийуретического пептида (ПНУП) – антагониста различных компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой (САС) систем. Активация ПНУП определяется раньше активности других нейрогуморальных систем и направлена на предотвращение прогрессирования СН, что достигается благодаря его мощному вазодилатирующему, натрийуретическому и диуретическому эффектам. Основной причиной повышения содержания ПНУП в плазме крови при застойной СН является возрастание его секреции при растяжении стенок предсердия в условиях повышения внутрипредсердного давления. В результате многочисленных исследований обнаружена зависимость содержания ПНУП в плазме крови от стадии СН, состояния гемодинамики, показателей, характеризующих систолическую функцию левого желудочка (ЛЖ) [1, 7]. Однако вопрос, касающийся роли ПНУП в регулировании диастолической функции ЛЖ, остается малоизученным. Ограничены также данные литературы, отражающие связь уровня ПНУП в плазме крови с этиологическим фактором и проводимой терапией.

Целью нашего исследования явилось изучение связи между содержанием ПНУП в плазме крови, активностью АПФ в сыворотке крови и клинико-гемодинамическими показателями у больных с СН, а также динамики этих показателей при включении в схему лечения ирбесартана.

Материал и методы

Обследованы 83 больных с СН в возрасте от 35 до 78 лет, в среднем (61,95±1,28) года, из них57 % мужчин и 43 % женщин. В исследование были включены 62 (75 %) пациента с клинической картиной СН III функционального класса (ФК) (по NYHA) и 21 (25 %) пациент с СН IV ФК. Причиной развития СН в 83,3 % случаев была ишемическая болезнь сердца (ИБС), в том числе в сочетании с гипертонической болезнью (ГБ) в 78,3 %, и дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) – в 16,7 %, случаев.

Контрольную группу составили 15 человек без клинических проявлений сердечно-сосудистой патологии.

В процессе обследования проводили оценку клинического состояния пациентов с анализом динамики ФК хронической СН (по NYHA), гемодинамических показателей – частоты сокращений сердца (ЧСС) и артериального давления (АД), контроль показателей систолической и диастолической функции ЛЖ на основании результатов эхокардиографии. Эхокардиографию проводили с использованием аппарата “Aloka SSD-650” с помощью допплер-приставки (оценивали систолическую и диастолическую функцию ЛЖ). Исследуемые эхокардиографические параметры включали: размеры левого (ЛП) и правого (ПП) предсердий, конечно-диастолический размер ЛЖ (КДР ЛЖ), конечно-систолический размер ЛЖ (КСР ЛЖ), конечный диастолический и систолический объемы ЛЖ соответственно (КДО и КСО), ударный объем сердца (УО), минутный объем сердца (МОС), фракцию выброса (ФВ) ЛЖ. С помощью допплерэхокардиографии анализировали следующие показатели: время изоволюмического расслабления (IVRT), максимальную скорость раннего диастолического наполнения (пик Е), максимальную скорость позднего диастолического наполнения (пик А), соотношение Е/А; площадь под пиком Е (Еґ), площадь под пиком А (Аґ), отношение Еґ/Аґ, время ускорения раннего диастолического потока (АТ), время замедления раннего диастолического потока (DТ), общее время трансмитрального потока (dT), общее время диастолы (Т), конечно-диастолическое давление (КДД). Эхокардиографию проводили до назначения исследуемого препарата и после окончания курса лечения.

Кроме того, у всех обследуемых больных оценивали динамику уровня ПНУП в плазме крови, активность АПФ в сыворотке крови в зависимости от возраста, степени тяжести СН, этиологического фактора на фоне проводимой терапии. Активность АПФ в сыворотке крови определяли спектрофотометрическим экспресс-методом; уровень ПНУП в плазме крови – радиоиммунным методом с помощью набора “Human aANP” (“Amersham”, Великобритания).

В зависимости от проводимой терапии больные были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошли больные, получавшие базисную терапию (ингибитор АПФ эналаприл, диуретики, b-адреноблокаторы, сердечные гликозиды – по показаниям), во 2-ю – больные, которым к базисной терапии был добавлен ирбесартан (апровель фирмы “Sanofi Synthelabo”, Франция). Исходно группы были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести СН.

Ирбесартан назначали на фоне стандартной терапии, начиная с дозы 75 мг в сутки, с последующим ее повышением до 150–300 мг в сутки в зависимости от переносимости (титрование дозы проводили через 1 нед). При хорошей переносимости дозу препарата повышали на 75 мг в сутки. Критерием индивидуально подобранной дозы было уменьшение выраженности клинических симптомов СН, снижение АД не ниже 100–105/65–70 мм рт. ст., улучшение гемодинамических параметров по данным эхокардиографии и допплерэхокардиографии. Длительность лечения составляла 3 мес. Отмечена хорошая переносимость препарата (кашель не возникал, уровень мочевины и креатинина не повышался)

Достоверность различий средних значений полученных результатов оценивали при помощи непараметрического критерия Манна–Уитни (для независимых групп) и непараметрического критерия Вилкоксона (для парных показателей). Значимыми считали различия при Р<0,05. Количественные показатели представлены в виде M±m.

Результаты и их обсуждение

На фоне проводимой терапии в обеих группах больных наблюдали улучшение клинического состояния: уменьшение одышки, исчезновение приступов удушья, застойных явлений в легких, подтвержденных рентгенологически; снижениеЧСС, АД до целевого уровня, уменьшение размеров печени, исчезновение или уменьшение периферических отеков.

Динамика ЧСС в обеих группах была достоверной. Однако у больных 1-й группы ЧСС снизилась на 24 %, в то время, как у больных 2-й группы – на 34 %. Сопоставляя степень снижения АД, мы отметили, что в 1-й группе больных систолическое АД снизилось на 20 %, а диастолическое АД – на 22 %, во 2-й группе – соответственно на 25 и 26 % (динамика АД достоверная). Однако выраженной артериальной гипотензии (АД ниже 90/60 мм рт. ст.), требующей отмены препарата, не наблюдалось.

Анализ параметров, характеризующих систолическую функцию ЛЖ по данным ультразвукового исследования сердца, показал положительную динамику в обеих группах, которая оказалась более значимой во 2-й группе (достоверное снижение КДО, КСО, увеличение ФВ). Однако МОС в обеих группах больных практически не изменялся, несмотря на уменьшение ЧСС, что связано с одновременным увеличением УО.

Динамика некоторых гемодинамических параметров, уровня ПНУП в плазме крови и активности АПФ в сыворотке крови у больных с СН на фоне проводимой терапии представлена в таблице.

Таблица Изменение показателей гемодинамики, уровня ПНУП в плазме крови и активности АПФ в сыворотке крови у больных с СН под влиянием терапии

Примечание. САД – систолическое АД; ДАД – диастолическое АД. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05–0,01).

Результаты исследования свидетельствуют также об улучшении диастолической функции ЛЖ в обеих группах, что проявлялось в уменьшении IVRT (однако недостоверно), достоверном увеличении пика Е (более выраженное во 2-й группе), уменьшении пика А (достоверное во 2-й группе), достоверном увеличении отношения Е/А в обеих группах, удлинении DT и снижении КДД (статистически значимых лишь во 2-й группе, а в 1-й группе – в виде тенденции).

Выявлена отрицательная корреляционная зависимость в обеих группах между ФВ и соотношением Е/А (в 1-й группе r=-0,51, P<0,01; во 2-й группе – r=-0,25, P<0,05); между ФВ и КДР ЛЖ (в 1-й группе r=-0,24, P<0,05; во 2-й группе – r=-0,38, P<0,05); между DT и КДР ЛЖ (в 1-й группе r=-0,24, P<0,05; во 2-й группе – r=-0,53, P<0,01); а также между DT и ФК СН (r=-0,22, P<0,05 и r =-0,28, P<0,05, соответственно в 1-й и 2-й группах).

Установлена также корреляционная связь между показателями эхокардиографии и уровнем ПНУП в плазме крови на фоне проводимой терапии. Так, отмечена положительная корреляционная взаимосвязь ПНУП и размеров предсердий: левого (r=0,46, P<0,05) и правого (r=0,89, P<0,01), которая подтверждает гипотезу о том, что механическое растяжение стенки предсердий является основным фактором, способствующим увеличению секреции ПНУП из предсердий в кровь. Также выявлена положительная корреляционная связь между КДР ЛЖ и ПНУП (r=0,22, P<0,05), КСР ЛЖ и ПНУП (r=0,26, P<0,05). В то же время установлена отрицательная связь между ФВ и ПНУП (r=-0,32, P<0,05), между ПНУП и АПФ (r=-0,35, P<0,05).

В ходе исследования нами выявлена корреляционная связь между ПНУП и некоторыми показателями, детерминирующими диастолическое наполнение ЛЖ: DT (r=-0,35, P<0,05), Е/А (r=0,52, P<0,05), Еґ/Аґ (r=0,51, P<0,05), КДД (r=0,22, P<0,05).

Изменение уровня ПНУП и активности АПФ при лечении зависели от исходного состояния больного, этиологического фактора и схемы терапии. До начала проводимого лечения уровень ПНУП в плазме крови у больных 1-й группы составлял (19,73±3,15) пмоль/л, во 2-й группе – (25,85±2,55) пмоль/л, что в 2 раза превышало содержание его у пациентов контрольной группы – (12,80±1,72) пмоль/л; P<0,01. Динамика ПНУП в зависимости от степени тяжести СН, независимо от проводимой терапии, выглядела следующим образом: при СН IIА стадии уровень ПНУП снижался: с (23,02±1,20) до (10,97±1,34) пмоль/л, P<0,05; при СН IIБ стадии он повышался: с (18,54 ±2,89) до (20,96±3,61) пмоль/л, P<0,01, а при СН III стадии вновь снижался: с (24,79±5,25) до (21,89±2,05) пмоль/л, P>0,05. Повышение уровня ПНУП при СН IIБ стадии, возможно, является компенсаторным механизмом, направленным на предотвращение дальнейшего прогрессирования СН в условиях уменьшения ингибирующего влияния РААС в процессе терапии. Это предположение подтверждается динамикой активности АПФ в сыворотке крови: так, при СН IIА и III стадии активность АПФ снижается соответственно с (20,10±3,11) до (17,08±1,75) мкмольЧмин-1Чл-1, P<0,05, и с (25,77±5,59) до (25,59±5,42) мкмольЧмин-1Чл-1, P>0,05, а при СН IIБ стадии активность АПФ достоверно уменьшается с (27,6±3,44) до (22,58±3,16) мкмольЧмин-1Чл-1, P<0,05.

При анализе зависимости уровня ПНУП в плазме крови от этиологического фактора оказалось, что у больных с ДКМП уровень ПНУП на фоне терапии повышался – с (17,77±4,79) до (20,15±3,66) пмоль/л, P>0,05, а при изолированной ИБС и ИБС в сочетании с ГБ – понижался соответственно с (23,52±1,2) до (21,13±2,36) пмоль/л, P>0,05, и с (23,38±2,98) до (18,60±2,18) пмоль/л, P<0,05. По-видимому, это связано с тем, что у 6 из 14 больных с ДКМП уровень ПНУП изначально был низким и составлял в среднем (13,52±2,40) пмоль/л, что, возможно, обусловлено истощением секреторных возможностей миоэндокринных клеток предсердий, а также гиперактивацией РААС, о чем свидетельствует повышенная активность АПФ в сыворотке крови у этой категории больных.

При анализе уровня ПНУП в группах больных в зависимости от проводимой терапии наблюдали тенденцию к его снижению у больных 1-й группы, в то время как у пациентов, получавших ирбесартан, уровень ПНУП несколько повышался, что свидетельствует о дополнительных эффектах ирбесартана. Активность АПФ в обеих группах достоверно снижалась (см. таблицу).

Таким образом, данные литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что включение ирбесартана в комплекс терапии способствует улучшению клинического состояния больных, положительной динамике показателей внутрисердечной кинетики и центральной гемодинамики, уровня ПНУП в плазме крови и активности АПФ в сыворотке крови в процессе лечения. Больные с СН хорошо переносили сочетанное применение ингибитора АПФ и ирбесартана, что давало возможность назначать их в более низких дозах во избежание развития побочных эффектов.

Выводы

1. Установлена связь между уровнем ПНУП, активностью АПФ и тяжестью клинических проявлений СН: уровень ПНУП и активность АПФ повышались при увеличении степени тяжести СН и не зависели от возраста и пола больных.
2. Уровень ПНУП у больных зависит от этиологического фактора СН: при ДКМП уровень ПНУП достоверно ниже, а активность АПФ выше, чем у пациентов с ИБС в сочетании с ГБ.
3. Установлена положительная корреляционная связь между уровнем ПНУП и некоторыми показателями эхокардиографии: прямая с размерами ЛП и ПП (соответственно r=0,46, P<0,05 и r=0,89, P<0,01), обратная – между ПНУП и ФВ (r=-0,32, P<0,05), ПНУП и АПФ (r=-0,35, P<0,05).
4. Существует связь между уровнем ПНУП и диастолической дисфункции, о чем свидетельствует наличие корреляционной зависимости между ПНУП и некоторыми показателями, характеризующими диастолическое наполнение ЛЖ: DT (r=-0,35, P<0,05), Е/А (r=0,52, P<0,05), Еґ/Аґ (r=0,51, P<0,05), КДД (r=0,22, P<0,05).
5. Включение ирбесартана в комплекс терапии больных с СН не только способствовало положительной динамике клинико-гемодинамических показателей (более значимое снижение ЧСС, АД, КДО, КСО), но и улучшению структуры диастолического наполнения ЛЖ за счет нормализации периода раннего наполнения (достоверное увеличение пика Е), уменьшения вклада систолы предсердий (уменьшение пика А) и увеличения Е/А, а также уменьшения КДД, которое в группе больных, получавших базисную терапию, отмечалось лишь в виде тенденции.
6. Повышение уровня ПНУП в группе больных, принимавших ирбесартан, позволяет предположить наличие дополнительных эффектов препарата, возможно, связанных с благоприятным влиянием на синтез ПНУП или ингибирующим влиянием на эндопептидазы.

1. Березин А.Е., Фуштей И.М. Предсердный натрийуретический пептид и ремоделирование миокарда у больных с сердечной недостаточностью, диссоциированной с ишемической болезнью сердца // Кардиология. – 1999. – № 2. – С. 35-38.
2. Воронков Л.Г. Изменения в сердце как основа прогрессирования сердечной недостаточности: основные механизмы // Укр. кардіол. журн. – 1999. – № 1. – С. 5-8.
3. Дзяк А.А., Багрий А.Э. Современные представления о патофизиологии сердечной недостаточности // Укр. терапевт. журнал. – 2001. – Т. 3, № 1. – С. 69-74.
4. Малая Л.Т., Горб Ю.Г., Рачинский И.Д. Хроническая недостаточность кровообращения. – К.: Здоров’я, 1994. – С. 155–359.
5. Cody J.R., Atlas S.A., Laragh J.H. et al. Atrial natriuretic factor in normal subjects and heart failure patients: plasma levels and renal, hormonal and hemodynamic responses to peptide infusion // J. Clin. Investіgation. – 1986. – Vol. 78. – P. 1362-1374.
6. Drand R.R., Wright R.S., Redfield M.M. et al. Atrial natriuretic peptide in heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1993. – Vol. 22 (Suppl. A.) – P. 86-92.
7. Fizer M.A., Molina C.R., Quiroz A.C. et al. Hemodynamic and renal effects of atrial natriuretic peptide in congestive heart failure // Amer. J. Cardiology. – 1990. – Vol. 65. – P. 211-216.
8. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theary to explain the mechanism of disease progression in heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1992. – Vol. 20. – P. 248-254.

Influence of therapy upon the level of atrial natriuretic peptide and activity of angiotensin-converting enzyme in patients with heart failure

V.I. Tseluiko, L.N. Kremen, K.Yu. Kinoshenko

Investigation of 83 patients with heart failure of IIA–III stage (III–IY functional classes NYHA) revealed relation between the level of atrial natriuretic peptide, angiotensin-converting enzyme activity and degree of severity of heart failure clinical features; correlations with some echocardiography indices have been established. Administration of irbesartan in complex therapy favoured the improvement of clinical hemodynamic parameters and diastolic filling structure. The increased level of atrial natriuretic peptide on background of the treatment allowed to suggest some additional properties of this pharmaceutical.