Ключевые слова: атеросклероз, дисфункция эндотелия, стенокардия напряжения, перекисное окисление, триметазидин

Среди метаболических агентов, применяющихся для лечения ишемии миокарда, препаратом с “доказанным” клиническим эффектом к настоящему времени может считаться триметазидин. Это нашло подтверждение в плацебо-контролируемых исследованиях как при применении препарата в качестве монотерапии по сравнению с пропранололом (TEMS, 1994) [4], так и при комбинации триметазидина с другими антиангинальными препаратами. Триметазидин способствует переключению метаболизма в ишемизированном миокарде с окисления жирных кислот на окисление глюкозы, что предотвращает развитие внутриклеточного ацидоза и поддерживает продукцию АТФ и сократимость миокарда. Недавно было доказано, что данный препарат селективно угнетает митохондриальный фермент – 3-кето-ацил-КоА-тиолазу, что приводит к увеличению обмена фосфолипидов, мембранопротекторному действию, уменьшению ацидоза и накопления свободных радикалов [5]. Поскольку каскад метаболизма арахидоновой кислоты начинается с фосфолипидов, была предположена вероятность коррекции баланса простаноидов за счет уменьшения образования тромбоксана А2 [3], хотя молекулярные механизмы воздействия препарата на дисфункцию эндотелия нуждаются в уточнении.

Целью работы явилось изучение взаимосвязи клинической эффективности триметазидина с состоянием функции эндотелия и соотношением про- и антиоксидантных систем у больных со стенокардией.

Материал и методы

Обследованы 80 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и клиническими проявлениями стабильной стенокардии напряжения (ССН). Из них мужчин было 54, женщин – 26, в возрасте от 40 до 76 лет; в среднем (51,8±1,3) года. Структура больных с ССН по функциональному классу (ФК) стенокардии: ІІ ФК у 16 (20 %) больных, III ФК – у 45 (56 %), IV ФК – у 19 (24 %) больных. Продолжительность заболевания составила в среднем (6,02±0,80) года.

Среди осложнений основного заболевания выявлены: у 12 (15 %) больных – мерцательная тахиаритмия, у 10 (12 %) – гипертоническая ангиопатия сетчатки, у 15 (20 %) – желудочковая экстрасистолическая аритмия, у 14 (18 %) – хроническая аневризма сердца. Сердечная недостаточность (СН) I стадии отмечена у 10 (12 %), IIА стадии – у 54 (87 %), IIБ стадии – у 16 (20 %) больных.

Эффективность терапии оценивали путем определения влияния препарата на частоту приступов стенокардии, динамику суточной потребности в нитроглицерине, радиоимунными методами определяли показатели функции эндотелия – метаболиты простациклина (ПГФ1a), тромбоксана В2, эндотелина-1 и цГМФ как критерия активности эндотелиального фактора релаксации. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) определяем по содержанию ТБК*-активных метаболитов и супероксиддисмутазы (СОД). Индивидуальную толерантность к физической нагрузке определяли посредством проведения (утром натощак) пробы с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре фирмы “СЕКА” (Германия) по методике непрерывно ступенчато возрастающей нагрузки. Среди первоначально обследованных 18 больных (1-я группа) получали индивидуально подобранную базисную терапию ацетилсалициловой кислотой (5 больных с ССН ІІ ФК), при необходимости дополнительно назначали b-адреноблокаторы, нитраты. Базисную терапию не изменяли в течение всего периода наблюдения. 62 пациента 2-й группы в течение 4 нед, наряду с подобранной базисной антиангинальной терапией, получали триметазидина гидрохлорид. Суточная доза триметазидина (предуктал фирмы “Servier”, Франция), составила 60 мг (по 20 мг 3 раза в день).

Результаты и их обсуждение

Назначение дополнительно триметазидина вызывало более выраженное уменьшение часто ты ангинозных приступов в сутки с (4,31±1,93) до (0,98±0,08), на 70,39 %, по сравнению с таковой при базисной терапии – с (4,34±1,70) до (1,9±0,07), на 45,81 % (Р<0,01). Количество потребляемых таблеток нитроглицерина в сутки достоверно уменьшалось во всех группах: в 1-й группе с (3,94±1,21) до (1,98±0,06) (45,12 %, Р<0,001); во 2-й группе с (3,83±0,48) до (0,64±0,05) (77,38 %, Р<0,001). Следовательно, у больных, получавших дополнительно триметазидин, уменьшение частоты приступов и количества потребляемых таблеток нитроглицерина было более выраженным, чем при обычной антиангинальной терапии. У 36 больных обеих групп со стабильной стенокардией II и III ФК при отсутствии противопоказаний была проведена велоэргометрия – ВЭМ (табл. 1).

Таблица 1 Показатели ВЭМ в динамике лечения

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05–0,01). То же в табл. 2, 3.

Результаты ВЭМ не выявили достоверного повышения толерантности к физической нагрузке у больных 1-й группы, лишь показатель общего объема выполненной работы (ООВР) имел тенденцию к повышению на 12,4 % (Р<0,1). Это, вероятно, можно объяснить разбросом результатов внутри группы: только у 10 (62,5 %) больных 1-й группы отмечено повышение ООВР и мощности пороговой нагрузки соответственно на 14 и 11 % (Р<0,05).

В то же время у больных 2-й группы, получавших комбинированную терапию, отмечено достоверное повышение толерантности к физической нагрузке: ООВР повысился на 20,9 %, а двойное произведение снизилось на 16,6 % (Р<0,005). Следовательно, дополнительное назначение триметазидина обеспечивало выполнение большего объема работы при меньшем напряжении сердечно-сосудистой системы. Помимо результатов ВЭМ, проведенное исследование выявило, что в процессе терапии триметазидином обнаруживается достоверная перестройка структуры суточной частоты приступов ишемии. Наиболее выразительные результаты отмечены при оценке степени динамики показателей с по мощью t-критерия. Величина динамики суточной потребности больных в приеме нитроглицерина (t=10,7) существенно была выше степени снижения суточной частоты приступов стенокардии (t=8,0). Такой вид неадекватности “лекарственного поведения” больных, при котором регресс частоты приема нитроглицерина опережает частоту приступов стенокардии, выявлен только в отношении терапии триметазидином и не встречался при использовании, например, антиангинальных средств, и объясняется, по-видимому, ноотропным эффектом триметазидина, что немаловажно, учитывая частую сочетанную кардио-церебральную патологию, обусловленную атеросклерозом.

Ранее в экспериментах было показано, что предварительное введение триметазидина предотвращает быстрое снижение уровня АТФ в миокарде без изменения уровня креатинфосфата [1, 2]. Кроме того, препарат ускоряет восстановление энергетических запасов клетки во время реперфузии [6]. Эти факты могут объяснить дополнительный антиишемический эффект данного препарата.

Под влиянием курса терапии триметазидином отмечалась также определенная динамика со стороны гуморальных показателей регуляции функции эндотелия. Как видно из табл. 2, достоверная динамика отмечалась лишь в отношении вазоконстриктора тромбоксана В2 (Р<0,001), которая заключалась в снижении его уровня.

Таблица 2 Особенности динамики гуморальных показателей регуляции функции эндотелия у пациентов с ИБС под влиянием терапии триметазидином

Следовательно, в отношении функции эндотелия действие триметазидина ограничивается лишь подавлением активности вазоконстриктора тромбоксана В2. Столь избирательное и ограниченное влияние препарата на состояние функции эндотелия у больных с ИБС связано с опосредованным воздействием на каскад превращений арахидоновой кислоты за счет метаболизма жирных кислот.

Определение величины динамики показателей функции эндотелия под влиянием триметазидина с помощью нормированного показателя t-критерия обнаружило, что наибольший эффект препарата отмечен в отношении тромбоксана В2 (t=3,7). Затем в порядке ранжирования следует эффект в отношении цГМФ (t=1,65), метаболита простациклина ПГФ1a (t=1,37) и менее всего влияние триметазидина отразилось на динамике уровня эндотелина-1 (t=1,22). Несмотря на то, что в процессе терапии триметазидином выявлена лишь тенденция к нормализации таких показателей, как эндотелин-1, метаболиты простациклина – ПГФ1a и цГМФ, по сравнению с базисной терапией эта тенденция была более выраженной.

При анализе величины динамики показателей функции эндотелия с позиции теории антисистем, то есть рассмотрении отношения средних величин t-критерия динамики вазоконстрикторов и вазодилататоров, отмечено, что лечение с применением триметазидина направлено на нормализацию системно-антисистемных отношений функции эндотелия в виде достоверного снижения активности вазоконстрикторной патогенетической детерминанты (t=2,28, P<0,05) и тенденции к активации (t=1,51, P>0,05) компенсаторных, то есть вазодилататорных механизмов. Следовательно, главным механизмом действия триметазидина на функцию эндотелия у пациентов с ИБС является не столько прямая нейтрализация активности вазоконстрикторных механизмов, сколько балансирующее воздействие на их взаимоотношения.

Таким образом, анализ величины динамики содержания показателей регуляции функции эндотелия не решает вопрос: наступает ли под влиянием дополнительного назначения препарата нормализация уровня вазоконстрикторов, синтез которых может быть в некоторых случаях приспособительной реакцией ткани на поддержание перфузии в условиях ишемии.

При терапии с применением триметазидина наблюдают схожие профили соотношения динамики вазоконстрикторов к вазодилататорам, что свидетельствует о большем диагностическом значении коррекции не только абсолютных уровней, но и обратных связей вазоконстрикторов и вазодилататоров.

В качестве показателей ПОЛ было использовано определение ТБК-активных продуктов, отражающих содержание продуктов ПОЛ, то есть активных форм кислорода, относящихся к оксидантной системе.

В качестве показателей антиоксидантной защиты (АОЗ) было использовано определение содержания СОД, которая, будучи ключевым ферментом АОЗ, прерывает цепь свободно-радикальных процессов в начале своего зарождения.

В связи с тем, что продуктом СОД является один из компонентов активных форм кислорода, очень важно установить сбалансированное соот ношение активностей СОД и пероксидаз, в частности каталазы и глутатионпероксидазы (ГП). Каталаза катализирует реакцию расщепления Н2О2, а ГП эффективно расщепляет не только Н2О2, но и гидроперекисные соединения, образовавшиеся при ПОЛ. Учитывая, что роль ГП в обезвреживании Н2О2 в тканях значительно более весомая, чем каталазы, а также тот факт, что в тканях сердца активность каталазы низкая, предпочтение среди пероксидаз было отдано ГП.

В табл. 3 представлены особенности динамики вышеуказанных показателей ПОЛ под влиянием триметазидина. В процессе дополнительной терапии выявлена высокодостоверная динамика всех рассматриваемых параметров. При этом отмечали снижение (Р<0,01) содержания активных форм ТБК-продуктов, а также повышение активности ферментов АОЗ: СОД (P<0,001) и ГП (P<0,001). Следовательно, триметазидин оказывал положительный терапевтический эффект в отношении как оксидантной, так и антиоксидантной систем, проявляющийся в торможении ПОЛ и активации компенсаторных процессов, обеспечивающих в норме содержание свободных радикалов на уровне, необходимом для обеспечения (активизации) нормально протекающих метаболических процессов в клетке.

Таблица 3 Особенности динамики показателей ПОЛ под влиянием триметазидина у пациентов с ИБС

Определение величины динамики показателей ПОЛ у пациентов с ИБС под влиянием триметазидина с помощью нормированного показателя t-критерия установило равную степень динамики обоих показателей АОЗ (t=6 для ГП и t=5,9 для СОД). Величина динамики активных форм кислорода (t=4,1) несколько уступала таковой вышеуказанных параметров, что указывает на более выраженный эффект препарата в отношении стимулирования АОЗ, чем антиоксидантного действия.

Полученные данные не противоречат результатам других исследований. Так, в эксперименте инкубировали эритроциты человека в присутствии источника свободных радикалов и наблюдали утечку внутриклеточного К+, обусловленную мембранными изменениями, вызванными свободными радикалами. Предварительное лечение этих больных триметазидином привело к уменьшению ПОЛ и утечки К+, продемонстрировав защитную роль лечения от неблагоприятного действия свободных радикалов. Однако только многофакторное рассмотрение противодействующих систем может дать точную характеристику происходящим процессам.

Вышеуказанный эффект триметазидина хорошо согласуется с данными других исследователей [9], полученных с помощью двойного слепого метода с применением плацебо. В результате 2-недельного и 1-месячного применения триметазидина у больных с ССН отмечено уменьшение потребности в таблетках нитроглицерина соответственно на 60 и 52 %. В группе плацебо она снизилась соответственно на 31 и 27 %. В контролируемом исследовании, проведенном двойным слепым методом, при сочетании триметазидина и антагониста кальция у пациентов с ИБС антиангинальный эффект усиливался по сравнению с таковым при использовании только антагониста кальция [7]. Причем дополнительный прирост эффекта за счет триметазидина в комбинированной терапии был равен эффекту, наблюдаемому при монотерапии триметазидином, что ставит под сомнение целесообразность дополнительного применения антогонистов кальция [9].

Особенность триметазидина имеет логическое объяснение, так как механизм его действия отличается от механизма действия других антиангинальных средств, а значит, не повторяет их эффект.

В проведенном исследовании установлены особенности изменений показателей функции эндотелия в динамике лечения пациентов с ИБС и ССН с использованием триметазидина. Определена связь между параметрами эндотелийзависимой вазорелаксации при антиангинальной терапии.

Доказано, что антиангинальная эффективность триметазидина сопровождается улучшением функции эндотелия за счет нормализации соотношения между эндотелиальными вазоконстрикторными и вазорелаксирующими факторами.

При комбинированном лечении стенокардии отмечают потенцирование терапевтической эффективности, которое связано с наличием принципиальных отличий молекулярных механизмов и сопровождается синергизмом влияния препаратов на эндотелийзависимое модулирование сосудистого тонуса.

Результаты многоцентрового исследования ТЕМS [4] подтвердили, что триметазидин в качестве монотерапии не уступал пропранололу. Далее в перекрестном исследовании [6] было доказано, что триметазидин оказывает влияние на сократимость миокарда при добутаминовом тесте – при назначении препарата сократимость повыша лась, при “перекресте” групп – результаты менялись на противоположные. Это важно еще с тех позиций, что снижение толерантности к нагрузке у пациентов с ИБС обусловлено не только болевым синдромом на фоне ишемии, но и СН, вызванной “гибернированным” состоянием миокарда в бассейне ишемии. Безусловно, использование триметазидина в качестве монотерапии больных с ССН III–IV ФК маловероятно. В этой связи большое внимание привлекают работы по взаимодействию препаратов с различными механизмами действия. В исследовании TRIMPOL-I [8] было выявлено, что при продолжительной антиангинальной терапии нитратами, b-адреноблокаторами и/или антагонистами кальция дополнительное назначение триметазидина повышало антиангинальную эффективность базисной терапии. В исследовании TRIMPOL-II [9] было доказано, что комбинированная терапия b-адреноблокаторами и триметазидином обеспечивает дополнительное повышение толерантности к нагрузке, увеличение времени достижения пика депрессии сегмента ST по сравнению с монотерапией b-адреноблокаторами. При ретроспективном анализе результатов была выявлена особая эффективность препаратов у больных с сахарным диабетом (TRIMPOL-D) и у пациентов пожилого возраста (TRIMPOL-Е), то есть когда возможности антиангинальной терапии ограничены, в частности при использовании b-адреноблокаторов. Интересно отметить, что после однократного приема, по данным парных проб, толерантность к нагрузке повышается (E. Shlakhto и соавт., 2001). Вышеуказанные факты учитывались нами при планировании данной работы, целью которой было изучение систем регуляции сосудистого тонуса и оксидантных систем под влиянием триметазидина. При этом особое внимание уделялось многофакторной оценке взаимодействий антисистем. Так, если в норме у здоровых лиц базальный синтез вазодилататоров может быть невысок ввиду невостребованности, то это будет выражаться малыми значениями t-критерия между активностью ПОЛ и СОД. В то же время при успешной терапии триметазидином, даже при отсутствии прироста абсолютных величин содержания вазодилататоров в крови, именно за счет ослабления взаимосвязи процессов ПОЛ и положительных факторов защиты эндотелия могут улучшаться резервные возможности миокарда.

Выводы

1. Назначение триметазидина в комбинации с другими антиангинальными препаратами (нитра ты, b-адреноблокаторы и/или антагонисты кальция) обеспечивает дополнительный терапевтический эффект у больных с ССН, не изменяя гемодинамические показатели и не повышая риск развития побочных эффектов.
2. У больных со стенокардией выявляли изменения количественных показателей дисфункции эндотелия – преобладание вазоконстрикторов над вазодилататорами, что следует учитывать при назначении лечения.
3. При дополнительном назначении триметазидина на фоне терапии нитратами и b-адреноблокаторами отмечали умеренное изменение в сторону преобладания вазодилататорной и ослабления вазоконстрикторной систем.
4. Хотя триметазидин не относят к классу антиоксидантов, его вазо- и кардиопротекторные свойства, нормализация под его влиянием процессов ПОЛ обусловлены воздействием на бета-окисление жирных кислот.
5. Коренное отличие молекулярных механизмов действия нитратов, b-адреноблокаторов и триметазидина позволяет рекомендовать такое комбинированное лечение при стабильной стенокардии и при этом без ущерба качеству жизни больных существенно снизить дозы известных антиангинальных средств и избежать развития тахифилакции и толерантности.

1. Пархоменко А.Н. Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца // Укр. мед. часопис. – 2001. – № 3(23). – С. 5-11.
2. Пархоменко А.Н. Предуктал: новый перспективный подход в терапии ишемической болезни сердца // Укр. мед. часопис. – 2001. – № 3 (23). – С. 20-23.
3. Сыркин А.Л., Долецкий А.А. Триметазидин в лечении ишемической болезни сердца // Клин. фармакология и терапия. – 2001. – № 1. – С. 1-4.
4. Detry J.M., Sellier P., Pennaforte D. et al. On behalf of the Trimetazidine European Multicenter Study group (TEMS) // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1994. – Vol. 37. – P. 279-288.
5. Kantor P.F., Lucien A., Lopaschuk C.D. The antianginal drug shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketacil-KoA Reductase // Circulation. Res. – 2000. – Vol. 86. – P. 580-588.
6. Lu C., Dabrowski P., Fragasko G. Effects of trimetazidine on ishemic left ventricular disfunction in patients with coronary artery disease // Amer. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 82. – P. 898-901.
7. Monchanda S., Krishnaswai S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectоris // Europ. Heart J. – 1997. – Vol. 8. – P. 353-355.
8. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. TRIMPOL-I Study // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1999. – Vol. 13. – P. 217-222.
9. Szwed H., Sadowski Z., Elikowski W. TRIMPOL-II // Europ. Heart J. – 2000. – Vol. 21 (Suppl.). – P. 363.

Clinical and angioprotective properties of trimetazidine in patients with ischemic heart disease

V.I. Volkov, K.R. Abidova, A.I. Ladnyj

The aim of investigation was to study the clinical efficacy of trimetazidine related to function of endothelium, pro- and antioxydant system in patients with stable angina pectoris. It has been proven that the efficacy of trimetazidine is accompanied by improvement of endothelial functions, normalization of balance between endothelial constrictive and vasorelaxant factors. Usage of trimetazidine in combination with other antianginal agents (nitrates, beta-blockers, and/or calcium antagonists) ensures complementary therapeutical effect without changes of hemodynamical indices and without increasing risk of side effects. Though trimetazidine does not belong to class of antioxidants, its vaso- and cardioprotective properties, as well as normalization of peroxidation processes may be explained by influence upon beta-oxidation of fatty acids. The fundamental difference of the molecular mechanisms of action of nitrates, beta-blockers and trimetazidine makes possible to recommend the combined therapy of stable angina to decrease the dosage of the traditional antianginal agents without harm to quality of life and to avoid the development of tolerance.