Ключевые слова: артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка, гемодинамика сердца, карведилол

Около 40 лет в клинической практике используются блокаторы b-адренергических рецепторов. Благодаря антиаритмическим свойствам они наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и диуретиками являются препаратами выбора в лечении артериальной гипертензии (АГ), различных форм ишемической болезни сердца.

В последние годы интерес к данной группе препаратов возрос в связи с пересмотром взглядов на их применение у больных с застойной сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, а также у больных старших возрастных групп, что особенно важно при наличии свойственной им многочисленной сопутствующей патологии и высокого риска развития побочных эффектов. Это обусловило появление b-адреноблокаторов III поколения, обладающих дополнительно вазодилатирующими свойствами.

Среди b-адреноблокаторов новой генерации особое место занимает карведилол – единственный b-адреноблокатор, оказывающий антиоксидантное действие. Карведилол – липофильный (способен глубоко проникать в ткани) комбинированный блокатор a1- и b-адренорецепторов без собственной симпатомиметической активности. Обладает положительным метаболическим эффектом, улучшая показатели липидного обмена, существенно не изменяя уровень глюкозы крови. После приема внутрь биодоступность составляет 25–35 % за счет метаболизма при первичном прохождении через печень. Пик концентрации препарата в крови отмечается через 1–2 ч после приема внутрь и имеет линейную зависимость от принятой дозы. Период полувыведения – 7–11 ч [9]. Препарат обладает кардио-, вазо- и церебропротекторным эффектами [3, 4, 8, 10, 18].

В последнее время в эксперименте было установлено, что карведилол стимулирует выход оксида азота из кардиомиоцитов, что оказывает нормализующее влияние на тонус сосудов и уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов [6]. Его эффективность доказана в многочисленных сравнительных исследованиях у больных с сердечной недостаточностью и АГ, а также у больных пожилого возраста. При этом по антигипертензивному эффекту препарат не уступает эналаприлу, метопрололу, атенололу, нитрендипину, нифедипину, доксазозину и целипрололу [11–16].

Цель настоящего исследования – изучение клинической эффективности карведилола, его влияния на системную и интракардиальную гемодинамику, обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у больных старших возрастных групп с мягкой и умеренной АГ в результате его применения в течение 3 мес.

Материал и методы

Обследованы 25 больных (5 мужчин и 20 женщин) в возрасте 45–74 лет, средний возраст – (59±2) года, с нелеченой или неэффективно леченной мягкой и умеренной АГ (в соответствии с критериями ВОЗ). Средняя продолжительность заболевания пациентов составила (7,7±1,1) года. Из исследования исключали пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III–IV функционального класса по NYHA), онкологическими, эндокринными, инфекционными, ревматическими заболеваниями, печеночной и почечной недостаточностью, синоаурикулярной или атриовентрикулярной блокадой, частотой сокращений сердца (ЧСС) менее 60 в 1 мин, бронхиальной астмой и острым инфарктом миокарда.

Исходные клинические исследования проводили на третьи сутки пребывания больных в стационаре в условиях, приближенных к основному обмену на фоне отмены антигипертензивных препаратов в течение 2 нед. Повторные исследования проводили через 3 мес лечения карведилолом (кориол производства компании “KRKA”, Словения). Начальная доза карведилола без предварительного титрования составила 25 мг/сут и повышалась в случае необходимости через 1–2 нед на 12,5 мг. Артериальное давление (АД), как систолическое (САД), так и диастолическое (ДАД), измеряли по Н.С. Короткову в положении больного сидя и лежа, рассчитывая среднее (АДср.) и пульсовое (ПАД) АД. Интракардиальную гемодинамику изучали с помощью трансторакальной эхокардиографии в покое в положении больного на левом боку в М-, В-режимах на аппарате “Versa-Pro” (“Siemens”, Германия). Определяли и рассчитывали показатели внутрисердечной гемодинамики: конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы ЛЖ, диастолический размер левого предсердия (ЛП); показатели центральной гемодинамики: минутный (МОК) и ударный (УО) объемы крови, общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) и общее эластическое сопротивление артериальной системы (Е0), ЧСС, время систолы предсердий (Всп) и диастолический период (ДП); показатели сократимости миокарда: фракцию выброса (ФВ), скорость расслабления задней стенки ЛЖ (Vp), фракцию переднезаднего укорочения ЛЖ и ЛП (DS ЛЖ и DS ЛП), индекс опорожнения ЛП (ИОЛП); показатели, характеризующие напряжение миокарда и его энергетические затраты: конечно-систолическое (КСН) и конечно-диастолическое (КДН) напряжение миокарда, потребление миокардом кислорода (ПМК), миокардиальный стресс (МС). Измеряли толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (ТЗС) ЛЖ. Массу миокарда (ММ) ЛЖ рассчитывали по формуле Teichholz. Вычисляли индекс ММ ЛЖ (ИММ ЛЖ) как ММ ЛЖ / площадь поверхности тела и индекс ремоделирования (DР).

Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с помощью пакета программ Statistics. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95 % интервал, проводили корреляционный анализ. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента для связанных выборок.

Результаты и их обсуждение

На фоне терапии карведилолом в течение 3 мес больные отмечали улучшение общего самочувствия, уменьшение частоты и интенсивности головной боли, а также повышение переносимостифизической нагрузки. Все пациенты хорошо переносили препарат. Один больной жаловался на утомляемость и уменьшение ЧСС. У 15 (60 %) обследованных с мягкой и умеренной АГ при монотерапии b-адреноблокатором карведилолом в течение 3 мес был достигнут целевой уровень АД – 140/90 мм рт. ст. и ниже. По данным других авторов, нормальный уровень АД был достигнут у 40–79 % пациентов [2, 13, 14]. Эффективная доза у больных с мягкой АГ составила 12,5–25 мг/сут, с умеренной АГ – 25–50 мг/сут, двое пациентов дополнительно принимали гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг ежедневно. У остальных 10 (40 %) больных получен удовлетворительный антигипертензивный эффект: САД снижалось на 10–15 мм рт. ст., а ДАД – на 5–9 мм рт. ст. Препарат в одинаковой мере был эффективен у больных среднего и пожилого возраста.

Терапия карведилолом приводила к достоверному снижению всех параметров АД (табл. 1). При этом в количественном отношении наиболее значимо снижались ПАД и САД, то есть те параметры АД, повышение которых характерно именно для людей старшего возраста и является независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Эти данные совпадают с результатами других клинических исследований антигипертензивной эффективности карведилола у больных как среднего, так и пожилого возраста [4, 5, 12, 17]. Снижение ПАД в процессе лечения может указывать на улучшение растяжимости и податливости аорты и артерий крупного калибра, что подтверждается данными изучения параметров системной гемодинамики.

Таблица 1 Влияние лечения карведилолом в течение 3 мес на показатели системной гемодинамики у больных с АГ среднего и пожилого возраста

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05–0,01). То же в табл. 2.

Антигипертензивное действие карведилола было обусловлено уменьшением как МОК, так и снижением ОПСС (см. табл. 1). Следует отметить, что хотя в количественном отношении снижение ОПСС было невыраженным (на 4 %), однако статистически значимым. Вместе с тем отмечали существенное снижение Е0 (на 17 %) как составляющего ОПСС. Степень снижения как Е0, так и ПАД определялась их исходным уровнем – коэффициент корреляции между исходной величиной и сдвигом этих показателей в процессе лечения составил соответственно –0,45 и –0,71 (Р<0,05). Аналогичные количественно выраженные изменения ОПСС были получены в других исследованиях [8, 12, 15]. Достижение величины Е0, соответствующей таковой у практически здоровых людей такого же возраста, важно с точки зрения обратимости нарушений эластических свойств крупных артериальных сосудов. Уменьшение МОК (на 9 %) было обусловлено незначительным снижением УО и более существенным уменьшением ЧСС, при этом сохранялись значения, характерные для здоровых людей соответствующего возраста. Cледует отметить, что, если до лечения гиперкинетический тип гемодинамики (сердечный индекс более 3,5 л/минЧм2) определяли у 8 пациентов, то после лечения – лишь у 3, при нормокинетическом типе – у 22 больных, что свидетельствует о гемодинамической избирательности карведилола.

Уменьшение постнагрузки сопровождалось значительным снижением ПМК (на 15 %), достоверным увеличением ДП и его составляющей Всп (см. табл. 1). Это является важным с точки зрения нормализации процессов окислительного фосфорилирования, улучшения расслабления сердца и коронарного кровотока. Полученные системно-гемодинамические типы можно объяснить конкурирующей блокадой b1-, b2- и a1-адренорецепторов, что помогает избегать нежелательных явлений: рефлекторной тахикардии как следствия вазодилатации и периферической вазоконстрикции как следствия блокады b-рецепторов.

К концу 3-го месяца лечения у больных отмечалось уменьшение размеров ЛЖ как за счет достоверного уменьшения ТМЖП и ТЗС, так и объемов ЛЖ (табл. 2). Согласно данным литературы, степень уменьшения ТМЖП и ТЗС при лечении карведилолом варьирует в широких пределах – от 7 до 16 % [4, 8, 17]. Количественные различия в степени регресса ГЛЖ можно связать с возрастом больных, исходным уровнем АД и ММ ЛЖ, длительностью лечения, среднекурсовой дозой препарата. После 3-месячного лечения карведилолом достоверно снижались ММ ЛЖ и ИММ ЛЖ (в среднем по группе на 8,3 %). Важным представляется тот факт, что к концу лечения достигалось не только снижение ММ до нормальных величин, но и наблюдали благоприятные изменения в геометрии сердца – равномерное уменьшение толщины стенок и размеров полости ЛЖ, что позволяет расценивать тип регресса ГЛЖ при лечении карведилолом как нормометрическое ремоделирование. Об этом свидетельствует и динамика таких показателей, как DР и массо-объемное соотношение ЛЖ, которые в целом незначительно изменялись (соответственно на 2,5 и 2,8 %). Такой тип ремоделирования коренным образом отличается от эксцентрического, наблюдаемого при лечении блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, когда количественно более выраженное снижение ММ и толщины стенок сопряжено с практически неизмененными объемами сердца [1].

Таблица 2 Влияние лечения карведилолом в течение 3 мес на показатели внутрисердечной гемодинамики и ММ у больных с АГ среднего и пожилого возраста

На фоне проводимого лечения карведилолом сократительная функция несколько улучшилась. Так, величины ФВ и DS ЛЖ достоверно увеличивались (соответственно на 3,1 и 4,2 %). Наблюдаемое некоторое уменьшение диастолического размера ЛП, а также увеличение скорости расслабления задней стенки ЛЖ и DS ЛП косвенно указывает на улучшение диастолического наполнения ЛЖ. Следует отметить, что если до лечения гипертрофию ЛП, по данным эхокардиографии (размер ЛП в диастолу больше 4 см), регистрировали у 14 больных, то после лечения ее определяли лишь у 7 пациентов. Обнаруженная достоверная корреляционная связь между динамикой изменений ММ и размера ЛП (r=0,40, Р<0,05) указывает на сопряженность процессов обратного развития ГЛЖ и морфофункциональных изменений ЛП. Улучшение как систолической, так и диастолической функции ЛЖ при терапии карведилолом отмечалось и в других исследованиях [7, 17].

Обратное развитие ГЛЖ сопровождалось уменьшением КСН, КДН и МС, которые являются главным фактором развития ГЛЖ. Данный феномен определяется однонаправленностью количественных изменений АД, толщины стенок миокарда и объемов ЛЖ в систолу и диастолу.

Выводы

1. Карведилол является эффективным антигипертензивным препаратом в лечении больных старших возрастных групп с мягкой и умеренной АГ, целевой уровень АД достигнут у 60 % больных.
2. Антигипертензивное действие препарата обеспечивается как за счет уменьшения МОК, так и за счет снижения ОПСС и, в большей мере, Е0.
3. На фоне лечения карведилолом в течение 3 мес происходит обратное развитие ГЛЖ (снижение ММ ЛЖ на 8,3 %). Регресс ГЛЖ осуществляется по нормометрическому типу – гармоничное уменьшение толщины стенок ЛЖ и объемов ЛЖ в систолу и диастолу на фоне снижения АД способствует выраженному уменьшению МС.
4. Регресс ГЛЖ и антигипертензивное действие под влиянием лечения сопровождаются улучшением как диастолической, так и систолической функции ЛЖ.

1. Ена Л.М., Кондратюк В.Е., Приходько В.Ю. Влияние фозиноприла на гипертрофию миокарда левого желудочка и показатели системной, интракардиальной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией среднего и пожилого возраста // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 1. – С. 61-63.
2. Biston P., Van de Borne P., Melot C. et al. Carvedilol in the treatment of mild to moderate hypertension: experience with ambulatory blood pressure monitoring // Acta Cardiology. – 1994. – Vol. 49, № 2. – P. 145-155.
3. Crabbe S., Cleland J.G., Louis A. et al. Clinical trials update: CAPRICORN, COPERNICUS, MIRACLE, STAF, RITZ-2, RECOVERand RENAISSANCE and cachexia and cholesterol in heart failure. Highlights of the Scientific Sessions of the American College of Cardiology, 2001 // Europ. J. Heart Failure. – 2001. – Vol. 3, № 3. – P. 381-387.
4. Eichstaedt H., Schroeder R.J., Auffermann W., Richter W. Regression of left ventricular hypertrophy // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1992. – Vol. 19 (Suppl. 1). – P. 55-61.
5. Kronig B., Widmann L., Staiger C. et al. Blood-pressure-lowering effect of carvedilol vs. nitrendipine in geriatric hypertensives // Europ. J. Сlin. Pharmacology. – 1990. – Vol. 38 (Suppl. 2). – P. 167-170.
6. Kurosaki K., Ikeda U., Maeda Y., Shimada K. Carvedilol stimulates nitric oxide synthesis in rat cardiac myocytes // J. Mol. Cell. Cardiology. – 2000. – Vol. 32, № 2. – P. 333-339.
7. Lessem J.N., Weber M.A. Antihypertensive treatment with a dual-acting beta-blocker in the elderly // J. Hypertension. – 1993. – Vol. 11, № 4. – P. 29-36.
8. Lund-Johansen P., Omvik P., Nordrehaug J.E. Long-term hemodynamic effects of antihypertensive treatment // Clin. Invest. – 1992. – Vol. 70 (Suppl. 1). – P. 58-64.
9. Morgan T. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of carvedilol // Clin. Pharmacokineics. – 1994. – Vol. 26, № 5. – P. 335-346.
10. Noguichi N., Nishinо K., Niki E. Antioxidant action of the antihypertensive drug, carvedilol, against lipid peroxidation // Biochem. Pharmacology. – 2000. – Vol. 59, № 9. – P. 1069-1076.
11. Ostergren J., Storstein L., Karlberg B.E., Tibblin G. Quality of life in hypertensive patients treated with either carvedilol or enalapril // Blood Press. – 1996. – Vol. 5, № 1. – P. 41-49.
12. Perocchio M., Gigli G., Barra M. et al. Balanced beta-alpha-blocker treatment with carvedilol in mild-moderate arterial hypertension // Minerva Cardioangiology. – 1996. – Vol. 44, № 3. – P. 115-121.
13. Plavnik F.L., Freitas A.F., Portela J.E. et al. Use of carvedilol compared to nifedipine in the treatment of mild and moderate essential arterial hypertension // Arq. Bras. J. Cardiology. – 1994. – Vol. 63, № 5. – P. 405-408.
14. Ruilope L.M. Comparison of a new vasodilating beta-blocker, carvedilol, with atenolol in the treatment of mild to moderate essential hypertension // Amer. J. Hypertension. – 1994. – Vol. 7, № 4. – P. 379.
15. Tsukiyama H., Otsuka K., Horii M. Haemodynamic effects of new beta-blockers with vasodilatory properties in essential hypertension // Drugs. – 1988. – Vol. 36 (Suppl. 6.). – P. 48-54.
16. Weber K., Bohmeke T., van der Does R., Taylor S.H. Hemodynamic differences between metoprolol and carvedilol in hypertensive patients // Amer. J. Hypertension. – 1998. – Vol. 11, № 5. – P. 614-617.
17. Why H.J., Richardson P.J. Effect of carvedilol on left ventricular function and mass in hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1992. – Vol. 19 (Suppl. 1). – P. 50-54.
18. Yue T.L., Lysko P.G., Barone F.C. et al. Carvedilol, a new antihypertensive drug with unique antioxidant activity: potential role in cerebroprotection // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1994. – Vol. 17. – P. 230-242.

Carvedilol in the treatment of elderly patients with mild and moderate arterial hypertension: influence on central and intracardial hemodynamics and regression of left ventricular hypertrophy

L.M. Ena, V.E. Kondratjuk

Central, intracardial hemodynamics and regression of left ventricular hypertrophy (LVH) were studied in 25 patients with mild to moderate hypertension aged 45–74 before and after 3-month treatment with carvedilol by 2D and M-mode echocardiography. Goal level of blood pressure (BP) was achieved in 60 % patients with carvedilol daily dosage 12,5–50 mg. Carvedilol treatment led to pronounced LVH regression by 8 % with decrease of wall thickness and end-diastolic and end-systolic volume. This was accompanied by decrease of left atrium dimension, improvement of diastolic and systolic function. As a result of long-term treatment the level of myocardial stress and oxygen consumption decreased by 21 and 5 %, respectively. In summary, antihypertensive action of carvedilol in middle-aged and elderly hypertensives is caused by reduction of cardiac output and vascular resistance and was accompanied by pronounced LVH regression with concomitant improvement of systolic and diastolic function.