Ключевые слова: артериальная гипертензия, эндотелийзависимая вазодилатация, оксид азота, ремоделирование миокарда

Согласно современным представлениям термин “ремоделирование миокарда” включает в себя не только увеличение массы миокарда, но и изменения размеров камер сердца и геометрических характеристик желудочков, в основе которых лежат несбалансированная гипертрофия кардиомиоцитов и стенки сосудов, прогрессирующая реструктуризация цитоархитектоники миокарда и интрамуральных артерий с диспропорциональным накоплением внеклеточного матрикса [3].

Интерес к этой проблеме обусловлен не только высокой частотой развития данного осложнения среди пациентов с артериальной гипертензией (АГ), но и его существенным влиянием на клиническое течение, отдаленный прогноз заболевания и выбор тактики лечения [1].

В течение длительного времени ремоделирование миокарда у больных с АГ рассматривалось как компенсаторная реакция организма на перегрузку давлением или объемом. Однако эта концепция не отражает тот факт, что степень гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), равно как и риск возникновения других осложнений АГ, далеко не всегда соответствуют степени повышения артериального давления (АД). Это привело к необходимости создания принципиально нового подхода к определению патогенетических механизмов, лежащих в основе формирования гипертензивного сердца.

В настоящее время в качестве триггерных механизмов и факторов, инициирующих структурно-функциональную перестройку сердечной мышцы, помимо гемодинамических стимулов, рассматриваются активация “immediate early”-генов (c-myc, c-jun), неспецифических факторов роста (b-трансформирующий и инсулиноподобный факторы роста, вазопрессин, компоненты ренин-ангиотензиновой системы, альдостерон, катехоламины) и появление дисфункции эндотелия [9]. Причем, что особенно важно, те же механизмы детерминируют такие процессы, как вазоконстрикция, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, активация тромбоцитов.

Определенную роль может играть ухудшение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), обусловленное абсолютным или относительным дефицитом оксида азота (NO). Основанием для данной гипотезы послужили выявленные как in vitro, так и in vivo, множественные регуляторные эффекты NO, которые соотносятся с патогенезом ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и АГ [8, 15].

Синтезируемый из аминокислоты L-аргинина при участии NO-синтаз и ряда кофакторов NO диффундирует в подлежащие гладкомышечные клетки, где по цГМФ-зависимому механизму вызывает снижение концентрации внутриклеточного кальция, расслабление гладкомышечной клетки и вазодилатацию, что обеспечивает регуляцию общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), АД и распределение крови в сосудистой сети [6].

Однако модуляция тонуса сосудов – далеко не единственная функция NO в сердечно-сосудистой системе. За счет своих протекторных воздействий он также вовлекается в регуляцию сократительной функции миокарда, обладает антипролиферативными, антиатерогенными и антитромбоцитарными свойствами [14, 15].

На основании исследований, выявивших нарушение ЭЗВД как в экспериментальных моделях АГ, так и у пациентов с АГ, предполагается, что дефицит эндогенного NO, обусловленный снижением активности эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), разрушением или захватом NO свободными радикалами и/или ослаблением действия NO на гладкомышечные клетки на уровне гуанилатциклазы, цГМФ-зависимых протеинкиназ, ионных каналов или рецепторов, приводит к снижению вазодилатации, повышению ОПСС и в итоге – к АГ [12]. Более того, утрата протекторных антитромбоцитарных и антипролиферативных эффектов при дефиците NO обусловливает поражение органов-мишеней при АГ, в том числе и ремоделирование миокарда, о чем свидетельствуют данные экспериментальных исследований, выявившие наличие взаимосвязи между ухудшением ЭЗВД и степенью ГЛЖ левого желудочка (ЛЖ) [11, 13].

Таким образом, не исключено, что дефицит NO может способствовать ремоделированию миокарда и у больных с АГ, однако клинические исследования, посвященные изучению данного вопроса, практически не проводились. В связи с этим целью настоящей работы явилось определение уровня базальной секреции NO у пациентов с АГ, его возможной роли в развитии морфофункциональной перестройки миокарда и формировании различных типов геометрии ЛЖ.

Материал и методы

В условиях стационара обследовано 84 больных с АГ в возрасте от 30 до 65 лет (средний возраст – (52,78±0,95) года) со средней длительностью заболевания (11,20±0,86) года, которым ранее не проводили регулярную антигипертензивную терапию. Верификацию диагноза осуществляли на основании данных клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. В соответствии с классификацией ВОЗ (1999) у 41 пациента диагностирована АГ I степени, у 43 – II степени. Критериями исключения больных из исследования, помимо симптоматического характера АГ, было наличие сопутствующих воспалительных, эндокринных и других заболеваний, которые могли оказать влияние на структурно-функциональное состояние миокарда и степень продукции NO, а также манифестированная сердечная недостаточность (фракция выброса (ФВ) – меньше 40 %) и АГ III степени. В контрольную группу вошли 20 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу.

Эхокардиографическое исследование проводили по общепринятой методике в М- и В-режимах эхолокации в соответствии с рекомендациями Американского эхокардиографического общества. Измерения осуществляли в трех последовательных сердечных циклах с последующим усреднением полученных данных. ГЛЖ определяли на основании расчета массы миокарда (ММ) ЛЖ и ее величины, индексированной к площади поверхности тела – индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ.

В качестве критерия гипертрофии был принят уровень ИММ ЛЖ, превышающий 116 г/м2 у мужчин и 104 г/м2 у женщин [7].

Среди больных с нормальной величиной ММ ЛЖ в соответствии с рекомендациями P. Verdecchia и соавторов [16] выделяли следующие варианты ремоделирования ЛЖ:

• нормальная геометрия ЛЖ (НГЛЖ) – 1-й тип;
• концентрическое ремоделирование ЛЖ (КРЛЖ) – 2-й тип;
• асимметрическая гипертрофия ЛЖ (АГЛЖ):
• изолированная гипертрофия задней стенки (ИГЗСЛЖ) и изолированная гипертрофия межжелудочковой перегородки (ИГМЖП) – 3-й тип.

• если ИММ ЛЖ превышал норму, а ОТС была выше 0,45, то у больных устанавливали КГЛЖ – 4-й тип;
• если ИММ ЛЖ превышал норму, а ОТС была меньше 0,45, то устанавливали ЭГЛЖ – 5-й тип. В этой группе с учетом индекса конечно-диастолического размера (ИКДР) ЛЖ в соответствии с рекомендациями Е.В. Шляхто и соавторов [2] была выделена подгруппа пациентов с ЭГЛЖ с дилатацией, в которой ИКДР для женщин – больше 3,2, для мужчин – больше 3,1.

Базальную секрецию NO оценивали по содержанию его стабильных метаболитов – нитратов/нитритов в плазме крови с использованием набора “Total NO” (“R&D System”). С целью исключения влияния медикаментозной коррекции АД на систему генерации NO забор крови для исследования проводили в первые дни пребывания пациентов в стационаре, то есть до назначения плановой антигипертензивной терапии. При этом все больные находились в условиях одинаковой двигательной активности и не принимали нитратосодержащих препаратов, а также не потребляли продуктов с богатым содержанием нитратов и нитритов.

Определение циркулирующего уровня цГМФ, являющегося вторичным мессенджером NO, осуществляли с помощью иммуноферментного метода.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью программы “Биостатика” с вычислением t-критерия Стьюдента, а также с помощью методов корреляционного и регрессионного анализа.

Результаты и их обсуждение

В ходе проведенного исследования нами установлено достоверное снижение уровня стабильных метаболитов NO в плазме в группе больных с АГ до (29,1±2,17) ммоль/л по сравнению с таковым в контрольной группе (37,8±2,2) ммоль/л (Р<0,05), в то время как концентрация цГМФ достоверно не отличалась – соответственно (7,73±0,5) и (6,4±0,5) пмоль/мл.

Корреляционный анализ показал наличие статистически значимых инверсионных связей между содержанием нитритов/нитратов в плазме крови и уровнем систолического, диастолического и среднегемодинамического АД (соответственно
r=–0,45; r=–0,47; r=–0,5; Р<0,01), а также величиной ОПСС (r=–0,41; Р<0,01). Отмечена также отрицательная корреляция между концентрацией цГМФ и показателями гемодинамики, наиболее выраженная связь была установлена между цГМФ и величиной ДАД и ОПСС (соответственно r=–0,32;
r=–0,34; Р<0,05). Полученные нами результаты согласуются с мнением большинства исследователей о вовлечении системы NO в регуляцию тонуса сосудов и уровня АД и свидетельствуют о роли дефицита NO в становлении и клинической выраженности АГ [6, 12].

При сопоставлении уровня базальной секреции NO и параметров, отражающих структурно-функциональные характеристики миокарда ЛЖ, были установлены такие корреляционные связи: ОТЗС ЛЖ (r=–0,31; Р<0,01), ОТМЖП (r=–0,32; Р<0,01), ОТС (r=–0,33; Р<0,01), ИКДР (r=0,25; Р<0,01), ИКДО (r=0,3; Р<0,01), ИКСР (r=0,38; Р<0,01), ИКСО (r=0,43; Р<0,01).

Обращает на себя внимание отсутствие достоверной связи между содержанием нитратов/нитритов в системном кровотоке и величиной ММ ЛЖ в целом в группе больных с АГ, что, по всей вероятности, связано со значительной неоднородностью уровня NO в плазме в исследуемой выборке больных с АГ и особенностями его секреции при формировании различных типов геометрии ЛЖ. Однако после исключения из анализа пациентов с ЭГЛЖ с дилатацией полости (n=7) и со значительно повышенным содержанием NO в плазме между уровнем базальной секреции NO и ММ ЛЖ, а также ИММ ЛЖ были выявлены достоверные отрицательные связи (n=77, r=–0,42, r=–0,48; Р<0,001). При этом соотношения между NO и ОТС ЛЖ практически не изменились. Аналогичные взаимосвязи были установлены между вышеуказанными параметрами и уровнем цГМФ в плазме: ММ ЛЖ (r=–0,37; Р<0,01), ИММ ЛЖ (r=–0,42; Р<0,01), ОТЗС ЛЖ (r=–0,25; Р<0,05), ОТМЖП (r=–0,3; Р<0,01).

Не исключая, что нарушения секреции и биологической активности NO могут не только способствовать ремоделированию миокарда у больных с АГ, но и в какой-то степени детерминировать его характер, нами был проведен анализ содержания в плазме факторов, обеспечивающих ЭЗВД в группах с различными типами геометрии ЛЖ.

Результаты анализа распределения разных типов ремоделирования показали, что в исследуемой выборке больных с АГ преобладали лица с нормальной ММ ЛЖ, которые в общем составили 69 %, из них у 24 % была сохранена НГЛЖ, у 35 % – КРЛЖ, а вариант АГЛЖ встречался наиболее редко – в 10 % случаев. Среди пациентов с ГЛЖ распределение на КГЛЖ и ЭГЛЖ было практически равным – соответственно 17 и 14 %, причем у подавляющего большинства (8 %) пациентов с ЭГЛЖ выявлена дилатация полости ЛЖ.

При сопоставимой длительности заболевания и возрасте обследуемых больных в группах с различным типом геометрии ЛЖ показатели АД были наиболее высокими у лиц с КРЛЖ и КГЛЖ (таблица). Показатели АД у больных с ЭГЛЖ были несколько ниже. Наиболее высокие значения ОПСС также наблюдали при КРЛЖ и КГЛЖ. Во всех группах не было выявлено существенного изменения сократительной способности миокарда, хотя при наличии ГЛЖ ремоделирование ЛЖ происходило на фоне некоторого снижения ФВ.

Таблица Сравнительная характеристика основных анализируемых параметров в группах с различными типами геометрии левого желудочка

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми в контрольной группе (Р<0,05–0,01). ОТЗС – относительная толщина задней стенки, ОТМЖП – относительная толщина межжелудочковой перегородки.

Анализ состояния факторов, обеспечивающих ЭЗВД, в группах с разными типами ремоделирования ЛЖ позволил установить следующие особенности (рисунок).

Рисунок. Уровень стабильных метаболитов NO в плазме и цГМФ у пациентов с АГ при различных типах геометрии ЛЖ. – NO, – цГМФ.

Не было выявлено достоверных различий между содержанием нитритов/нитратов у пациентов с НГЛЖ и в контрольной группе – соответственно (36,52±3,40) и (37,83±2,20) ммоль/л, в то время как концентрация цГМФ имела тенденцию к повышению – соответственно (8,6±0,9) и (6,4±0,5) пмоль/мл (Р<0,05). Аналогичные результаты были получены также у больных с АГЛЖ.

Формирование КРЛЖ сопровождалось достоверным снижением уровня стабильных метаболитов NO в плазме ((27,06±3,40) ммоль/л, Р<0,05) при одновременно сохраняющемся повышении концентрации цГМФ ((9,34±0,80) пмоль/мл; Р<0,01). Подобная разнонаправленность в изменениях содержания в плазме факторов, принадлежащих к одной системе регуляции, может быть объяснена, с одной стороны, дефицитом эндогенного NO, который обусловлен снижением активности eNOS, разрушением или захватом NO свободными радикалами, образующимися при АГ в большом количестве вследствие оксидантного стресса. С другой стороны, это можно объяснить тем, что цГМФ является универсальным медиатором, обеспечивающим физиологические эффекты большинства вазоактивных субстанций в сердечно-сосудистой системе (NO, предсердный натрийуретический пептид и др.) [5]. Поэтому его концентрация в системном кровотоке может отражать не только уровень продукции эндотелиального фактора вазодилатации, но и напряженность других механизмов адаптации, возникающих при дефиците NO, направленных на поддержание адекватного тонуса сосудов, АД и препятствующих дальнейшей гипертрофии сердечной мышцы. Это подтверждается утратой взаимосвязи между уровнем NO в плазме и цГМФ у пациентов данной категории по сравнению с показателем в контрольной группе (r=0,42; Р<0,05).

В свою очередь, в группе пациентов с КГЛЖ наряду с прогрессированием дефицита NO((20,08±3,00) ммоль/л; Р<0,001) также отмечалось снижение концентрации цГМФ ((4,9±0,5) пмоль/мл; Р<0,05). Избыточное патологическое ремоделирование у этих пациентов и увеличение ММ ЛЖ могут быть соотнесены со степенью дефицита NO и его непосредственного мессенджера цГМФ, на что указывает не только синхронизация корреляционных структур, но и усиление их интенсивности: между NO и ММ ЛЖ (r=–0,46; Р<0,001), NO и ИММ ЛЖ (r=–0,49; Р<0,001), NO и ОТЗС ЛЖ (r=–0,39; Р<0,01), NO и ОТМЖП (r=–0,31; Р<0,01), между цГМФ и вышеуказанными параметрами (соответственно r=–0,51; r=–0,46; r=–0,41; r=–0,42; Р<0,01).

Развитие ЭГЛЖ, наоборот, ассоциировалось со значительным повышением содержания нитритов/нитратов в плазме – (67,29±15,00) ммоль/л (Р<0,001), причем кривая повышения концентрации стабильных метаболитов NO имела наибольший подъем в зоне перехода к ЭГЛЖ с дилатацией полости – (103,51±12,50) ммоль/л. При этом, вопреки ожидаемому росту уровня цГМФ, наблюдалось его снижение – (4,0±0,5) пмоль/мл, в контрольной группе – (6,40±0,05) пмоль/мл (Р<0,01). По сравнению с другими группами при данном варианте ремоделирования миокарда изменилась также и направленность корреляционных связей между уровнем стабильных метаболитов NO и ММ ЛЖ (r=0,46; Р<0,01), в то время как с концентрацией цГМФ она носила прежний характер
(r=–0,43; Р<0,01). Кроме того, по мере повышения содержания NO в плазме наблюдали также прогрессирующий рост ИКДР, (r=0,34; Р<0,05), ИКСР (r=0,34; Р<0,05), ИКСО (r=0,44; Р<0,05), сочетающийся со снижением ФВ и фракции укорочения (соответственно r=–0,5; r=–0,42; Р<0,01), которые отражают сократительную способность миокарда.

Таким образом, полученные нами результаты согласуются с данными экспериментальных исследований и являются еще одним доказательством патогенетической значимости нарушений функционального состояния эндотелия в развитии ремоделирования миокарда у пациентов с АГ [9, 11].

Возникновение дефицита NO вследствие его недостаточной секреции или повышенной инактивации способствует структурно-функциональной перестройке сердечной мышцы, в первую очередь типов геометрии, которые формируются на фоне значительного повышения ОПСС, а именно КРЛЖ и КГЛЖ. Это свидетельствует, что механизм, посредством которого нарушения в системе NO обусловливают формирование гипертензивного сердца, может реализовываться, с одной стороны, через влияние на гемодинамические параметры, а с другой – через непосредственное вовлечение в регуляцию пролиферативных процессов как в интрамуральных сосудах, так и непосредственно в кардиомиоцитах.

В свою очередь, повышение секреции NO у лиц с ЭГЛЖ не только не приводит к адекватному повышению синтеза цГМФ, который обеспечивает протекторные эффекты ЭЗВД в норме, но и способствует увеличению ММ ЛЖ, прежде всего за счет влияния на изометрические индексы, а также оказывает прямое кардиодепрессивное воздействие на сердце.

Молекулярные механизмы, лежащие в основе индуцируемого избыточным синтезом NO нарушения сократительной способности и ремоделирования миокарда, до конца не ясны. По-видимому, гиперсекреция NO объясняется сверхэкспрессией индуцибельной NO-синтазы (iNOS) в кардиомиоцитах и макрофагах, возникающей вследствие активации цитокинов, свободнорадикальных процессов и угнетения активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы. Продуцируемый iNOS избыток NO на ранних этапах может служить компенсаторным фактором, способствующим поддержанию тканевой перфузии и коронарного кровотока [11]. Однако, позже гиперпродукция NO индуцирует апоптические механизмы в кардиомиоцитах и приводит к стойкой дисфункции сердца [4].

Выводы

1. Развитие АГ сопровождается угнетением ЭЗВД, обусловленной дефицитом NO.
2. Изменения в системе NO способствуют формированию гипертензивного сердца.
3. Появление значительного дефицита NO вследствие недостаточного его синтеза или повышенной инактивации способствует развитию ремоделирования сердца, прежде всего вариантов, сопровождающихся увеличением ММ ЛЖ и ОТС ЛЖ.
4. Избыточная продукция NO, возникающая, по всей вероятности, при участии iNOS, может приводить к дилатации полостей и снижению сократительной функции миокарда.

1. Жарінов О.Й., Орищин Н.Д. Ремоделювання і дисфункція міокарда шлуночків при артеріальній гіпертензії // Укр. кардіол. журн. – 1998. – № 6. – С. 48-54.
2. Шляхто Е.В., Конради А.О., Захаров Д.В. и др. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных ГБ // Кардиология. – 1999. – № 2. – С. 49-55.
3. Agabiti-Rosei J., Lorenza M.L. Hypertensive left ventricular hypertrophy: Pathophysiological and clinical issues // Blood Pressure. – 2001. – Vol. 10. – P. 288-298.
4. Agnoletti L., Curello S., Bachgetti T. et al. Serum from patients with severe heart failure downregulates eNOS and is proapoptotic: rile of tumor necrosis factor-alpha // Dialogues in Cardiovascular Medicine. – 2000. – Vol. 5. – N 3. – P. 187.
5. Bogdan M., Humbert M., Francoual J. et al. Urinary cGMP concentrations in severe primary pulmonary hypertension // Thorax. – 1998. – Vol. 53. – P. 1059-1062.
6. Cardilo G., Panza J.A. Impaired endothelial regulation of vascular tone in patients with systemic arterial hypertension // Vasc. Med. – 1998. – Vol. 3, № 2. – P. 132-144.
7. Devereux R.B., Dahlof B., Levy D. et al. Comparison of enalapril versus nifedipine to decrease left ventricular hypertrophy in systemic hypertension (The Preserve Trial) // Amer. J. Cardiology. – 1996. – Vol. 78. – P. 61-65.
8. Forte P., Benjamin N. Does an impaired flow mediated vasodilatation predict hypertension in offspring hypertensive parents? // Heart. – 2001. – Vol. 85. – P. 131-132.
9. de Simone G., Pasanisi F., Contaldo F. Link of nonhemodynamic factors to hemodynamic determinants of left ventricular hypertrophy // Hypertension. – 2001. – Vol. 38. – Р. 13.
10. Ganau A., Devereux R.B., Rovan M.S. et al. Petterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodelling in essential hypertension // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1992. – Vol. 19. – P. 1550-1558.
11. Grieve D.J., MacCarthy P.A., Gall N.P. et al. Divergent biological actions of coronary endothelial nitric oxide during progression of cardiac hypertrophy // Hypertension. – 2001. – Vol. 38. – P. 267.
12. Lind L., Granstam S.O., Millgard J. Endothelium-dependent vasodilatation in hypertension: a review // Blood Pressure. – 2000. – Vol. 9. – P. 4-15.
13. MacCarthy P.A., Shah A.M. Impaired endothelium-dependent regulation of ventricular relaxation in pressure-overload cardiac hypertrophy // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 1854-1860.
14. Michael T., Gewalting G.K. Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms and therapeutic potential // Cardiovasc. Res. – 2002. – Vol. 55. – P. 250-260.
15. Rakhit R.D., Marber M.S. Nitric oxide: an emerging role in cardioprotection? // Heart. – 2001. – Vol. 86. – P. 368-372.
16. Verdeccia P., Porcellati C., Zampi I. et al. Asymetric left ventricular remodelling due to isolated septal thickening in patients with systemic hypertension and normal left ventricular masses // Amer. J. Cardiology. – 1994. – Vol. 73. – P. 247-252.

Nitric oxide system in formation of hypertensive heart

O.N. Kovalyova, O.A. Nyzhegorotseva

Endothelium-derived relaxing factor (EDRF, or nitric oxide) plays an important role in the pathogenesis of hypertension not only as essential modulator of the vascular tone and local haemostasis but also due to regulation of cardiac muscle cell proliferation. A deficiency of nitric oxide (NO) has been implicated in the contribution of left ventricular (LV) hypertrophy seen in different forms of experimental hypertension and may be responsible for myocardium remodeling in human hypertension. The aim of our study was to determine the relationships between basal NO production and types of LV geometry in hypertensive patients. We investigated 84 untreated patients with mild-to-moderate essential hypertension and 20 age-matched normotensive subjects. All of them were examined by echocardiography. Basal NO production was analyzed by nitrite/nitrate concentration in plasma. The level of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), a secondary messenger of NO, was measured by enzyme-linked immunoassay. Based on that results we conclude that EDRF synthesis in vascular endothelium of patients with hypertension is altered. Up-regulation of basal NO production and its deficiency may be involved in the development of LV remodeling. Excessive generation of NO may lead to cardiac dilatation and decrease of myocardial contractile function.