Открытие важной роли тромбоцитов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний в определенной мере состоялось благодаря удачному стечению обстоятельств. Вначале считали, что применение аспирина “безопасно” для сердца. Со временем было установлено, что аспирин снижает частоту инфаркта миокарда, однако точный механизм этого действия объяснен не был. В итоге Джон Вейн получил Нобелевскую премию за описание механизма действия аспирина. Путем угнетения активности ферментов циклооксигеназ аспирин уменьшает синтез тромбоксана А2 – мощного медиатора агрегации тромбоцитов – активированными тромбоцитами. Несмотря на то, что ранее тромбоциты считали лишь пассивным звеном гемокоагуляционного каскада (как безъядерные клетки с кратковременным периодом жизни), в настоящее время их рассматривают как источник активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаление (рисунок). В данной статье описываются различные варианты антитромбоцитарной терапии, как уже показавшие эффективность в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, так и находящиеся на стадии разработки, что стало возможным вследствие более полного понимания биологии тромбоцитов и открытия новых мишеней для угнетения их функциональной активности.

Рисунок. Роль тромбоцитов в формировании тромба. А. Циркулирующие тромбоциты обычно поддерживаются в неактивном состоянии благодаря простациклину и оксиду азота (NO), которые высвобождаются клетками эндотелия, покрывающими стенки сосуда. Клетки эндотелия также экспрессируют на своей поверхности CD39, который способен угнетать активность тромбоцитов путем превращения аденозиндифосфата (АДФ) – мощного индуктора активации тромбоцитов – в аденозинмонофосфат (АМФ). Б, В. В местах повреждения стенки кровеносного сосуда тромбоциты адгезируют к обнаженному субэндотелию путем взаимодействия коллагена, фактора Виллебранда и фибронектина с их рецепторами на тромбоцитах – соответственно интегрином a2b1, гликопротеином Ib-IX (GP Ib-IX) и интегрином a5b1. Тромбин и АДФ способствуют переходу тромбоцита в активированное состояние. Г. Активированные тромбоциты высвобождают АДФ, тромбоцитарный фактор роста и фибриноген из гранул хранения, а также тромбоксан А2 (ТхА2). АДФ и ТхА2 способствуют изменению формы циркулирующих тромбоцитов и их активации. Д. Гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa на поверхности активированных тромбоцитов связываются с фибриногеном, что ведет к формированию фибриногеновых “мостиков” между тромбоцитами – заключительному этапу их агрегации. Данный процесс в сочетании с формированием фибринового каркаса (на рисунке не показан) заканчивается образованием тромбоцитарного тромба. Ж. Дальнейшая ретракция сгустка ведет к образованию стабильного тромба.

 Аспирин

В течение нескольких десятилетий антитромбоцитарная терапия была нацелена на тромбоксановый путь активации тромбоцитов и возможность его угнетения с помощью аспирина. Накопилось огромное количество клинических данных, подтверждающих эффективность аспирина при атеросклерозе. В хорошо известном мета-анализе Antiplatelet Trialists’ Collaboration (АТС) было обнаружено, что показатели относительного риска смерти вследствие сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта при проведении антитромбоцитарной терапии, в первую очередь аспирином, снизились почти на 25 % по сравнению с таковыми при использовании плацебо. Эти данные легли в основу широкого включения аспирина в стандартные режимы вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Наиболее значительными в данной области явились результаты исследования ISIS-2, показавшего, что эффективность аспирина при остром инфаркте миокарда сравнима по значимости с внутривенным введением тромболитика стрептокиназы. Таким образом, аспирин оказался эталоном лечения как для ишемических синдромов, так и для вторичной профилактики.

Новые клинические данные относительно аспирина. Даже в XXI веке продолжают поступать новые данные об особенностях действия аспирина. Не так давно в дополнительном мета-анализе АТС установлено, что показания к применению аспирина должны распространяться и на пациентов с сахарным диабетом, заболеваниями периферических артерий, стенозом сонных артерий и конечными стадиями заболеваний почек, требующими проведения гемодиализа. Это важно у данных категорий пациентов, независимо от того, перенесли ли они ранее ишемические осложнения. Роль аспирина в первичной профилактике у других популяций больных остается в определенной мере спорным вопросом. Результаты мета-анализа АТС позволили сделать вывод, что у категорий пациентов пожилого возраста с наличием ишемической болезни сердца применение аспирина ассоциируется с более низким показателем общей смертности.

Недавно установлено, что длительное применение аспирина в дозах, превышающих 75 мг, не приводит к более выраженному эффекту в снижении частоты клинически значимых тромботических осложнений. Анализ результатов исследования CURE также свидетельствовал об отсутствии повышения эффективности при применении болеевысоких доз аспирина, назначение которых, однако, сопровождалось увеличением частоты крупных кровотечений. Полученные данные согласуются с постепенным снижением доз аспирина, рекомендуемых пациентам с цереброваскулярными заболеваниями.

Разработка препарата более совершенного, чем аспирин. В результате осмысления механизма антитромбоцитарного действия аспирина становится возможной разработка более специфичных препаратов, влияющих на тромбоксановый путь активации тромбоцитов. Ридогрель – комбинированный ингибитор тромбоксан А2-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А2/эндопироксиду простагландина – уже прошел в исследовании RAPT сравнение с аспирином у больных с острым инфарктом миокарда, которым вводили стрептокиназу. Применение ридогреля не привело к улучшению раскрытия венечных сосудов по данным ангиографии – первичной конечной точки исследования, тем не менее, при ретроспективном анализе было отмечено снижение частоты вновь возникших ишемических проявлений. Тербогрель – препарат комбинации ингибитора тромбоксан А2-синтетазы и антагониста рецепторов к тромбоксану А2. В доклинических исследованиях показано его выраженную способность предупреждать развитие тромбозов. Однако у пациентов с первичной легочной гипертензией под влиянием тербогреля содержание метаболитов тромбоксана снижалось на 98 %, что у большого количества пациентов сопровождалось резкими болями в ногах, а следовательно, ограничивало клиническое применение препарата. Таким образом, до сих пор не удалось превзойти аспирин в его угнетающем действии на тромбоксан А2. Определенные клинические перспективы могут иметь другие модификации аспирина, например, его производные, способствующие высвобождению оксиду азота. В эксперименте под влиянием аспирина, высвобождающего оксид азота, частота рестенозов снижалась по сравнению с таковой при использовании традиционной формы аспирина.

Концепция резистентности к аспирину. Несмотря на многочисленные данные в пользу применения аспирина и результаты, свидетельствующие о возможности еще более широкого его назначения, аспирин остается условно оптимальным антитромбоцитарным препаратом. Клиническим подтверждением этого является тот факт, что даже у пациентов, принимающих аспирин, могут все же возникнуть тромботические осложнения. В нескольких исследованиях острых коронарных синдромов у пациентов, принимавших аспирин, была установлена более высокая степень риска. Таким образом, существует большая категория больных с клиническими проявлениями резистентности к аспирину, у которых, несмотря на прием аспирина, возникают ишемические осложнения.

Появляется все больше доказательств того, что биохимическая резистентность к аспирину имеет реальную клиническую значимость и не поддается коррекции с помощью увеличения дозы аспирина. Распространенность этого явления во многом зависит от применяемых диагностических тестов и исследований категорий больных и колеблется в пределах 5–40 %. Анализ, проведенный в клиниках Кливленда, выявил корреляцию между резистентностью к аспирину и клиническими исходами, а также показал, что у больных с резистентностью к аспирину, выявленной с помощью экспресс-анализатора функционального состояния тромбоцитов, более чем в три раза возрастает вероятность развития ишемических осложнений в будущем (таких как смерть, инсульт или инфаркт миокарда). Кроме того, было установлено, что пациенты с атеросклерозом, у которых при приеме аспирина в моче повышалось содержание 11-дегидротромбоксана В2, были более склонны к развитию ишемических осложнений в последующем. Не исключено, что повышенное содержание тромбоксана в моче является маркером распространенного атеросклеротического поражения сосудов.

Ключевым этапом в истории с резистентностью к аспирину является окончательное установление генетической предрасположенности, которое в дальнейшем, возможно, потребует проведения крупномасштабного клинического исследования, несмотря на то, что понимание отдельных аспектов данного явления достигнуто уже сегодня. Риск возникновения ишемических осложнений и потенциальная возможность инициирования развития резистентности к аспирину могут быть связаны с полиморфизмом тромбоцитов. Например, наличие полиморфизма аллеля PLA2 гликопротеина ІІІа (субъединицы b) в большинстве (однако не во всех) исследований ассоциировалось с повышенным риском тромботических осложнений, таких как раннее развитие инфаркта миокарда и тромбоз стента, а также связано с реакцией организма на лечение аспирином. Такая взаимосвязь была наиболее характерной для больных с повышенным уровнем фибриногена, при этом особый акцент делали на роли полиморфизма. Наличие аллеля PLA2 ассоциируется с большим сродством гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa к фибриногену, что может приводить к более выраженному тромбообразованию как реакции на повреждение стенки сосуда. Окончательное клиническое значение полиморфизма PLA2 будет установлено в дальнейших исследованиях. Определенное значение в повышении тромботической готовности и, возможно, резистентности к аспирину может иметь полиморфизм тромбоцитарных рецепторов к коллагену и фактору Виллебранда.31 Кроме того, в ряде исследований была показана связь повышения экспрессии транспортной РНК тромбоцитарной циклооксигеназы-2 и резистентности к аспирину, однако этот факт остается спорным.

Независимо от причины, лежащей в основе резистентности к аспирину, для увеличения эффективности антитромбоцитарной терапии необходима разработка новых препаратов. Ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa и тиенопиридины являются двумя классами таких препаратов, широко изучаемых в настоящее время.

Ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa

На мембране тромбоцитов обнаружено большое количество гликопротеиновых (GP) рецепторов IIb/IIIa, относящихся к семейству интегринов. Их традиционно считают окончательным звеном агрегации тромбоцитов, общим для всех путей их активации. Являясь “дирижером” целого комплекса функций, эти рецепторы вовлечены в передачу сигналов как изнутри наружу, так и снаружи во внутрь клетки. Существует также большой пул внутренних рецепторов, которые могут активироваться в ответ на мощные агонисты. Наблюдения за больными с тромбастенией Гланцмана, характеризующейся нарушением функции рецепторов GP IIb/IIIa, привели к разработке терапевтических средств, способных блокировать эти рецепторы. Первым представителем этого класса препаратов был ингибитор GP IIb/IIIa абсиксимаб для внутривенного применения, представляющий собой Fab-фрагмент измененных моноклональных антител мыши. Другие антагонисты рецепторов GP IIb/IIIa, включая эптифибатид, являются циклическими гептапептидами с лизин-глицин-аспарагиновой последовательностью либо непептидными производными тирозина, к которым относят тирофибан.

Есть многочисленные доказательства в поддержку применения внутривенных ингибиторов GP IIb/IIIa при чрескожных вмешательствах (ЧКВ) на венечных сосудах. Применение абсиксимаба привело к выраженному улучшению показателей смертности в отдаленный период у больных, подвергшихся ЧКВ, а под влиянием эптифибатида и тирофибана уменьшились также частота ишемических осложнений у пациентов после ЧКВ. Эффективность ингибиторов GP IIb/IIIa у больных с острыми коронарными синдромами наиболее выражена у лиц, перенесших ЧКВ. Это может зависеть от соотношения времени повреждения стенки сосуда и начала лечения, два эти аспекта при ЧКВ тесно связаны между собой, хотя при спонтанных разрывах атеросклеротической бляшки и тромбозе такая связь может быть и не столь тесной. Следовательно, снижение степени риска, обусловленное применением этих препаратов при лечении острых коронарных синдромов, в целом является более умеренным. Выраженный эффект этой группы препаратов имеет ограничения у пациентов с повышенным уровнем тропонинов, отражающим закупорку мелких сосудов и некроз миокарда. Применение рассматриваемых препаратов эффективно и у больных с сахарным диабетом, как при проведении им ЧКВ, так и при лечении острых коронарных синдромов, что, возможно, связано с большей склонностью тромбоцитов к участию в тромбообразовании у этой категории пациентов.

Пероральные ингибиторы GP IIb/IIIa: отдельная история? В отличие от обнадеживающих данных, полученных при изучении внутривенных ингибиторов GP IIb/IIIa, результаты исследования пероральных форм этой группы препаратов вызвали разочарование. Во всех исследованиях ІІІ фазы пероральных ингибиторов GP IIb/IIIa было обнаружено, что они при отсутствии какого-либо значительного успеха приводят к крупным кровотечениям. Однако, оставалась надежда на то, что увеличение риска кровотечений в определенной мере может быть оправдано эффективностью их применения в группах пациентов высокого риска. Но проведенный мета-анализ четырех крупных исследований пероральных ингибиторов GP IIb/IIIa не смог выявить положительных результатов их применения, а напротив, показал реальное увеличение общей смертности при назначении этих препаратов.

Тиенопиридины

Клопидогрель и его предшественник тиклопидин относятся к тиенопиридинам, в основе действия которых лежит антагонизм к аденозин-5’-дифосфат рецепторам. Эти препараты являются необратимыми ингибиторами тромбоцитов, действующими в течение всего периода их жизни. Клопидогрель отличается от тиклопидина наличием в своей структуре дополнительной карбоксиметильной группы. Он необратимо соединяется с рецептором Р2Y12, этот подтип АДФ-рецепторов связан с усилением агрегации и секреции тромбоцитов.

Имеется достаточно большое количество данных, подтверждающих эффективность тиклопидина при таких состояниях, как перемежающаяся хромота, нестабильная стенокардия, операции аорто-коронарного шунтирования, шунтирования периферических артерий, а также при цереброваскулярных заболеваниях.

Однако тиклопидин в редких случаях приводит к нейтропении, что требует периодического контроля количества лейкоцитов для выявления и предупреждения этого потенциально опасного для жизни осложнения. Еще реже тиклопидин вызывает тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру. Как сейчас известно, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в этих случаях связана с приобретенным дефицитом плазменной металлопротеазы ADAMTS13, расщепляющей фактор Виллебранда. Такие гематологические особенности привели к замене тиклопидина клопидогрелем.

Исследование CAPRIE: клопидогрель положен на карту. Клопидогрель считается особо перспективным антитромбоцитарным препаратом, поэтому его эффективность активно изучали в ряде исследований (табл. 1). В проекте CAPRIE эффективность клопидогреля сравнивали с таковой у аспирина в дозе 325 мг один раз в сутки у больных с атеросклеротическим поражением сосудов. Применение клопидогреля приводило к снижению относительного риска смерти вследствие сосудистых причин, ишемического инсульта и инфаркта миокарда на 8,7 % по сравнению с аспирином. Это особо примечательно, так как применение аспирина само по себе обеспечивает активный контроль этих состояний и имеет выраженную эффективность по сравнению с плацебо. Если по даннымисследования CAPRIE сравнивать результаты применения клопидогреля с плацебо, то значимость снижения степени риска будет намного более значима. Последующий анализ результатов CAPRIE выявил уменьшение необходимости в госпитализации по причине ишемических осложнений (а именно – нестабильной стенокардии, транзиторных ишемических атак и артериальной ишемии конечностей) и эпизодов кровотечений, что носило статистически достоверный характер. При сравнении с аспирином было установлено, что под влиянием клопидогреля снижаются частота появления “жестких” ишемических конечных точек, предвестников этих конечных точек и вероятность возникновения геморрагических осложнений. К счастью, прием клопидогреля не приводил к увеличению частоты нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с аспирином.

Таблица 1 Завершенные исследования клопидогреля

В результате анализа одной из ветвей исследования CAPRIE показано, что клопидогрель обладает большей эффективностью по сравнению с аспирином у пациентов с высокой степенью риска, в частности среди перенесших операции реваскуляризации (которые кодировались в CAPRIE как “перенесенные операции на сердце”). У пациентов с диабетом также отмечали более заметный успех в лечении клопидогрелем, при этом большую выраженность снижения абсолютного риска наблюдали у больных с инсулинозависимым диабетом. Этот факт согласуется с предположением, что при диабете тромбоциты имеют больший протромбогенный потенциал, а также соответствует данным о более высокой эффективности ингибиторов GP IIb/IIIa у пациентов с диабетом. Более выраженный по сравнению с аспирином эффект лечения клопидогрелем наблюдали и у тех больных, у которых в анамнезе до включения в исследование CAPRIE были ишемические осложнения. Таким образом, здравый смысл подсказывает, что у пациентов с исходным высоким риском тромботических осложнений наблюдают более выраженное снижение риска при использовании более мощной антитромбоцитарной терапии, в частности клопидогреля. В будущем в исследованиях предстоит проверить эту гипотезу.

Концепция двойной антитромбоцитарной терапии

Несмотря на установленное превосходство клопидогреля по сравнению с изолированным назначением аспирина, угнетение сразу двух путей активации тромбоцитов является еще более эффективным в профилактике тромбообразования. Многочисленные экспериментальные исследования на животных подтверждают это предположение. Работы ex vivo также свидетельствуют, что эффект клопидогреля превосходит таковой аспирина в способности угнетать активацию и агрегацию тромбоцитов, однако их комбинация имеет синергический антитромбоцитарный эффект. Многочисленные данные подтверждают, что комбинированное применение аспирина и тиклопидина более эффективно, чем изолированное назначение каждого из этих препаратов.

Данные литературы относительно стентирования венечных сосудов поддерживают точку зрения о превосходстве двойной антитромбоцитарной терапии над назначением одного аспирина, а также, что особенно важно, над комбинацией аспирина с варфарином. Таким образом, при стентировании артерий антитромбоцитарные эффекты препаратов оказываются более значимыми, чем антикоагулянтные. Более того, двойная антитромбоцитарная терапия ассоциировалась с меньшей частотой крупных кровотечений, чем комбинированное применение аспирина с варфарином. Хотя в этих исследованиях по стентированию непосредственно использовали комбинацию аспирина с тиклопидином, было также показано, что сочетанное назначение аспирина с клопидогрелем не уступает по своей эффективности предыдущей комбинации.

Патогенез, характерный для стентирования венечных сосудов, – активация тромбоцитов – оказался актуальным и при постановке стентов в артерии других бассейнов. В настоящее время стентирование сонных артерий вытеснило хирургическую каротидную эндартериэктомию. В ретроспективном анализе пациентов с высокой степенью риска, подвергшихся стентированию сонных артерий, было выявлено, что применение клопидогреля в сочетании с аспирином в течение 4 нед эффективно предупреждает тромбоз стента и не приводит к внутричерепным геморрагическим осложнениям, даже у больных с ишемическими инсультами в анамнезе.

В исследовании CURE у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без элевации сегмента ST показано, что применение комбинации приводило к снижению относительного риска на 20 % по сравнению с использованием плацебо с аспирином. В исследовании PCI-CURE установлено, что превосходство клопидогреля над плацебо имеет место также и у больных, перенесших чрескожные реваскуляризационные процедуры. Предварительное назначение клопидогреля перед проведением чрескожных вмешательств, атакже длительное применение комбинации клопидогреля с аспирином, выходящее за пределы обычных 30 дней (вплоть до 1 года), оказалось эффективным в снижении частоты возникновения ишемических осложнений. В исследовании CREDO положительный эффект предварительного лечения клопидогрелем и последующего его длительного назначения наблюдали и у пациентов с более стабильными состояниями, подвергшихся операциям коронарного стентирования. При этом у больных, принимавших клопидогрель в течение одного года, достоверное снижение частоты случаев смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 27 % по сравнению с теми, кто принимал клопидогрель в течение одного месяца.

Дальнейшие исследования двойной антитромбоцитарной терапии. Изучение клопидогреля планируют провести в ряде исследований, некоторые из них уже начались (табл. 2). В исследовании WATCH сравнивается эффективность клопидогреля и комбинации аспирина и варфарина у больных с сердечной недостаточностью. В проекте MATCH будут сравнивать эффективность комбинации клопидогреля и аспирина с таковой при использовании только клопидогреля. Сравнительный анализ эффективности двойной антитромбоцитарной терапии и аспирина при остром инфаркте миокарда с элевацией сегмента ST будет проведен в исследованиях COMMIT и CLARITY. Сравнение эффективности аспирина и комбинированного лечения при операциях шунтирования периферических артерий планируется провести в исследовании CASPAR, при чрескожных периферических вмешательствах – в исследовании CAMPER. Эффективность двойной антитромбоцитарной терапии также планируют изучить при фибрилляции предсердий в исследовании ACTIVE, а также при эмболизации дуги аорты в исследовании ARCH. В исследовании ISAr-REACT, пациенты перед рандомизацией будут получать насыщающую дозу клопидогреля (600 мг), а затем распределяться на группы лечения абсиксимабом и плацебо. Это поможет установить эффективность при дополнительном назначении ингибиторов GP IIb/IIIa у больных, получивших адекватное предварительное лечение клопидогрелем.

Таблица 2 Проходящие и планируемые исследования эффективности клопидогреля

Очевидно, одним из наиболее интересных планирующихся исследований антитромбоцитарной терапии является исследование CHARISMA, в которое будут включены пациенты с разными проявлениями атеросклероза и факторами риска. Организация исследования предполагает сравнить комбинированное применение клопидогреля с аспирином и монотерапию аспирином в качестве вторичной профилактики и первичного предотвращения осложнений у пациентов с высокой степенью риска. В исследовании будут изучать все наиболее часто поражаемые атеросклерозом бассейны сосудов: коронарный, церебральный и периферические артерии. С учетом всех данных относительно высоких доз аспирина и геморрагических осложнений, дозы аспирина в проекте CHARISMA будут ограничены до 75–162 мг, как при монотерапии, так и при назначении его в комбинации. Возможно, многоцентровое рандомизированное международное исследование с участием более 15 000 пациентовпозволит установить эффективность длительного применения клопидогреля при распространенном атеросклерозе наряду с другими базисными препаратами: аспирином, статинами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Выводы

Несмотря на то, что роль аспирина в лечении заболеваний сосудов установлена, количество пациентов, получающих эту терапию и нуждающихся в совершенствовании режима дозирования, продолжает увеличиваться. Применение внутривенных ингибиторов GP IIb/IIIa явилось важным усовершенствованием антитромбоцитарного лечения у больных, которым проводили чрескожные вмешательства, а также в группах высокого риска с острыми коронарными синдромами, например у пациентов с положительной реакцией на тропонин и больных с сахарным диабетом. Недавно изученные пероральные формы GP IIb/IIIa не показали увеличения эффективности. Более того, выявлены пагубные влияния, что в условиях определенной блокады GP IIb/IIIa может привести к непредсказуемым последствиям. Антагонист АДФ-рецепторов клопидогрель приобрел в настоящее время ведущую роль в лечении заболеваний сосудов, что связано с расширением показаний к его применению, в частности в комбинации с низкими дозами аспирина. Новые пероральные и внутривенные формы антагонистов АДФ-рецепторов, возможно, станут неотъемлемой частью клинической практики уже в ближайшие несколько лет.