Ключевые слова: гипертоническая болезнь, бетаксолол, суточный профиль артериального давления, вариабельность ритма сердца

Ведущее место в структуре общей заболеваемости и смертности населения занимает артериальная гипертензия, которую, по данным официальной статистики, регистрируют почти у 20 % взрослого населения Украины [1]. Неоднократно в многоцентровых проспективных исследованиях была доказана эффективность длительного применения b-адреноблокаторов с целью снижения смертности при гипертонической болезни (ГБ) [4]. Бета-адреноблокаторы согласно рекомендациям JNC-VI являются препаратами выбора при неосложненном течении ГБ [14].

С точки зрения влияния на суточный профиль артериального давления (АД), современные требования, предъявляемые к антигипертензивным препаратам, включают в себя восстановление двухфазного ритма АД, сохранение нормальной и снижение повышенной вариабельности АД, обеспечение адекватного контроля АД в утренние часы [2]. Проводимая антигипертензивная терапия также должна способствовать нормализации влияния вегетативной нервной системы (ВНС) на деятельность сердца, так как снижение вариабельности ритма сердца (ВРС) является прогностически неблагоприятным фактором, определяющим риск внезапной смерти и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний [11]. В этом плане представляет интерес бетаксолол – высококардиоселективный b1-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, имеющий наиболее длительный период полувыведения из всех зарегистрированных в Украине на сегодняшний день препаратов данного класса.

Целью настоящего исследования было изучение влияния бетаксолола на суточный профиль АД и ВРС у пациентов с ГБ.

Материал и методы

В исследование были включены 26 пациентов с ГБ (артериальная гипертензия II–III степени по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999) в возрасте от 31 года до 62 лет, в среднем – (51,1±7,4) года. Продолжительность заболевания составляла в среднем (7,02±0,68) года без клинически значимой сопутствующей патологии. У больных диагностировали ГБ I–II стадии (ВОЗ); уровень офисного систолического АД (САД) колебался от 145 до 178 мм рт. ст., в среднем – (154,64±4,19) мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) было в пределах 90–107 мм рт. ст., в среднем – (96,28±3,24) мм рт. ст. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с помощью аппарата “Cardio Tens 01” (“Meditech”, Венгрия), анализировали полученные результаты с использованием компьютерной программы “Medibase”. АД и частоту сокращений сердца (ЧСС) измеряли каждые 15 мин во время бодрствования и каждые 30 мин во время сна, длительность активного и пассивного периодов устанавливали индивидуально с учетом хронобиологических особенностей пациентов. В дни проведения СМАД пациентам было предложено вести дневник, в котором отмечали характер физической активности, качество сна, описание жалоб, время приема лекарственных препаратов. В течение 24 ч до исследования пациенты не употребляли кофе, спиртные напитки и лекарственные препараты, влияющие на структуру ВРС. В суточном профиле АД рассчитывали следующие показатели: средние значения САД за сутки (САДс), день (САДд), ночь (САДн) и средние значения ДАД – соответственно ДАДс, ДАДд, ДАДн, вариабельность АД (для САД – ВСАДд, ВСАДн, дляДАД – ВДАДд, ВДАДн) как стандартное отклонение от соответствующих средних показателей АД; нагрузку давлением оценивали по индексу времени (ИВ) как процент величин АД выше 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. ночью. Суточный индекс (СИ), характеризующий суточный ритм АД, рассчитывали по формуле:

Исследование ВРС проводили в одно и то же время суток (с 9 до 10 ч) после 10-минутного отдыха пациентов в положении лежа. Оценивали запись электрокардиограммы в течение 5 мин при свободном дыхании в положении лежа. Обработку данных производили автоматически с помощью метода быстрого преобразования Фурье. При анализе ВРС использовали параметры, рекомендованные Комитетом экспертов Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии [13]. Оценивали временные характеристики ВРС (SDNN – стандартное отклонение интервалов R-R (мс); rMSSD – корень квадратный суммы квадратов разности величин последовательных пар нормальных интервалов R-R; pNN50 – процент соседних интервалов R-R, отличающихся друг от друга более чем на 50 мс; HRVTi – отношение общего числа интервалов R-R к количеству интервалов с наиболее часто встречающейся длительностью – триангулярный индекс), а также частотные характеристики (VLF – мощность спектра области очень низких частот, LF – мощность спектра области низких частот, HF – мощность спектра области высоких частот, LF/HF – показатель симпатико-парасимпатического баланса).

Все больные до начала исследования в течение минимум 2 нед не получали систематизированной эффективной антигипертензивной терапии. В качестве лечения пациентам назначали бетаксолол (локрен, “Sanofy-Synthelabo”, Франция) в виде монотерапии в первоначальной суточной дозе 10 мг. Через 7 дней дозу препарата повышали до 20 мг. В дальнейшем титрование дозы бетаксолола проводили следующим образом: еслив течение 2 нед не был достигнут целевой уровень АД (рекомендации Украинского общества кардиологов, 2000), дозу препарата удваивали. Больным, у которых не был достигнут целевой уровень АД через 4 нед монотерапии, проводили комбинированное лечение антигипертензивными препаратами. Этих пациентов исключали из дальнейшего анализа. У двух больных после назначения 40 мг бетаксолола АД было выше целевого уровня к концу 4-й недели терапии, поэтому группу исследуемых составили 24 пациента. В группах больных, получавших 20 и 40 мг бетаксолола в сутки, различия полученных результатов СМАД были незначимыми, что позволило их объединить в одну группу и в дальнейшем их данные анализировать вместе. Все исследования проводили до начала монотерапии бетаксололом, а также через 1 мес после начала приема препарата. Статистическую обработку результатов выполняли с использованием статистического пакета программ “Statistica 5.1”. Исследуемые величины представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка средней величины (M±m). Достоверными считали различия при P<0,05.

Результаты и их обсуждение

Среди обследованных основную группу (n=14) составили пациенты с сохраненным суточным ритмом АД (СИ более 10 %, но менее 20 %) – тип “dipper”, у 6 пациентов зарегистрировано недостаточное снижение ночного АД (СИ ниже 10 %) – тип “non-dipper”, 2 пациента имели признаки ночной артериальной гипертензии (СИ ниже 0 %) – тип “night-peaker”, у 2 пациентов было зарегистрировано избыточное снижение ночного АД (СИ выше 20 %) – тип “over-dipper”.

Через 1 мес лечения бетаксололом существенно улучшились показатели суточного профиля АД (табл. 1). Так, достоверно снизились параметры САД и ДАД. Разница для САДс составила 11,82 %, для САДд и САДн соответственно 12,18 и 13,67 % (P<0,05). Суточное ДАД снизилось на 9,3 %, ДАДд и ДАДн – соответственно на 10,31 и 12,77 % (P<0,05). “Нагрузка давлением”, оцененная по индексу времени артериальной гипертензии, была снижена на 37,97 % в дневное и на 33,40 % в ночное время для САД, а также соответственно на 41,90 и 42,37 % (P<0,05) для ДАД. ВСАДд, повышенная до лечения, была достоверно снижена в среднем на 25,85 % (P<0,05). Выявлено недостоверное снижение ВСАДн в среднем на 38,85 %. Анализ индивидуальной динамики выраженности двухфазного ритма АД показал, что применение бетаксолола не изменило выраженности нормального ритма АД. У 3 пациентов с типом “non-dipper”, а также у 1 пациента с типом “over-dipper” отмечено восстановление нормального двухфазного суточного ритма. У 1 обследуемого с ночной гипертензией после 30 дней приема бетаксолола зарегистрирован переход в группу “non-dipper”.

Таблица 1 Динамика параметров суточного профиля АД у пациентов с гипертонической болезнью

Примечание. * – различие показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (P<0,05). То же в табл. 2.

На фоне приема бетаксолола величина утреннего подъема АД у больных достоверно снизилась на 32,3 % для САД и на 25,5 % для ДАД (P<0,05). Наиболее выраженным было снижение этого показателя у пациента с типом “night-peaker” – на 36,3 % для САД и на 39,1 % для ДАД. Скорость утреннего подъема АД также достоверно была снижена у лиц, принимавших бетаксолол, в среднем – на 27,22 % для САД и 27,88 % для ДАД (P<0,05). После приема бетаксолола в течение 1 мес средняя ЧСС за сутки недостоверно снизилась на 9,68 %, в ночное время отмечено достоверное снижение ЧСС на 13,33 % (P<0,05), что свидетельствует о преимуществе этого препарата у пациентов с исходно повышенной ЧСС.

До начала приема бетаксолола у пациентов с ГБ в среднем по группе отмечали исходно повышенный тонус симпатической части ВНС (низкие временные характеристики – SDNN, rMSSD, pNN50), снижение спектра высоких частот (HF), характеризующих парасимпатическую регуляцию ритма сердца, а также повышение LF и LF/HF и в сторону симпатической части ВНС (табл. 2). После 4-недельного курса приема бетаксолола при повторном мониторировании зарегистрировано достоверное повышение показателя SDNN в среднем на 27,53 % (P<0,05), pNN50 – на 74,14 % (P<0,05). Отмечено снижение активности симпатической части ВНС, что проявлялось достоверным снижением LF в среднем на 18,91 % (P<0,05), а также нормализацией у большинства обследованных пациентов симпатико-парасимпатического баланса (соотношение LF/HF снизилось в среднем на 34,68 %, P<0,05). Параллельно отмечено недостоверное повышение активности парасимпатической части ВНС по увеличению HF в среднем на 21,05 %.

Таблица 2 Динамика параметров ВРС при гипертонической болезни под влиянием бетаксолола

Бетаксолол является умеренным липофильным высокоселективным блокатором b1-адренергических рецепторов без собственной симпатомиметической активности, период полувыведения которого составляет более 20 ч. Отношение афинности b1/b2-рецепторов составляет 2,4. Препарат обладает свойством быстро всасываться в пищеварительном тракте, биодоступность составляет 85–90 %, что позволяет применять его 1 раз в сутки [5].

Целевое АД в нашем исследовании было достигнуто у 78,6 % пациентов, нормализация суточного профиля сопровождалась достоверным снижением АД как в дневное, так и ночное время.

Мнения исследователей относительно эффективности применения адреноблокаторов с целью коррекции нарушений суточного ритма АД расходятся. B. Langner, B. Lemmer и другие считают, что активность препаратов этого класса больше проявляется в дневное время [9], мнение Y. Lacoursiere и соавторов – противоположно [8]. Также имеются данные, что b-адреноблокаторы эффективны при коррекции нарушений утреннего подъема АД и для снижения частоты приступов ишемии миокарда у пациентов с ИБС в это время [10, 12].

“Нагрузка давлением” достоверно снижалась у обследуемых пациентов на протяжении всего периода суток как в дневное, так и в ночное время. Исходно повышенные показатели вариабельности САД после курса терапии бетаксололом достоверно снижались в дневное время, для ДАД были получены недостоверные данные уменьшения этого параметра.

Увеличение скорости и величины утреннего подъема АД рассматривается как пусковой механизм последовательности нейрогуморальных и гемодинамических изменений, приводящих к сердечно-сосудистым катастрофам. В работах показано, что начало развития инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения имеет определенную закономерность на протяжении суток со значительным пиком в ранние утренние часы [6]. По данным Фремингемского эпидемиологического исследования, максимальная частота случаев внезапной смерти приходится на период с 7 до 9 ч утра, а риск внезапной смерти в этот период в среднем на 70 % выше по сравнению с другим временем суток [15]. По данным нашего исследования, через 1 мес регулярного приема бетаксолола отмечено значительное снижение показателей утреннего подъема АД.

Одним из патогенетических механизмов становления и прогрессирования ГБ является дисбаланс звеньев ВНС с повышением активности симпатической и угнетением парасимпатической части. Анализ ВРС позволяет в достаточной мере оценить параметры, характеризующие влияние ВНС на структуру ритма сердца. Исходные низкие данные ВРС обследованных лиц (SDNN (57,4±4,1) мс), высокое отношение LF/HF (2,48±0,17) косвенно характеризуют преобладающий тонус симпатической части ВНС [3]. Выраженную вегетативную дисфункцию, видимо, также можно объяснить часто встречающимся нарушением двухфазного ритма АД в виде недостаточного снижения АД в ночное время или ночной артериальной гипертензии [7]. Положительная динамика показателей ВРС на фоне лечения бетаксололом свидетельствует о благоприятном влиянии препарата на автономный дисбаланс регуляции сердечной деятельности.

Выводы

1. У пациентов с ГБ выявлены нарушения суточного профиля АД, которые выражаются повышением среднесуточных показателей АД, увеличением “нагрузки давлением”, повышением вариабельности АД, уровня утреннего подъема АД.
2. У пациентов с ГБ и артериальной гипертензией II–III степени определено повышение активности симпатической части ВНС.
3. Применение бетаксолола в виде монотерапии в течение 1 мес у пациентов с ГБ приводило к снижению среднесуточных показателей АД, “нагрузки давлением”, снижению скорости и величины утреннего подъема АД.
4. Монотерапия бетаксололом у обследованных лиц способствовала снижению активности симпатической и повышению парасимпатической части ВНС.

1. Артеріальна гіпертензія – медико-соціальна проблема / В.М. Коваленко, М.І. Лутай, Є.П. Свіщенко, Ю.М. Сіренко, І.П. Смирнова – К.: Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, 2002. – 102 с.
2. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония. – М.: Сервье, 2000. –  С. 41-42.
3. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца. – М.: Медицина, 1998. – С. 78-82
4. Яблучанский Н.И., Кантор Б.Я., Мартыненко А.В. и др. Вариабельность сердечного ритма в современной клинике. – Донецк: Зирка,1997. – 120 с.
5. Djian J. Clinical evaluation of betaxolol (Kerlone) as a once-daily treatment for hypertension in 4685 patients // Brit. Clin. Pract. – 1985. – Vol. 39. – P. 188-191.
6. Goldberg R.J., Brady P., Muller J.E. et al. Time of onset of symptoms of acute myocardial infraction // Amer. J. Cardiology. – 1990. – Vol. 66. – P. 140-144.
7. Kohara K., Nishida W., Maguchi M., Hivada K. Autonomic nervous function in non-dipper essential hypertensive subjects: evalution by power spectral analysis of heart rate variability // Hypertension. – 1998. – Vol. 26. – P. 808-814.
8. Lacoursiere Y., Poirer L., Lefebre J. et al. Comparative effects a new cardioselective beta-blocker nebivolol and nifidipine sustained release on 24-hour ambulatory blood pressure and plasma lipoproteinse // J. Clin. Pharmacology. – 1992. – Vol. 32. – P. 660-662.
9. Langer B. Circadian changes in the pharmacoсinetics cardiovascular effects of oral propranolol in healthy subjects // Europ. J. Clin. Pharmacology. – 1988. – Vol. 333. – P. 619-624.
10. Mulcahy D., Kugan J., Cunningham D. et al. Circadian variation of total ischemic burden and its alteration with antianginal agents // Lancet. – 1988. – Vol. 2. – P. 755-759.
11. Singer D.H., Ori Z. Changes in heart rate variability associated with sudden cardiac death // Heart Rate Variability / Eds. M. Malik, A.J. Camm Armonk. – N.-Y.: Futura Publishing Company Inc. – 1995. – P. 429-448.
12. Raftery E.B., Carraget M.O. Hypertension and beta-blockers. Are they all the same? // Int. J. Cardiology. – 1985. – Vol. 7. – P. 337-346.
13. Standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology // Europ. Heart J. – 1996. – Vol. 17. – P. 354-381.
14. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of high blood pressure // Arch. Intern. Med. – 1997. – Vol. 157. – P. 2413-2446.
15. Willich S.N., Levy D., Rocco M.B. et al. Circadian variation in the incidence of sudden cardiac death in the Framingham Heart Study Population // Amer. J. Cardiology. – 1987. – Vol. 60. – P. 801-806.

Dynamics of the blood pressure daily profile and heart rate variability in patients with essential hypertension during treatment with betaxolol

S.N. Polyvoda, A.A. Cherepok, A.O. Solovyuk

The aim of investigation was to study blood pressure daily profile and heart rate variability in patients with essential hypertension during treatment by betaxolol. Twenty-four patients with essential hypertension of II–III stage have been examined. Ambulatory blood pressure monitoring and ECG-monitoring were carried out. Heart rate variability was assessed from 5-minute fields of ECG. All patients during at least 2 weeks before the beginning of study did not received any antihypertensive therapy. All patients were treated with betaxolol in daily dosage 20–40 mg. Control examinations were carried out after 1 month of betaxolol treatment. Parameters of systolic daily blood pressure (ВР), diurnal ВР and night ВР have significantly decreased after 1 month of betaxolol treatment by 11,82, 12,18 and 13,67 %, respectively. Diastolic ВР decreased by 9,3, 10,31 and 12,77 %, respectively. The hypertension time index has decreased by 37,97 % during day and by 33,40 % at night for systolic ВР, and also by 41,90 and 42,37 respectively for diastolic ВР. Variability of diastolic BP has significantly decreased by 25,85 %. Value of ВР morning raise was significantly decreased by 32,30 % for the systolic BP and by 25,05 % for diastolic BP. SDNN increased by 27,53 %, pNN50 % – by 74,14 %; LF decreased by 18,91 %, LF/HF – by 34,68 %. In conclusion, use of betaxolol during 1 month in patients with essential hypertension decreased mean daily parameters of BP, velocity and value of ВР morning raise. It decreased activity of sympathetic and increased parasympathetic autonomic nervous system influences upon heart rate.