Ключевые слова: сахарный диабет, атеросклероз, воспаление, симвастатин, С-реактивный белок, фибриноген

В структуре заболеваемости сахарным диабетом (СД) ведущее место занимает сахарный диабет II типа (СД II). Главными причинами, приводящими к смерти при СД II, являются такие сердечно-сосудистые осложнения, как инфаркт миокарда и нарушения мозгового кровообращения [3, 9]. Эти осложнения у больных с СД развиваются в 2–4 раза чаще, чем в общей популяции [5, 11], на основании чего Американская кардиологическая ассоциация отнесла СД к заболеваниям, которые в значительной степени повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [12].

Основной причиной развития сердечно-сосудистых осложнений является атеросклероз сосудов (макроангиопатия). Проблема атеросклероза при СД является актуальной, поскольку в целом от заболеваний, обусловленных атеросклерозом, умирает больше больных с СД II, чем от всех других причин вместе взятых [2]. Установленным фактором риска развития атеросклероза являются нарушения липидного обмена. Коррекция таких нарушений способствует снижению риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и увеличению продолжительности жизни больных с СД [13]. Адекватная нормализация липидного обмена стала возможной благодаря внедрению в практику нового класса гиполипидемических препаратов – ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы, называемых статинами. Одним из главных препаратов этой группы, действие которых направлено на лечение и профилактику атеросклероза, является симвастатин [4].

В последние годы появились клинические и экспериментальные данные о том, что одним из патогенетических механизмов атеросклероза является генерализованное или хроническое воспаление [7, 16, 18, 20], о степени выраженности которого можно судить по содержанию в крови маркеров воспаления. По данным литературы, к таким маркерам относятся, в первую очередь, С-реактивный белок (CРБ), провоспалительные цитокины (интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-12, a-фактор некроза опухоли), сывороточный амилоид А, гаптоглобин, фибриноген [1, 6, 8, 10, 21]. Вместе с тем, имеются данные, которые свидетельствуют о положительном действии симвастатина не только на липидный обмен, но и на некоторые маркеры воспалительного процесса [14, 15, 21]. Однако до настоящего времени активность воспалительного процесса при СД II остается малоизученной. Также отсутствуют данные о влиянии на генерализованное воспаление при СД II статинов.

Целью нашей работы являлось изучение влияния гиполипидемической терапии симвастатином на изменения показателей, характеризующих выраженность воспаления у больных с СД II.

Материал и методы

Обследованы 30 пациентов, из них 15 – с СД II, в возрасте в среднем (55,6±1,9) года, длительность заболевания – (13,9±2,8) года (здесь и далее данные представлены как среднее значение ± ошибка среднего) и 15 лиц контрольной группы, без СД, в возрасте в среднем (50,4±2,1) года. Диагноз СД II устанавливали согласно критериям ВОЗ (1999) – при уровне глюкозы крови натощак выше 7 ммоль/л и (или) 11,1 ммоль/л при случайном определении или на фоне приема таблетированных сахароснижающих препаратов. Лицам контрольной группы с избыточной массой тела в целях исключения СД и нарушения толерантности к углеводам проводили стандартный тест толерантности к глюкозе.

Всем обследуемым проводили антропометрические измерения, в ходе которых определяли рост, массу тела, окружность живота и бедер. Степеньожирения определяли на основании расчета индекса массы тела (ИМТ). Ожирение диагностировали при показателе ИМТ больше 30 кг/м2. Для выяснения типа ожирения рассчитывали индекс абдоминального ожирения (ИАО) путем определения соотношения окружности живота на уровне пупка к окружности бедер на уровне больших вертелов бедренных костей. Согласно рекомендациям ВОЗ (1999) при коэффициенте более 0,9 для мужчин и более 0,85 у женщин ожирение классифицировали как андроидное или абдоминальное. Среди обследованных с СД у 11 (73,3 %) был повышенный ИАО, а среди лиц контрольной группы – у 9 (60 %).

Концентрацию глюкозы определяли в капиллярной крови пациентов натощак ортотолуидиновым методом. Кроме того, изучали гликемический профиль больных с СД (измерение концентрации глюкозы в капиллярной крови натощак в 12, 15 и 18 ч).

Диагноз артериальной гипертензии устанавливали при повышении артериального давления более 140/90 мм рт. ст. В группе больных с СД II артериальная гипертензия отмечена у 8 (53,33 %) пациентов, в контрольной группе – у 7 (46,66 %).

Для исключения влияния на течение генерализованного воспалительного процесса различных факторов в группы наблюдения не включали курящих и злоупотребляющих алкоголем.

У всех обследованных определяли уровень общего холестерина (ОХ), триглицердов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Концентрацию CРБ в плазме крови определяли иммунотурбидиметрическим методом с помощью набора компании “CORMAY” (Польша); уровень фибриногена в плазме крови – весовым методом Рутберга.

У всех пациентов был собран анамнез, проведены объективное обследование (осмотр, перкуссия, пальпация, аускультация) и общепринятые лабораторные анализы (общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко). С помощью этих мер исключались локализованные воспалительные процессы бактериальной и вирусной этиологии или реактивные воспаления.

Обследуемые двух групп с избыточной массой тела находились на более жесткой диете со сниженным количеством легкоусвояемых углеводов и жиров. В качестве средств, нормализующих уровень глюкозы в крови, больные с СД получали препараты: производные сульфонилмочевины (8 человек) и инсулин (7 человек). Из антигипертензивных препаратов назначали эналаприла малеат вдозе 5–10 мг 2 раза в сутки. Гиполипидемическую терапию проводили, применяя симвастатин (зокор, компания “Merck Sharp & Dohme”, США), который назначали в дозе 20 мг на ночь. Через 30 дней в группе больных с СД II все вышеперечисленные обследования и измерения были проведены повторно.

Статистический анализ осуществляли с помощью программы Microsoft Excel на компьютере Pentium II. Достоверность отличий оценивали по парному t-критерию Стьюдента для независимых выборок. Различия считали достоверными при Р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Обследуемые двух групп были сопоставимы по возрасту, полу и ИМТ. Представители обеих групп имели избыточную массу тела: ИМТ в группе больных с СД II составлял (31,26±1,02) кг/м2, а у лиц контрольной группы – (30,00±1,41) кг/м2. ИАО был более высоким в группе больных с СД II и составлял 0,93±0,02 по сравнению с аналогичным показателем в группе сравнения – 0,87±0,03 (Р<0,05). На основании данного показателя ожирение в группе больных с СД определяли как андроидное, что характерно для этого заболевания [19]. Показатель уровня гликемии натощак в группе больных с СД II составлял (9,26±0,83) ммоль/л, а у лиц контрольной группы – (5,03±0,15) ммоль/л (Р<0,05). Согласно результатам среднего значения уровня гликемии в группе больных с СД II – (10,98±0,62) ммоль/л, полученного при проведении гликемического профиля, больные находились в состоянии субкомпенсации заболевания.

Наблюдали повышение уровня ОХ, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП и снижение уровня ЛПВП. Уровень ОХ в группе больных с СД II составлял (6,75±0,37) ммоль/л, а у лиц контрольной группы – (5,43±0,25) ммоль/л (Р<0,05), уровень ТГ в двух сравниваемых группах составлял соответственно (3,47±0,76) и (1,61±0,22) ммоль/л (Р<0,05), концентрация ЛПНП в этих же группах составляла соответственно (4,13±0,43) и (2,90±0,29) ммоль/л (Р<0,05), а концентрация ЛПОНП – соответственно (7,90±1,20) и (3,82±0,39) г/л (Р<0,05). Уровень содержания ЛПВП в крови больных с СД II составлял (1,04±0,10) ммоль/л, а в крови лиц контрольной группы – (1,81±0,25) ммоль/л (Р<0,05).

Было обнаружено повышение содержания в крови больных с СД II маркеров генерализованного воспаления – CРБ и фибриногена. Содержание CРБ в крови больных с СД II составляло (9,67±1,59) мг/л, а в крови лиц контрольной группы– (3,83±0,91) мг/л (Р<0,05) (рис. 1); уровень фибриногена в крови – соответственно (5,39±0,27) и (3,15±0,24) г/л (Р<0,05) (рис. 2). Перечисленные показатели могут свидетельствовать о том, что у больных с СД II воспалительный процесс более выражен по сравнению с лицами без СД, у которых, несмотря на избыточную массу тела, показатели фибриногена и CРБ имели нормальные значения.

Рис. 1. Содержание CРБ в плазме крови больных с СД II до и после лечения симвастатином. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в контрольной группе (Р<0,05); ** – у больных с СД II до лечения (Р<0,05). То же на рис. 2.

Рис. 2. Содержание фибриногена в плазме крови больных с СД II до и после лечения симвастатином.

Через 28 дней после начала лечения симвастатином в группе больных с СД II отмечено улучшение ряда показателей. Так, после лечения уровень ОХ составлял (5,18±0,20) ммоль/л (Р<0,05 посравнению с аналогичным показателем до лечения), уровень ТГ снизился до (2,15±0,23) ммоль/л (Р<0,05), ЛПНП – до (2,83±0,19) ммоль/л (Р<0,05). Уровень ЛПВП повысился и составлял (1,37±0,05) ммоль/л (Р<0,05). Содержание ЛПОНП в плазме крови пациентов статистически достоверно не изменялось – после лечения этот показатель составлял (6,13±0,74) г/л (Р>0,05).

Наблюдали снижение показателей маркеров воспалительного процесса. Уровень CРБ в плазме крови больных с СД II снизился после лечения симвастатином до (4,79±1,04) мг/л (Р<0,05), а уровень фибриногена – до (3,60±0,24) г/л (Р<0,05) (рис. 1, 2). Следует отметить, что после проведенной терапии показатели активности воспалительного процесса у больных с СД II были сравнимы с аналогичными показателями у лиц контрольной группы.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют не только о гиполипидемическом действии симвастатина, но и о влиянии этого препарата на маркеры воспалительного процесса. Снижение этих показателей может иметь значение в снижении риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений при СД II.

Исследовали содержание в плазме крови CРБ и фибриногена. Выбор этих показателей был обусловлен тем, что, во-первых, это общепринятые маркеры, характеризующие активность генерализованного воспаления, во-вторых, установлена тесная взаимосвязь содержания CРБ и фибриногена в плазме крови и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [6, 18, 20]. Можно предположить, что выявленное в крупных клинических исследованиях положительное действие симвастатина как средства, способствующего снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [17], обусловлено также противовоспалительным эффектом препарата. Подобный эффект симвастатина представляется особенно важным у больных с СД II, поскольку нами выявлено значительное усиление активности генерализованного воспалительного процесса у таких пациентов. Эффективность противовоспалительного действия препарата у больных с СД согласуется с отмеченным ранее позитивным действием статинов на генерализованное воспаление у лиц без СД [14, 15, 21].

Таким образом, у больных с СД II терапия симвастатином способствует снижению содержания маркеров воспалительного процесса в плазме крови, что указывает на уменьшение выраженности генерализованного воспаления под влиянием проведенного лечения.

Литература

1. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов // Биохимия. – 1997. – Т. 62, № 6. – С. 659-668.
2. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии // Сахарный диабет. – 2001. – № 2. – С. 34-39.
3. Ефимов А.С. Тридцатилетний опыт изучения сахарного диабета // Ендокринологія. – 1996. – Т. 1, № 1. – С. 64-72.
4. Лякишев А.А. Применение статинов для лечения больных атеросклерозом // Рус. мед. журн. – 2000. – Т. 1, № 1. – С. 8-15.
5. Маньковский Б.Н., Соколова Л.К. Ишемическая болезнь сердца при сахарном диабете // Укр. мед. часопис. – 1999. – № 1. – С. 5-15.
6. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз // Успехи современной биологии. – 1996. – Т. 6, № 3. – С. 320-331.
7. Пархоменко А.Н., Лутай Я.М., Пономарева Г.В. и др. Диагностическое и прогностическое значение маркера системного воспаления С-реактивного протеина у больных с острыми коронарными синдромами // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 2. – С. 11-17.
8. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса // Рос. кардиол. журн. – 1999. – № 5. – С. 24-29.
9. Чазова Л.В., Калинина А.М., Маркова Е.В., Павлова Л.И. Сахарный диабет: распространенность, связь с факторами риска ИБС, прогностическое значение (эпидемиологическое исследование) // Терапевт. арх. – 1996. – № 3. – С. 15-18.
10. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M. et al. Atherosclerosis: basic mechanisms – oxidation, inflammation, and genetics //Circulation. – 1995. – Vol. 91. – P. 2488-2496.
11. Engelgau M.M., Narayan V., Herman W.H. Screening for type 2 diabetes // Diabetes Care. – 2000. – Vol. 23, № 10. – P. 1563-1578.
12. Grundy S.M., Benjamin I.J., Burke G.L. et al. // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 1134-1146.
13. Jansson B., Cook J.R., Pedersen T.R. The cost-effectiveness of lipid lowering in patients with diabetes: results from the 4S trial // Diabetologia. – 1999. – Vol. 42. – P. 1293-1301.
14. Koh K.K., Schenke W.H., Waclawiw M.A. et al. Statin attenuates increase in C-reactive protein during estrogen replacement therapy in postmenopausal women // Circulation. – 2002. – Vol. 105, № 13. – P. 1531-1533.
15. Koh K.K., Son J.W., Ahn J.Y. et al. Comparative effects of diet and statin on NO bioactivity and matrix metalloproteinases in hypercholesterolemic patients with coronary artery disease //Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2002. – Vol. 22, № 9. – P. 19-23.
16. Mehta J.L., Saldeen T.G., Rand K. Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 31, № 6. – P. 1217-1225.
17. MRC/BHF Heart protection study collaborative group. MRC/BHF Heart protection study of cholesterol-lowering therapy and of antioxidant vitamin supplementation in a wide range of patients at increased risk of coronary heart disease death: early safety and efficacy experience // Europ. Heart J. – 1999. – Vol. 20. – P. 725-741.
18. Nilsson J., Ares M.P.S., Lindholm M. et al. Inflammation and cholesterol // Europ. Heart J. – 2001. – Vol. 4 (Suppl. A). – P. 18-25.
19. Pickup J.C., Mattock M.B., Chusney G.D., Burt D. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X // Diabetologia. – 1997. – Vol. 40, № 11. – P. 1286-1292.
20. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 115-126.
21. Wiklund O., Mattsson-Hulten L., Hurt-Camejo E. et al. Effects of simvastatin and atorvastatin on inflammatory markers in plasma // Intern. Med. – 2002. – Vol. 251, № 4. – P. 338-347.

Changes of the plasma levels of inflammatory process markers in patients with type II diabetes mellitus under influence of simvastatin

D.M. Koval, B.N. Mankovsky

For the last years the role of a generalized inflammation in a pathogenesis of an atherosclerosis is actively studied. We investigated the contents of generalized inflammation markers – C-reactive protein and fibrinogen in a blood plasma of patients with type 2 diabetes and influence on these parameters of hypolipidemic medication simvastatin. We found increase of fibrinogen and C-reactive protein in a blood plasma of patients with type 2 diabetes and decrease of concentration of these parameters after 30 days of simvastatin treatment.