Ключевые слова: острый коронарный синдром без зубца Q, ишемия миокарда остаточная, толерантность к физической нагрузке, лечение, дилтиазем, атенолол

Основными задачами лечения больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), является предупреждение повторных эпизодов ишемии, способных вызывать инфаркт миокарда (ИМ) и внезапную смерть, с одной стороны, и ухудшать качество жизни в связи с возникновением ангинозных болей и снижением толерантности к физической нагрузке (ТФН), с другой. В то время как способность b-андреноблокаторов (b-Б) предупреждать повторные ОКС и коронарную смерть у больных, перенесших ИМ с зубцом Q, неопровержимо установлена [6], то у больных с ИМ без зубца Q – требует дальнейших исследований. Так, при ретроспективном анализе результатов лечения b-Б в подгруппах нерандомизированных больных с ОКС без зубца Q в рамках нескольких многоцентровых исследований [1, 2] и их мета-анализе [4] существенное влияние такой терапии на риск нефатальных и фатальных обострений ишемической болезни сердца (ИБС) не обнаружено, а специально спланированные проспективные исследования эффективности b-Б не проводили. Обнадеживающие результаты получены при применении блокатора кальциевых каналов дилтиазема. По данным проспективного исследования [5] и ретроспективного анализа в рамках исследования МDРIТ [3] под влиянием дилтиазема значительно (на 34–51 %) уменьшился риск развития реинфаркта миокарда и коронарной смерти у таких больных как в остром периоде, так и в отдаленные сроки. Подобный ретроспективный анализ результатов лечения верапамилом у больных с ИМ без зубца Q из числа вошедших в исследование DAVIT-II [9] не выявил его эффективности. С учетом этих данных в последних рекомендациях Американского общества кардиологов и Американского кардиологического колледжа [8] рекомендуют в качестве средств вторичной профилактики у больных, перенесших ИМ без зубца Q, как b-Б, так и дилтиазем (последний – для больных без застойной сердечной недостаточности и систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ)), причем в обоих случаях – как методы лечения, эффективность которых убедительно не доказана из-за отсутствия достаточно крупных проспективных контролированных исследований. Практически отсутствуют и углубленные прямые сравнительные исследования антиангинальной эффективности дилтиазема и b-Б, что имеет большое значение для уточнения роли этих препаратов в лечении больных с ИБС.

Цель работы – сравнительный анализ влияния дилтиазема и кардиоселективного b-Б атенолола в составе комплексной терапии больных с ОКС без зубца Q на остаточную ишемию миокарда по данным холтеровского мониторирования (ХМ) электрокардиограммы (ЭКГ) и определения ТФН в течение 6 мес наблюдения.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находился 51 больной с ОКС без зубца Q (все мужчины) с хронической сердечной недостаточностью не выше I стадии по классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко и фракцией выброса (ФВ) ЛЖ выше 45 % на время включения в исследование. Все больные поступили в инфарктное отделение Центральной городской клинической больницы г. Киева в 1–2-е сутки заболевания. Пациенты получали общепринятое лечение: аспирин 160 мг в сутки, гепарин (нефракционированный гепарин внутривенно капельно с переходом на подкожное введение или эноксапарин подкожно в течение 3–7 сут), нитраты (нитроглицерин внутривенно капельно и/или изосорбида динитрат внутрь). У 26 больных (1-я группа) в составе комплексной терапии использовали дилтиазем (диакордин фирмы “Leciva”, Чехия), у 25 (2-я группа) – атенолол (“Монфарм”, Украина). Распределение больных на группы осуществляли в порядке поступления в клинику. Дилтиазем назначали, начиная с 90 мг 2 раза в сутки, с повышением дозы до 270–360 мг в сутки при хорошей переносимости под контролем частоты сокращений сердца (ЧСС) и артериального давления (АД). Лечение атенололом с учетом ЧСС и величины АД начинали с 25–50 мг 2 раза в сутки и, при возможности, увеличивали дозу до целевой – 100 мг в сутки в два приема. Средняя суточная доза дилтиазема у больных 1-й группы составила (270±90) мг, атенолола – (75±25) мг. По показаниям с антигипертензивной целью или при задержке жидкости использовали гипотиазид или фуросемид (соответственно у 38,4 и 40 % пациентов). Больные 1-й и 2-й групп были сопоставимы по возрасту (в среднем соответственно (54,9±8,0) и (51,9±8,2) года), частоте сопутствующей артериальной гипертензии (соответственно 69,2 и 72 %), наличию стойких “свежих” изменений сегмента SТ и зубца Т на ЭКГ во время стационарного лечения (соответственно 76,8 и 84 %, Р>0,05). Все пациенты выписаны из клиники в среднем через (21±3) сут, за ними продолжали наблюдать амбулаторно в течение последующих 6 мес. После выписки пациенты продолжали получать терапию, начатую в стационаре, в прежних дозах. Ни один из пациентов не принимал ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и статины.

Обследование больных, кроме общеклинического, рутинного амбулаторного и ЭКГ в 12 отведениях в динамике, включало эхокардиографию, ХМ ЭКГ в течение 24 ч и велоэргометрию (ВЭМ). ХМ ЭКГ проводили на аппарате “Schiller CS-100” (Швейцария) в V1 и V5 отведениях трижды – при поступлении, через 21 сут и через 6 мес. Определяли количество эпизодов болевой (БИМ) и безболевой ишемии миокарда (ББИМ) в дневное и ночное время, их суммарную длительность, среднюю длительность каждого эпизода, суммарную, среднюю и максимальные величины депрессии сегмента SТ.

Перед выпиской проводили ВЭМ с субмаксимальной нагрузкой и через 6 мес – с максимальной нагрузкой на аппаратно-программных комплексах “Schiller CS-100” (Швейцария) с использованием встроенного программного обеспечения с непрерывным визуальным контролем ЭКГ в 12 отведениях на экране дисплея. До начала теста, на каждой ступени нагрузки и в течение 10–15 мин восстановительного периода отмечали ЧСС, АД, двойное произведение (ДП), регистрировали ЭКГ в 12 отведениях с оценкой величины депрессии сегмента SТ и его наклона. При субмаксимальном тесте начальная мощность нагрузки составляла 25 Вт с ее увеличением каждые 3 мин на 25 Вт до достижения 100 Вт, ЧСС 120 в 1 мин или появления критериев неадекватности: депрессии сегмента SТ по ишемическому типу (более 1 мм), подъема сегмента SТ на 1 мм и более в отведениях без зубца Q, выраженной одышки, головокружения, нарушений ритма, снижения или повышения АД (соответственно на 50 и 56 %). При выполнении велоэргометрического теста с нагрузкой, ограниченной симптомами, критериями прекращения служили достижение ЧСС, равной 90 % от максимальной, или появление вышеуказанных критериев неадекватности нагрузки. Оценивали мощность последнего этапа нагрузки, общий объем выполненной работы, показатель экономичности работы сердца (ПЭ), максимальную величину депрессии сегмента SТ в одном отведении и суммарную величину депрессии сегмента ST во всех отведениях. В качестве контрольной использовали группу из 24 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу.

Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью персонального компьютера с использованием пакета прикладных программ. Применяли непараметрические методы: для связанных совокупностей – парный критерий Вилкоксона, для независимых – критерий Манна–Уитни.

Результаты и их обсуждение

По данным клинического наблюдения, комплексная терапия с использованием дилтиазема и атенолола сопровождалась отчетливым антиангинальным эффектом. В динамике наблюдения в обеих группах больных значительно уменьшилось среднее количество приступов стенокардии за сутки и среднее количество таблеток нитроглицерина для купирования одного приступа (табл. 1). В результате к концу наблюдения у большинства больных обеих групп (соответственно 84,6 и 84 %, Р>0,05) выраженность стабильной стенокардии напряжения не превышала II класс по Канадской классификации. Практически одинаковой была ичастота выявления стенокардии III класса – соответственно 11,5 и 16 % (Р>0,05).

Таблица 1 Влияние дилтиазема и атенолола на показатели клинического состояния больных с острым коронарным синдромом без зубца Q

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в исходном состоянии; ° – в 1-й группе (Р<0,05–0,01). То же в табл. 2, 3.

Антиангиальный эффект обоих препаратов, по-видимому, был в значительной мере связан со снижением потребности миокарда в кислороде, о чем свидетельствовали уменьшение ЧСС и АД. При этом брадикардитический эффект дилтиазема был более выражен, чем у атенолола, при одинаковой выраженности снижения АД (см. табл. 1).

Рецидивы ОКС в виде нефатальных ИМ с зубцом Q за 6 мес наблюдения в обеих группах больных отмечали с одинаковой частотой – соответственно у 2 (7,6 %) и 3 (12 %) больных (Р>0,05).

Побочным эффектом лечения было развитие в госпитальном периоде атриовентрикулярной блокады I степени под влиянием дилтиазема у 2 (7,6 %) больных, атенолола – у 3 (12 %) больных (Р>0,05). Она исчезала при коррекции дозы. Еще у одного больного при приеме дилтиазема возник кожный зуд, потребовавший отмены препарата.

Как показал анализ результатов ХМ ЭКГ, в обеих группах отмечали отчетливую положительную динамику – уменьшение выраженности БИМ и ББИМ за время наблюдения, что проявлялось уже через 21 сут лечения и, очевидно, в большей или меньшей степени связано с “деактивацией” нестабильной атеросклеротической бляшки (табл. 2). При сравнении динамики показателей БИМ в группах видно, что количество эпизодов ишемии, их средняя и суммарная продолжительность и выраженность ишемии по данным величин депрессии сегмента ST в ходе лечения у больных, принимавших дилтиазем, были значительно меньшими, чем у принимавших атенолол, как через 21 сут, так и через 6 мес. Следует отметить, что эпизоды БИМ у пациентов обеих групп возникали только в дневное время.

Таблица 2 Влияние дилтиазема и атенолола на данные холтеровского мониторирования ЭКГ у больных, перенесших острый коронарный синдром без зубца Q

Примечание. D – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми через 21 сут (РЈ0,05–0,01). То же в табл. 3.

При анализе показателей ББИМ (см. табл. 2) также отмечена значительно более выраженная и ранняя, через 21 сут, положительная динамика уменьшения количества, суммарной и средней продолжительности эпизодов ишемии и ее выраженности, по данным величин депрессии сегмента ST в ходе лечения с применением дилтиазема, по сравнению с таковым при использовании атенолола. Уменьшение количества эпизодов ББИМ ночью при применении дилтиазема было более выраженным, чем при применении атенолола, и проявлялось уже через 21 сут, уменьшение количества эпизодов ББИМ днем наблюдали в более поздние сроки. Обращает на себя внимание также нарастание антиишемического эффекта лечения дилтиаземом у больных с ББИМ в период от 21 сут до 6 мес (см. табл. 2), при отсутствии существенной динамики ЧСС, влияющей на потребность миокарда в кислороде, что менее выражено при применении атенолола.

Более высокая антиишемическая эффективность лечения с использованием дилтиазема, по сравнению с таковой при использовании атенолола, по данным ХМ ЭКГ, по-видимому, обусловлена прямым вазодилатирующим влиянием этого блокатора кальциевых каналов на венечные артерии [7] и отчасти также более выраженным отрицательным хронотропным эффектом.

При анализе результатов ВЭМ (табл. 3) через 21 сут у больных обеих групп, по сравнению со здоровыми, отмечали значительное и одинаково выраженное снижение ТФН, о чем свидетельствовало уменьшение мощности последнего этапа нагрузки и общего объема работы, а также экономичности работы сердца. У 50,2 % больных 1-й группы и 56,4 % больных 2-й группы проба была прекращена в связи с признаками ишемии миокарда. В ходе лечения в обеих группах больных через 6 мес после ОКС отмечали значительный прирост мощности последнего этапа и общего объема работы и снижение ПЭ (см. табл. 3), что свидетельствовало о повышении экономичности. Это сопровождалось уменьшением электрокардиографических признаков ишемии миокарда, индуцированной физической нагрузкой: уменьшением средней и суммарной величины депрессии сегмента ST, что косвенно характеризует увеличение коронарного резерва миокарда. Также отмечали достоверное уменьшение частоты случаев прекращения ВЭМ из-за развития ангинозных болей и ишемических изменений на ЭКГ (соответственно до 23,5 и 28, 3 %, Р=0,05).

Таблица 3 Влияние дилтиазема и атенолола на показатели велоэргометрии у больных, перенесших острый коронарный синдром без зубца Q

Примечание. o – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми у здоровых лиц (P<0,05–0,01).

При сравнении результатов ВЭМ в обеих группах видно, что при одинаковых показателях ТФН, ПЭ и ишемических изменений ЭКГ на последнем этапе теста через 21 сут (Р>0,05), через 6 мес у больных, принимавших дилтиазем, по сравнению с лечившимися атенололом, отмечали более высокие мощность последнего этапа нагрузки и объем выполненной работы (на 9,8 %, Р<0,05), меньшие величины ПЭ (на 33,8 %, Р<0,05), суммарной и средней величины депрессии сегмента ST на последнем этапе теста (соответственно на 68,8 и 69,6 %, Р<0,05–0,01). С учетом одинакового ДП на последнем этапе теста это свидетельствует о более эффективном влиянии дилтиазема, чем атенолола, на восстановление ЧСС и уменьшение развития ишемии при физической нагрузке у данной категории больных.

Выводы

1. У больных с острым коронарным синдромом без зубца Q, по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, дилтиазем более эффективен по сравнению с атенололом в отношении уменьшения болевой и безболевой ишемии миокарда вдневное и ночное время, что проявляется через 21 сут лечения и нарастает через 6 мес наблюдения. Это ассоциируется с более выраженным урежением частоты сокращений сердца в дневное время при одинаковом брадикардитическом эффекте обоих препаратов в ночное время.
2. Терапия дилтиаземом оказывает более выраженное, чем лечение атенололом, положительное влияние на восстановление остаточной работоспособности и экономичности работы сердца по данным велоэргометрии после выписки из стационара, что, очевидно, обусловлено большей выраженностью его антиишемического действия.

1. BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I Mortality results // J.A.M.A. – 1982. – Vol. 247. – P. 1707-1714.
2. BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. II Mortality results // J.A.M.A. – 1983. – Vol. 250. – P. 2814-2819.
3. Boden W.E., Krone R.J., Kleiger et al. Diltiazem reduces long-term cardiac event rate after non-Q-wave infarction: Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial (MDPIT) // Circulation. – 1998. – Vol. 78. (Suppl. II). – P. 96.
4. Boden W.E., Roberts R. Prognosis and management of patients with non-Q-wave myocardial infarction / Ed. D. Zipes. – Phyladelphia: Lea and Febiger, 1991. – P. 143-160.
5. Gibson B.S., Boden W.E., Theroux P. et al. Diltiazem and reinfarction in patients with non-Q-wave myocardial infarction: results of a double-blind, randomized, multicenter trial // New Engl. J. Med. – 1986. – Vol. 315. – P. 423-429.
6. Hennekens C.H., Albert C.M., Godfried S.L. et al. Adjunctive drug therapy of acute myocardial infarction – evidence from clinical trials // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 335. – P. 1660-1667.
7. Opie L.H. Calcium antagonists in the management of anginal syndromes. Changing concepts in relation to the role of coronary vasospasm // Progr. Cardiov. Diseases. – 1996. – Vol. 38. – P. 291-314.
8. Ryan T.J., Antman E.M., Brooks N.H. et al. 1999 Update: ACC/AHA Guidelines for the Management of patients with acute myocardial infarction: executive summary and recommendations // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 1016-1030.
9. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (The Danish Verapamil Infarction Trial II – DAVIT-II ) // Amer. J. Cardiology. – 1990. – Vol. 66. – P. 779-785.

Comparative effect of diltiazem and atenolol on the residual myocardial ischemia and tolerance to physical exercise in patients after non-Q-wave acute coronary syndrome during long-term evaluation

Е.N. Аmosova, Е.V. Khodakovskaya, Е.V. Аndreyev, P.A. Lazarev, A.V. Sablin

Comparative evaluation of antiischemic effect of 6-months treatment with diltiazem or atenolol as a part of standard therapy was performed in an open randomized study of 51 patients with non-Q-wave acute coronary syndrome and ejection fraction more than 45 % (26 and 25 patients in each group, correspondingly). The results of Holter monitoring revealed more pronounced positive effect of diltiazem versus atenolol on both symptomatic and asymptomatic ischemia at daytime and nighttime according to Holter ECG-monitoring results, which was evident after 21 days and increased after 6 months. Diltiazem was more effective in improvement of residual physical tolerance after 6 months, according to bicycle ergometry testing results.