Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз, сахарный диабет, функция эндотелия, триметазидин

Результаты исследований, проведенных на протяжении последнего десятилетия, свидетельствуют о наличии у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) нарушений функции эндотелия артерий. Состояние эндотелия при этом характеризуется как дисфункция и проявляется снижением способности сосудов к дилатации и возрастанием вазоконстрикции, активацией системы цитокинов, нарушением антитромбогенных свойств стенки сосуда [12, 16, 21]. Дисфункция эндотелия рассматривается в качестве достаточно раннего события при развитии атеросклеротического поражения сосудов, предшествующего формированию атеросклеротической бляшки. Отметим, что наличие и выраженность дисфункции у больных с документированным поражением венечных артерий сердца сегодня является доказанным маркером неблагоприятного прогноза [27]. Важным функциональным последствием повреждения эндотелия и его дисфункции, по определению A. Blann, G. Lio [5], является снижение вазодилатации в ответ на различные фармакологические и физиологические стимулы, включая реактивную гиперемию. Именно на исследовании степени дилатации плечевой артерии во время реактивной гиперемии с использованием ультразвука основан один из наиболее распространенных в клинических исследованиях методов оценки функции эндотелия и индивидуального риска у больных [10, 15, 23]. Согласно современным представлениям, неадекватное расширение сосуда при пробе с реактивной гиперемией связано с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) вследствие изменения метаболизма эндотелиального релаксирующего фактора, открытого в 1980 г. R. Furchgott и J. Zawadzki, химическую структуру которого, по-видимому, составляет оксид азота (NO) [20]. В настоящее время проводятся исследования по оценке ответа эндотелияна различные механические и химические стимулы. В ряде из них было показано, что применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента способствует частичному регрессу дисфункции эндотелия [4, 14, 22, 24]. Отмечено, что использование статинов и фибратов у пациентов с ИБС также способствует улучшению функции эндотелия [3, 18, 26, 30].

Известно, что у больных с сахарным диабетом даже при отсутствии ИБС наблюдается нарушение функции эндотелия [6, 28], а среди пациентов с ИБС наиболее значимую дисфункцию эндотелия определяют у тех, которые перенесли инфаркт миокарда (ИМ) с развитием сердечной недостаточности [11]. Поэтому изучение влияния различных средств патогенетической терапии ИБС на функцию эндотелия представляет научный и практический интерес с позиции оценки их воздействия на факторы прогрессирования поражения сосудов и возможного влияния на отдаленные результаты лечения.

В последние годы в клинической практике у пациентов с ИБС успешно используют триметазидин – первый представитель нового класса метаболически активных препаратов антиишемического действия, рекомендованный Европейским обществом кардиологов. Действие препарата основано на коррекции метаболических нарушений в кардиомиоцитах, возникающих при ишемии и реперфузии миокарда [13]. Вместе с тем, в ряде исследований показана дополнительная способность препарата оказывать антиоксидантный эффект, защитное действие на клетки крови [9, 19]. В настоящее время проводится исследование по длительному применению триметазидина для оценки его влияния на основные конечные точки – наступление смерти, возникновение ИМ, инсульта. В этом плане действие препарата на дисфункцию эндотелия– маркер отдаленного прогноза при ИБС, представляет научный и практический интерес.

Целью исследования были оценка сосудодвигательной функции плечевой артерии у пациентов с ИБС с высоким риском повторных коронарных катастроф (у перенесших ИМ с зубцом Q, в том числе у больных с сопутствующим сахарным диабетом) и изучение влияния лечения метаболически активным препаратом триметазидином, селективным b-адреноблокатором атенололом и их комбинацией на показатели вазодилатации сосуда.

Материал и методы

В настоящее исследование, представляющее собой часть открытого рандомизированного пилотного исследования, включены 60 больных с достоверным диагнозом ИБС (наличие постинфарктного кардиосклероза после перенесенного крупноочагового или трансмурального ИМ давностью не менее 6 мес до момента включения больных в исследование) и стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса (по Канадской классификации). У 15 больных был сопутствующий сахарный диабет II типа (давность заболевания не менее 1 года, средняя продолжительность заболевания – 5,7 года). Средний возраст больных составил (61,7±1,8) года (от 37 до 76 лет), мужчин было 48, женщин – 12. Все больные обследовались и лечились в стационаре. Предварительно от пациентов было получено устное информированное согласие на участие в проведении научного исследования. В качестве базисной терапии использовали ацетилсалициловую кислоту в дозе 125–175 мг в сутки и короткодействующие нитраты (по необходимости). Критериями исключения были тяжелые поражения печени и почек, сахарный диабет в стадии декомпенсации, хронические воспалительные заболевания, артериальная гипертензия.

Пациенты с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом и стенокардией II–III функционального класса (147 больных), давшие согласие на участие в исследовании, методом случайной выборки (последовательность поступления в стационар) были разделены на три группы. Затем из всех включенных больных была отобрана четвертая группа больных с сопутствующим сахарным диабетом. Для достижения сопоставимости изучаемых групп число обследуемых больных было сокращено до равного числа в каждой из групп – по 30 больных, сопоставимых по клинико-анамнестическим данным, уровню холестерина (ХС) и липидному профилю. В настоящем фрагменте работы в анализ было включено по 15 больных из каждой группы (всего 60), у которых исследовали функцию эндотелия.

Больные 1-й группы, кроме базисной терапии, на протяжении 2–3 нед получали триметазидин(предуктал, “Servier”, Франция) в дозе 60 мг в сутки (в среднем 18 сут). Больные 2-й группы в те же сроки принимали атенолол в дозе 50–100 мг в сутки, средняя доза составила (76,5±3,1) мг. Больные 3-й группы получали комбинацию триметазидина и атенолола в вышеуказанных дозах. Больные 4-й группы с сопутствующим сахарным диабетом II типа, кроме пероральных сахароснижающих препаратов (преимущественно манинил), также принимали триметазидин и атенолол в приведенных дозах. Обследование проводили до начала основного лечения и в конце курса. У всех больных учитывали уровень липидов крови и гликемии натощак.

Сосудодвигательную функцию плечевой артерии изучали при помощи метода дуплексного ультразвукового ее сканирования с помощью датчика 7,5 МГц на аппарате “Logic-500” (США) по методике, описанной D. Celermajer и соавторами [7]. При этом проводили пробу с реактивной гиперемией (ЭЗВД) и нитроглицерином (эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНВД)). Нормой считали постокклюзионное увеличение диаметра сосуда более чем на 10 % от исходного и на 20 % на фоне действия нитроглицерина. Учитывали диаметр сосуда (d), степень расширения сосуда в процентах от исходного при проведении постокклюзионной пробы и на фоне приема нитроглицерина. Регистрировали максимальную скорость кровотока
(Vmax), скорость ретроградной волны (Vmin), усредненную по времени скорость (TAMAX), время восстановления кровотока при проведении манжеточной пробы. Индекс пульсации рассчитывали по формуле PI = (Vmax–Vmin)/TAMAX. Регистрировали исходный индекс пульсации (PI 1), после проведения пробы с окклюзией (PI 2), после пробы с нитроглицерином (PI 3). Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Excel-97. Данные представлены в виде средних значений и ошибки средней величины (M±m). Достоверность различий попарно связанных выборок оценивали при помощи непараметрического Т-критерия Вилкоксона. Для оценки межгрупповых различий независимых выборок использовали t-критерий Стьюдента. Корреляционную связь между полученными данными оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Достоверным считали уровень значимости Р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Как показали результаты проведения пробы, только у 8 (13,3 %) пациентов из обследованных дисфункция эндотелия не выявлена. Трое из них – моложе 40 лет, у всех больных отсутствовала систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ), уровень общего ХС крови – от 5,2 до 6 ммоль/л, у двоих был сопутствующий сахарный диабет. У всех остальных больных (86,7 %) отмечена дисфункция эндотелия.

При проведении сопоставления выраженности дисфункции эндотелия и клинических проявлений ИБС не получена статистически значимая корреляция с функциональным классом стенокардии, наличием умеренно выраженной систолической и диастолической дисфункции ЛЖ. Дисфункция эндотелия не зависела также от уровня общего ХС крови. Вместе с тем, выявлена обратная линейная связь с возрастом больных и давностью заболевания (r=0,46, Р<0,05). При этом обнаружена тенденция к увеличению выраженности дисфункции эндотелия при уменьшении фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Вместе с тем, ЭЗВД не различалась у больных с ФВ ЛЖ менее 50 % и более этой величины – она соответственно составила (5,90±1,44) и (6,93±1,08) %. ЭНВД в указанных группах составила соответственно (9,05±1,88) и (11,41±1,17) % (Р>0,05).

Полученные данные согласуются с исследованиями D. Celermajer и соавторов [8], показавшими, что степень расширения сосудов уменьшается с возрастом и связана со снижением продукции NO эндотелием у лиц пожилого возраста. Зависимость дисфункции эндотелия от степени систолической дисфункции ЛЖ была отмечена у пациентов с ИБС, перенесших ИМ до 45-летнего возраста [1], причем наибольшие нарушения регистрировали при снижении ФВ менее 35 %. Ряд других авторов также обнаруживали дисфункцию эндотелия у больных с сердечной недостаточностью [11]. В нашем исследовании не было больных с выраженной дисфункцией ЛЖ, поэтому проанализировать дисфункцию эндотелия у этой категории больных не представлялось возможным. В.А. Алмазов и соавторы также не отметили значимого влияния уровня гиперхолестеринемии на частоту регистрации дисфункции эндотелия, как и связи ее с наличием артериальной гипертензии и курением [1]. В других исследованиях показано снижение степени вазодилатации у лиц с повышенным уровнем ХС [2, 31]. То, что нами не обнаружена корреляция дисфункции эндотелия с гиперлипидемией, наличием дисфункции ЛЖ, по-видимому, связано с недостаточным числом наблюдений, отсутствием больных со значительным нарушением сократительной функции миокарда ЛЖ и выраженной гиперлипидемией.

Сформированные группы больных, как описано ранее, не различались по возрасту, давности заболевания, клиническим признакам, уровню липидов в крови и степени дисфункции эндотелия, что позволило в дальнейшем не только оценивать динамику показателей в каждой группе, но и сравнивать их между собой. Анализ изучаемых показателей в различных группах больных основан на данных таблицы.

Таблица Изменения исследуемых показателей сосудодвигательной функции плечевой артерии у больных с ИБС в динамике лечения

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05).

В 1-й группе на фоне приема триметазидина ЭЗВД увеличилась на 78,8 % (Р<0,05), а ЭНВД при этом достоверно не изменялась (Р>0,05), тогда как время восстановления кровотока увеличилось на 29,1 % (Р<0,05). PI 1 изменялся недостоверно, а после реперфузии PI 2 увеличился на 32,9 % (Р<0,05), при проведении пробы с нитроглицерином PI 3 увеличился на 25,3 % (Р<0,05). Другие показатели достоверно не изменялись.

У больных 2-й группы реакция сосуда на окклюзию и прием нитроглицерина на фоне использования атенолола не изменилась.

В 3-й группе при комбинированном применении триметазидина и b-адреноблокатора ЭЗВД увеличилась на 59,2 % (Р<0,05), а ЭНВД не изменилась. При этом, как и у больных 1-й группы, увеличилось время восстановления кровотока (на 27,8 %, Р<0,05), увеличились исходно сниженные скорость ретроградной волны Vmin (на 57,1 %, Р<0,05) и PI 3 при проведении пробы с нитроглицерином (на 35,2 %, Р<0,05).

У больных 4-й группы (с сопутствующим сахарным диабетом) регистрировали наиболее значимое увеличение ЭЗВД (на 81,2 %, Р<0,05) при отсутствии изменений ЭНВД. У этих больных также возрастало время восстановления кровотока (на 21,4 %, Р<0,05). Диаметр плечевой артерии и другие показатели не изменились.

Полученные данные свидетельствуют, что метаболический препарат триметазидин способствует улучшению вазодилатирующих свойств эндотелия плечевой артерии у пациентов с ИБС, перенесших ранее ИМ. Уменьшение дисфункции эндотелия, увеличение длительности вазодилатации, возрастание индекса пульсации при проведении пробы происходило на фоне стабильного диаметра артерии. В то же время не отмечено положительного влияния на ЭНВД плечевой артерии. Положительный эффект триметазидина регистрировали не только при самостоятельном его применении на протяжении относительно короткого курса лечения, но и при сочетании с b-адреноблокатором атенололом. Отсутствие же достоверного влияния атенолола на сосудодвигательную функцию эндотелия, отмеченное в нашем исследовании, согласуется с данными других авторов [25].

Следует отметить, что выраженность действия триметазидина на эндотелий была сопоставимой во всех исследуемых группах, включая больных с сопутствующим сахарным диабетом, у которых риск будущих осложнений самый высокий [29]. При этом в настоящем исследовании больные не получали гиполипидемическую терапию, которая также способна уменьшить дисфункцию эндотелия.

То, что при наличии сопутствующего сахарного диабета, длившегося несколько лет, не выявлено более выраженного эффекта применения триметазидина, может свидетельствовать о стабильном компенсированном состоянии этих больных при невысоком уровне липидов (триглицеридов) крови. Вместе с тем, у этих пациентов исходно при проведении пробы определяли показатели, которые, хотя и недостоверно, но несколько отличались от таковых у больных без сахарного диабета. Ввиду малого количества наблюдений и большого разброса значений различия не достигали значимости, но при увеличении выборки они могут стать достоверными.

Патогенетические механизмы улучшения функции эндотелия на фоне использования триметазидина не известны. Этот феномен, насколько можно судить по данным литературы, обнаружен нами впервые. Отмеченный эффект триметазидина на функцию эндотелия был в определенной степени и неожиданным, и предсказуемым. Тот факт, что препарат, основным механизмом действия которого является влияние на обмен жирных кислот в кардиомиоцитах, уменьшает дисфункцию эндотелия, позволяет предположить наличие у него способности увеличивать продукцию и/или биодоступность вазодилатирующих агентов, выделяемых эндотелием в ответ на напряжение сдвига при постокклюзионной пробе. Известно, что при дисфункции эндотелия наблюдается нарушение в нем не только обмена NO, но и синтеза вазодилатирующих субстанций с преобладанием вазоконстрикторных [17]. Наиболее же вероятным, по нашему мнению, может быть влияние триметазидина на метаболизм NO. С одной стороны, биодоступность NO снижается под влиянием свободных радикалов вследствие его нейтрализации. Уменьшение количества свободных радикалов при воздействии триметазидина, известного своими антиоксидантными свойствами, вероятно, может способствовать увеличению биодоступности NO и уменьшению дисфункции эндотелия. С другой стороны, в исследование включали больных без выраженной дисфункции ЛЖ, поэтому у них не должно быть значительного образования свободных радикалов кислорода, которое бы уменьшалось под действием триметазидина. В связи с этим возникает предположение о прямом влиянии препарата на обмен NO путем регуляции (экспрессии) активности эндотелиальной NO-синтазы. Вместе с тем, нельзя исключить и участия обоих механизмов положительного эффекта триметазидина на функцию эндотелия.

Таким образом, известный метаболический препарат триметазидин обладает способностью уменьшать дисфункцию эндотелия у пациентов с ИБС, перенесших ИМ. Под влиянием триметазидина повышается способность сосуда к дилатации, опосредованная, по-видимому, через улучшение биодоступности NO, что может улучшать микроциркуляцию в миокарде, предупреждать развитие коронарного вазоспазма и коронаротромбоза, играющих существенную роль в патогенезе развития острого коронарного синдрома.

Выводы

1. У пациентов с ишемической болезнью сердца, перенесших в прошлом инфаркт миокарда, дисфункцию эндотелия регистрируют у 87 %, а ее выраженность коррелирует с возрастом больных и длительностью ишемической болезни сердца.
2. Использование триметазидина, как при самостоятельном его назначении на протяжении 2–3 нед, так и в комбинации с атенололом, вызывает уменьшение дисфункции эндотелия.
3. Курсовой прием b-адреноблокатора атенолола не влияет на эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии.
4. Эндотелийзависимая вазодилатация при ишемической болезни сердца и постинфарктном кардиосклерозе под влиянием проводимой терапии не изменяется и остается сниженной.

1. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в раннем возрасте // Кардиология. – 2001. – № 5. – С. 26-29.
2. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. – 1998. – № 9. – С. 68-77.
3. Asberg A., Hartman A., Fjedsa E., Holdaas H. Atorvastatin improves endothelial function in renal-transplant patients // Nephrol. Dial. Transplant. – 2001. – Vol. 16. – P. 1920-1924.
4. Auch-Schwelk W., Duske E. et al. Endothelium-mediated vasodilatation during ACE inhibition // Europ. Heart J. – 1995. – Vol. 16 (Suppl. C). – P. 59-65.
5. Blann A., Lip G. The endothelium in atherothrombotic disease: assessment of function, mechanisms and clinical implications //Blood Coagul. Fibrinolysis. – 1998. – Vol. 9. – P. 297-306.
6. Calver A., Collier J., Vallance P. Inhibition and stimulation of nitric oxide synthesis in the human forearm arterial bed of patients with insulin-dependent diabetes // J. Clin. Invest. – 1992. – Vol. 90. – P. 2548-2554.
7. Celermajer D.S., Sorensen K.E. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115.
8. Celermajer D.S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it relevant? // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1997. – Vol. 30. – P. 325-333.
9. Clauser P., Harpey C. Antioxidant properties of an antiischaemic agent: trimetazidine // Adv. Exp. Med. Biology. – 1990. – Vol. 264. – P. 247-250.
10. Correti M., Anderson T.J., Benjamin E.J. et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelium-dependent flow-mediated vasodilatation of the brachial artery // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2002. – Vol. 39. – P. 257-265.
11. Ferrari R., Bachetti T., Agnoletti L. et al. Endothelial function in heart failure // Europ. Heart J. – 1996. – Vol. 19 (Suppl. G). – P. 41-47.
12. Gibbons G.H. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target // Amer. J. Cardiology. – 1997. – Vol. 79. – P. 3-8.
13. Kantor P., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain3-ketoacyl coenzyme A thiolase // Circulation Res. – 2000. – Vol. 86. – P. 580-588.
14. Lekakis J.P., Papamichael C.M. Peripheral vascular endothelial dysfunction in patients with angina peсtoris and normal coronary arteriograms // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 31. – P. 541-546.
15. Lieberman E.H., Gerhard M.D. Flow-induced vasodilatation of the human brachial artery is impaired in patients // Amer. J. Cardiology. – 1996. – Vol. 78. – P. 1210-1214.
16. Luscher T.F. The endothelium and cardiovascular disease – a complex relation // New Engl. J. Med. – 1994. – Vol. 330. – P. 1081-1083.
17. Luscher T., Wenzel R.R., Noll G. Local regulation of the coronary circulation in health and disease: role of nitric oxide and endothelin // Europ. Heart J. – 1995. – Vol. 16 (Suppl. C). – P. 51-58.
18. Malik J., Melenovsky V., Wichterle D. et al. Both fenofibrate and atorvastatin improve vascular reactivity in combined hyperlipidemia // Cardiovasc. Res. – 2001. – Vol. 52. – P. 290-298.
19. Maridonneau-Perini I., Harpey C. Trimetazidine protects the human red blood cell against oxygen free radical damage // Cardiovasc. Drug Ther. – 1990. – Vol. 4 (Suppl. 4). – P. 818-819.
20. Moncoda S., Radomski M.W., Palmer R.M.J. Endothelium-derived relaxing factor: identification of nitric oxide and role in the control of vascular tone and platelet function // Biochem. Pharmacology. – 1988. – Vol. 37. – P. 2495-2501.
21. Quyyumi A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease // Amer. J. Med. – 1998. – Vol. 105. – P. 32-39.
22. Rajagopalan S., Harrison D. Reversing endothelial dysfunction with ACE inhibitors: A new TREND? // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 240-243.
23. Schachinger V., Britten M.B., Zeiher A.M. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 1899-1906.
24. Schlaifer J.D., Wargovich T.J., O’Neill B. et al. Effects of quinapril on coronary blood flow in coronary artery disease patients with endothelial dysfunction // Amer. J. Cardiology. – 1997. – Vol. 80. – P. 1594-1597.
25. Schiffrin L.E., Deng L.Y. Structure and function of resistance arteries of hypertensive patients treated with a beta-blocker or a calcium antagonist // J. Hypertension. – 1996. – Vol. 14. – P. 1247-1255.
26. Sebestjen M., Zegura B., Keber I. Both cerivastatin and fenofibrate improve arterial vasoreactivity in patients with combined hyperlipidaemia // J. Intern. Med. – 2002. – Vol. 251. – P. 77-85.
27. Suwaidi J.A., Hamasaki S., Higano S.T. et al. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 948-954.
28. Ting H.H., Timimi F.K., Boles K.S. et al. Vitamin C improves endothelial-dependent vasodilatation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 97. – P. 22-28.
29. Wikstrom G., Malmberg K., Ryden L. Improved knowledge of antidiabetic treatment – a necessity for the modern cardiologist // Europ. Heart J. – 1999. – Vol. 20. – P. 403-405.
30. Williams J.K., Sukhova G.K., Herrington D.M., Libby P. Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 31. – P. 684-691.
31. Zeiher A.M., Drexler H., Saurbier B., Just H. Endothelium-mediated coronary blood flow modulations in humans: effects of age, atherosclerosis, hypercholesterolemia, and hypertension // J. Clin. Invest. – 1993. – Vol. 92. – P. 652-662.

Brachial artery vasoreactivity in coronary disease patients with postinfarction cardiosclerosis: possibility of endothelial dysfunction correction by trimetazidine

A.N. Parkhomenko, I.I. Goncharova

The investigation of peripheral artery vasoreactivity was carried out by duplex ultrasound scanning method in 60 patients with postinfarction myocardiosclerosis (including 15 patients with insulin-independent diabetes mellitus) before and after treatment by trimetazidine, atenolol or their combination. Endothelial dysfunction (criteria endothelial-dependent vasodilatation) has been revealed in 86,7 % patients and correlated with patients’ age and term of disease. Trimetazidine treatment for 2–3 weeks reversed endothelial dysfunction if it was used alone or in combination with beta-blocker. Atenolol didn’t influence endothelial function. Similar positive effect of trimetazidine on endothelial dysfunction was registered in diabetes mellitus patients. Endothelium-independent vasoreactivity was unchanged under the treatment by trimetazidine, atenolol or their combination.