Вступ

Низка великих рандомізованих досліджень довела ефективність статинів у запобіганні основним фатальним і нефатальним серцево-судинним ускладненням. Ці дані підтверджують результати експериментальних, оглядових та інших досліджень, в яких було встановлено роль дисліпідемії як основного незалежного фактору ризику ішемічної хвороби серця (ІХС). За результатами оглядових даних не встановлено чіткого причинного зв’язку між дисліпідемією і зростанням частоти цереброваскулярних захворювань (інсультів), але дані рандомізованих досліджень засвідчили суттєве зниження частоти інсультів при застосуванні статинів.

Доведено позитивний ефект статинів у первинній профілактиці серцево-судинних захворювань, вторинній їх профілактиці і при гострих коронарних синдромах у пацієнтів різних вікових груп, а також при концентраціях загального холестерину, набагато нижчих за середні.

Співвідношення між ризиком виникнення ІХС і рівнем холестерину сироватки крові є фактично лінійним, так що тривале зниження концентрації загального холестерину на 1 ммоль/л корелює зі зниженням частоти виникнення ІХС на 50 % незалежно від вихідної концентрації холестерину. Однак у проведених дослідженнях зниження холестерину на 1 ммоль/л, яке підтримували протягом 5 років, відповідало зниженню частоти ускладнень ІХС лише на 25–35 %.

Cупутні фактори ризику, такі як підвищений артеріальний тиск (АТ) і дисліпідемія, переважно помножують ризик виникнення серцево-судинних ускладнень, а позитивний ефект зниження вмісту ліпідів на серцево-судинну систему є подібним у пацієнтів з гіпертензією та у осіб з нормальним рівнем АТ.

Однак у дослідженні ALLHAT застосування правастатину у пацієнтів з помірною та середньої тяжкості гіпертензією приводило до несуттєвого зниження частоти серцево-судинних ускладнень.

Більшість випадків серцево-судинних ускладнень і смерті, які пов’язують з підвищеним АТ і дисліпідемією, спостерігають у пацієнтів, у яких АТ і концентрацію ліпідів вважають відносно нормальними. Тому важливо оцінювати ефект ліпідознижувальної терапії в пацієнтів з відносно контрольованим АТ і лише незначно або помірно підвищеними рівнями холестерину сироватки крові.

Англо-Скандинавське дослідження серцевих ускладнень (ASCOT) – це незалежне, багатоцентрове, рандомізоване дослідження, метою якого є порівняти дві стратегії антигіпертензивного лікування щодо запобігання ускладненням ІХС у понад 18 000 пацієнтів з гіпертензією, які не мали в анамнезі ІХС. Kрім того, організація дослідження ASCOT передбачала подвійно-сліпе рандомізоване порівняння серцево-судинних ефектів аторвастатину** з плацебо в пацієнтів, у яких концентрація загального холестерину сироватки крові становила 6,5 ммоль/л і менше. Власне, результати дослідження ASCOT саме для цієї групи пацієнтів обговорюються у статті.

Докладний протокол дослідження ASCOT уже проаналізовано в попередніх публікаціях. У підгрупі ліпідознижувального лікування оцінювали вплив довготривалого застосування аторвастатину на загальну кількість випадків нефатального інфаркту міокарда (ІМ) і фатальних ускладнень ІХС і порівнювали з таким у плацебо в пацієнтів, у яких концентрація загального холестерину становила 6,5 ммоль/л і менше. Вторинними кінцевими точками в підгрупі ліпідознижувального лікування були окремі компоненти кінцевої точки, смертність від усіх причин, за гальна серцево-судинна смертність, фатальні і нефатальні інсульти, фатальна і нефатальна серцева недостатність, усі коронарні ускладнення й усі серцево-судинні події.

Пацієнти і методи

Пацієнти

У дослідження ASCOT до групи ліпідознижувального лікування включали чоловіків і жінок віком від 40 до 79 років на момент рандомізації з нелікованою гіпертензією (систолічний АТ – 160 мм рт. ст. і більше, діастолічний АТ – 100 мм рт. ст. і більше) або з лікованою гіпертензією (систолічний АТ – 140 мм рт. ст. і більше, діастолічний АТ – 90 мм рт. ст. і більше). Kрім того, концентрація загального холестерину крові у пацієнтів мала становити 6,5 ммоль/л і менше, і на момент включення в дослідження пацієнти не повинні отримувати статин чи фібрат.

Також у досліджуваній популяції мали бути принаймні три з таких факторів ризику розвитку серцево-судинного захворювання: гіпертрофія лівого шлуночка, інші порушення на електрокардіограмі (ЕKГ), цукровий діабет (ЦД) II типу, захворювання периферичних артерій, інсульт або транзиторна ішемічна атака в анамнезі, чоловіча стать, вік 55 років і більше, мікроальбумінурія або протеїнурія, куріння, співвідношення загального холестерину плазми до холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) 6 і вище або сімейний анамнез раннього виникнення ІХС.

Kритеріями виключення були ІМ в анамнезі, стенокардія, що потребувала лікування, цереброваскулярне ускладнення протягом попередніх 3 міс, рівень тригліцеридів понад 4,5 ммоль/л, серцева недостатність, неконтрольована аритмія або будь-яке клінічно значуще гематологічне чи біохімічне порушення при рутинному скринінгу.

Більшість пацієнтів у дослідження ASCOT залучали з практики сімейних лікарів (у скандинавських країнах, Великій Британії та Ірландії).

Процедура дослідження

Пацієнтів залучали з лютого 1998 р. до травня 2000 р. Протягом 4 тиж до рандомізації визначали критерії для включення в дослідження та отримували відповідні характеристики пацієнтів. АТ вимірювали стандартними методами та брали аналіз крові (не натще). Через 4 тиж спостереження у деяких пацієнтів отримували згоду на рандомізацію. На момент рандомізації виконували фізикальне дослідження, вимірювали АТ і визначали частоту скорочень серця (ЧСС). Брали аналіз крові натще (загальний холестерин, холестерин ЛПВЩ, тригліцериди і глюкоза) і ще раз кожному пацієнту робили ЕKГ у 12 відведеннях.

На основі результатів аналізу ліпідів крові, який брали до рандомізації (не натще), визначали, чи можна було пацієнта рандомізувати у групу ліпідознижувального лікування. Пацієнтів із загальним холестерином крові 6,5 ммоль/л і нижче, які на момент рандомізації не отримували статин чи фібрат і яким не планували розпочати лікування цими препаратами, рандомізували на прийом аторвастатину у дозі 10 мг або відповідного плацебо. Дозволяли будь-яке інше ліпідознижувальне лікування, крім призначення статину або фібрату.

Загалом 19 342 пацієнтів рандомізовано отримували один із двох режимів антигіпертензивного лікування. При кожному візиті антигіпертензивні препарати титрували з метою досягнення цільового АТ (для пацієнтів з ЦД – нижче 130/80 мм рт. ст., для пацієнтів без ЦД нижче 140/90 мм рт. ст.) і записували інформацію про будь-які побічні ефекти і будь-яке нове серцево-судинне ускладнення чи процедуру. Усю інформацію про потенційні кінцеві точки надсилали до координуючого центру дослідження, який не був ознайомлений з особливостями призначеного лікування.

Статистичні методи

Вибірка дослідження повинна становити принаймні 18 000 пацієнтів, за якими б стежили приблизно 5 років у загальній групі пацієнтів з гіпертензією. Із цих пацієнтів принаймні 9000 мали отримувати аторвастатин або плацебо.

Порівнювали час до настання першої первинної кінцевої точки у групах пацієнтів, які отримували аторвастатин і плацебо.

Застосовуючи метод Kaplan–Meier, будували криві кумулятивної частоти настання основних кінцевих точок з використанням підходу “час до настання першої події”. Відносний ризик оцінювали за допомогою методу пропорційної регресії Kокса.

Раннє завершення дослідження в підгрупі ліпідознижувального лікування

2 вересня 2002 р. наглядовий комітет з безпеки дослідження рекомендував припинити ту частину дослідження, в якій вивчали ліпідознижувальне лікування, оскільки під впливом аторвастатину спостерігали достовірне зниження частоти виникнення ускладнень ІХС (первинні кінцеві точки) порівняно з плацебо, а також значуще зниження частоти виникнення інсультів.

Цю рекомендацію було ратифіковано, і всіх пацієнтів із цієї підгрупи дослідження викликали на остаточний огляд у період між жовтнем і груднем 2002 р. Усім з них було запропоновано приймати 10 мг аторвастатину до завершення антигіпертензивної частини дослідження (початок 2005 р.).

Результати

З 19 342 пацієнтів, які рандомізовано отримували один з двох антигіпертензивних режимів лікування, 10 305 були далі рандомізовані для прийому 10 мг аторвастатину або плацебо (рис. 1). Вихідні характеристики учасників обох груп лікування були подібними.

Учасники були переважно білої раси (95 %) і чоловіками (81 %), віком у середньому 63 роки. Середня кількість додаткових серцево-судинних факторів ризику, які були потрібні для включення в дослідження, становила 3,7. Вихідні рівні АТ і ліпідів були ідентичними в обох групах лікування.

Цю частину дослідження було припинено завчасно після 33 041 пацієнто-років спостереження в динаміці (в середньому 3,3 року). На момент завершення повну інформацію отримано від 10 186 (98,8 %) з 10 305 пацієнтів, рандомізованих для ліпідознижувального лікування (див. рис. 1). Порівняно з плацебо через 1 рік спостереження показники загального холестерину і розрахованого холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин, були нижчі відповідно на 1,3 і 1,2 ммоль/л (відносне зниження на 24 і 35 %, табл. 1).

Таблиця 1 Вплив аторвастатину на вміст загального холестерину і холестерину ЛПНЩ

Примітка. СВ – середнє відхилення.

Порівняно з плацебо застосування аторвастатину привело до зниження вмісту тригліцеридів через 1 рік на 0,3 ммоль/л (відносне зниження на 17 %, на момент завершення дослідження – 14 %). Зміни концентрацій холестерину ЛПВЩ були мінімальними в обох групах (табл. 2).
 
Таблиця 2 Вплив аторвастатину на вміст холестерину ЛПВЩ і тригліцеридів

Через 3 роки спостереження 87 % пацієнтів, яких рандомізували для прийому аторвастатину, все ще його отримували, тоді як 9 % пацієнтів, рандомізованих для прийому плацебо, лікарі відкрито призначили статин.

Ступінь контролю АТ протягом дослідження у групах аторвастатину і плацебо був подібним (на момент завершення дослідження показники АТ становили відповідно 138,3/80,4 і 138,4/80,4 мм рт. ст.).

Частота настання первинної кінцевої точки нефатального ІМ і фатальних ускладнень ІХС була суттєво нижчою – на 36 % (співвідношення ризику (СР) 0,64, Р=0,0005) у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з такою у плацебо (рис. 2). Щоб оцінити ефект аторвастатину на первинну кінцеву точку залежно від вихідного рівня холестерину, пацієнтів, які пережили первинну кінцеву точку, розподілили на групи, в яких середній показник загального холестерину становив відповідно 5,6 ммоль/л і менше та більше 5,6 ммоль/л. Співвідношення ризику у цих двох групах було відповідно 0,65 і 0,63.

 
Рис. 2. Загальна частота первинної кінцевої точки нефатального інфаркту міокарда і фатального ускладнення ІХС.

Відзначили також суттєве зниження – у чотирьох із семи вторинних кінцевих точок, деякі з яких були складовими первинної кінцевої точки: частота серцево-судинних ускладнень (21 %), коронарних ускладнень (29 %), первинної кінцевої точки (38 %), фатального і нефатального інсульту (27 %, рис. 3 і 4). Смертність від усіх причин була знижена несуттєво – на 13 %. Вплив статину на вторинні кінцеві точки серцевої недостатності або смертності від серцево-судинних захворювань, а також на третинні кінцеві точки суттєво не відрізнявся від таких при застосуванні плацебо, за винятком хронічної стабільної стенокардії (рис. 3).

 
Рис. 3. Ефекти аторвастатину і плацебо на первинні, вторинні і третинні кінцеві точки. Площа квадратів є пропорційною кількості статистичної інформації. Точка оцінює співвідношення ризиків, які подано в 95 % довірчому інтервалі (ДІ).

Рис. 4. Загальна частота фатального і нефатального інсульту, загальної кількості коронарних ускладнень, загальної кількості серцево-судинних ускладнень і смертності від усіх причин.

Ефект аторвастатину на первинну кінцеву точку суттєво не відрізнявся в більшості з попередньо визначених підгруп (рис. 5). Суттєвого зв’язку між статтю і впливом статину на первинну кінцеву точку не виявлено, і частота серцево- судинних ускладнень і коронарних ускладнень у жінок були знижені відповідно на 20 % (Р=0,17) і 14 % (Р=0,56).

 
Рис. 5. Ефекти аторвастатину і плацебо на первинну кінцеву точку в попередньо визначених підгрупах. Площа квадратів є пропорційною кількості статистичної інформації. Точка оцінює співвідношення ризиків, які подано з 95% ДІ. ГЛШ – гіпертрофія лівого шлуночка.

Кількість серйозних побічних подій і частота виявлення підвищеного рівня печінкових ферментів не відрізнялися при застосуванні аторвастатину і плацебо. В одного чоловіка під впливом аторвастатину зареєстрували нефатальний випадок рабдоміолізу, він зловживав алкоголем.

Обговорення

Результати дослідження ASCOT у підгрупі ліпідознижувального лікування свідчать, що у пацієнтів з гіпертензією з помірним ступенем ризику виникнення серцево-судинних ускладнень при зниженні холестерину під впливом аторвастатину у дозі 10 мг частота фатальних ускладнень ІХС і нефатального ІМ знизилася на 36 % порівняно з такою при застосуванні плацебо. Цей позитивний ефект почав з’являтися на ранніх етапах дослідження, тому наглядовий комітет з безпеки дослідження рекомендував раннє його припинення. На прийняття цього рішення також вплинуло суттєве зниження частоти виникнення інших серйозних серцево-судинних подій.

Наші результати підтверджують і доповнюють дані з двох попередніх досліджень з ефективності застосування статину у профілактиці коронарних та цереброваскулярних ускладнень. Через 1 рік спостереження рівень загального холестерину і холестерину ЛПНЩ у пацієнтів, які отримували аторвастатин, знизився відповідно на 24 і 35 % по рівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Для порівняння: аналіз дослідження WOSCOPS засвідчив, що під впливом 40 мг правастатину рівень загального холестерину і холестерину ЛПНЩ знизився відповідно на 20 і 26 %, що супроводжувало ся зниженням частоти розвитку нефатального ІМ і фатальних ускладнень ІХС на 31 % через 4,9 року спостереження. У дослідженні AFCAPS/TexCAPS зниження рівня загального холестерину і холестерину ЛПНЩ відповідно на 18% і 25% асоціювалося зі зниженням на 40 % тої самої кінцевої точки через 5,2 року спостереження.

Незважаючи на відносно слабку асоціацію між концентрацією загального холестерину сироватки крові і ризиком виникнення інсульту, виявлену в оглядових дослідженнях, попередні рандомізовані дослідження статинів засвідчили, що як і первинна, так і вторинна профілактика ускладнень ІХС та інсультів за допомогою статинів, як правило, приводила до зниження частоти інсультів на 15–30 %. Таким чином, зниження частоти інсультів на 27 %, виявлене в нашому дослідженні, збігається з позитивними ефектами статинів, виявленими в попередніх дослідженнях. У дослідженні PROSPER застосування правастатину в пацієнтів віком 70 років і більше не супроводжувалося зниженням частоти інсультів. Однак в аналізі даних дослідження ASCOT зниження частоти інсультів спостерігали у 2416 пацієнтів, які мали вік понад 70 років, і в решти пацієнтів віком 70 років і менше (відповідно 31 і 24 %).

Не відзначено жодних суттєвих негативних ефектів на будь-які заздалегідь визначені вторинні чи третинні кінцеві точки, які б асоціювалися із застосуванням аторвастатину. Частота небезпечних для життя аритмій, серцевої недостатності, порушення функції нирок і діабету, які виникли вперше, дещо зростала у пацієнтів, які отримували аторвастатин, але відмінності базувалися на невеликій кількості подій і, ймовірно, могли бути випадковими. У дослідженні GREACE застосування аторвастатину в середній дозі 24 мг привело до значного зниження частоти виникнення серцевої недостатності на 50 % у пацієнтів з підтвердженим діагнозом ІХС.

У дослідженні WOSCOPS частота виникнення нових випадків ЦД під впливом статинів знизилася на 30 % порівняно з такою у плацебо за 4,9 року спостереження в динаміці. Kрім того, частота виникнення серйозних аритмій, серцевої недостатності чи нових випадків ЦД не відрізнялася у 20 000 пацієнтів з високим ступенем ризику, яким призначали симвастатин або плацебо в Heart Protection Study.

Вплив аторвастатину на первинну кінцеву точку в дослідженні ASCOT оцінювали у 18 підгрупах. З огляду на теоретичні потенційні переваги зниження рівня ліпідів у пацієнтів з ЦД, на перший погляд, було дивним, що відносне зниження для первинної кінцевої точки було меншим у пацієнтів з ЦД, ніж у пацієнтів без ЦД. Однак абсолютна кількість подій у пацієнтів з ЦД, що становила лише 84, не має достатньої статистичної інформативності, особливо якщо врахувати нетривалий період спостереження.

Відсутність позитивного впливу аторвастатину на первинну кінцеву точку серед жінок може відображати невелике число подій, які в них виникли (36 випадків настання первинної кінцевої точки), і ці результати свідчать про потенційний недолік дос лідження ASCOT, в яке, як і в більшість попередніх великих досліджень статинів, включали переважно білих чоловіків.

У дослідженні PROSPER спостерігали тенденцію до підвищення частоти виявлення онкологічних захворювань у пацієнтів, які отримували правастатин. Однак ні в Heart Protection Study, ні в мета-аналізі попередніх досліджень статинів не відзначено негативного впливу на несерцево-судинну смертність, аналогічно в ліпідознижувальній підгрупі дослідження ASCOT частота виявлення фатальних онкологічних захворювань в обох рандомізованих групах не відрізнялася. Про безпеку аторвастатину свідчить відсутність підвищення печінкових ферментів порівняно з плацебо. Хоча й повідомляли про один випадок рабдоміолізу у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин, цей епізод міг бути спричинений іншими факторами.

У дослідженні ALLHAT порівнювали вплив різних антигіпертензивних препаратів на частоту виникнення фатальних і нефатальних ускладнень ІХС, а в підгрупі з 10 355 пацієнтів також рандомізовано призначали правастатин у дозі 40 мг або стандартне лікування. Вихідні демографічні характеристики пацієнтів, яких включили в підгрупу ліпідознижувального лікування суттєво відрізнялися від характеристик пацієнтів з дослідження ASCOT. У дослідження ALLHAT включали пацієнтів дещо старшого віку, 14 % яких мали в анамнезі ІХС, і більше жінок і осіб небілої раси.

У дослідженні ALLHAT застосування статину не супроводжувалося очевидним позитивним впливом на смертність від усіх причин, коронарні ускладнення чи інсульти. Однак потенційний позитивний ефект правастатину зменшився внаслідок досить частого застосування статинів у групі стандартного лікування, внаслідок чого концентрація загального холестерину і холестерину ЛПНЩ зменшилася лише на 9 і 17 % наприкінці дослідження. На противагу цьому лише 9 % пацієнтів з групи плацебо дослідження ASCOT застосовували статин протягом 3-х років спостереження. Лише 13 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, випали з дослідження протягом 3 років, і тому вдалося підтримати цілісність і статистичну інформативність дослідження. Отже несподівану відсутність позитивного ефекту статину в дослідженні ALLHAT можна пояснити недостатнім дозозалежним ефектом статину, що асоціювалося з недостатнім зниженням холестерину ЛПНЩ.

До публікації результатів дослідження ALLHAT, аналіз результатів у пацієнтів з гіпертензією, яких було включено в попередні дослідження статинів, засвідчив, що відносна користь зниження рівня ліпідів у пацієнтів з гіпертензією не менша, ніж у пацієнтів з нормальним АТ. Ці очікувані позитивні ефекти підтверджені в дослідженні ASCOT.

Відносна користь ліпідознижувального лікування в дослідженні ASCOT, в яке залучали пацієнтів з гіпертензією та з середніми або нижчими за середні концентраціями ліпідів, є суттєво більшою щодо запобігання ІХС, ніж вплив зниження АТ в рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях, тоді як зниження частоти інсультів було дещо меншим. Зниження смертності від усіх причин у дослідженні ASCOT (13 %) майже не відрізнялося від такого в інших дослідженнях ефективності антигіпертензивної терапії (12 %). Загальний позитивний ефект тієї чи іншої лікувальної стратегії щодо профілактики серцево-судинних ускладнень залежить від демографічних характеристик популяції і частоти ускладнень ІХС та інсультів. Наприклад, у Північній Європі і США, де ускладнення ІХС трапляються набагато частіше, ніж інсульт, більшу клінічну користь, дає зниження ліпідів, ніж зниження АТ. Проте позитивний ефект лікування статином є додатковим до того ефекту, який отримано від адекватного контролю АТ. Тому треба докладно розглянути найефективніші шляхи впливу на обидва ці фактори ризику в пацієнтів з гіпертензією, щоб запобігти фатальним і нефатальним серцево-судинним ускладненням.

Сучасні рекомендації з ліпідознижувальної терапії суттєво відрізняються в різних країнах. В рекомендаціях щодо того, з якого рівня ліпідів потрібно розпочинати лікування, більше враховують фінансові фактори, ніж дані, отримані в рандомізованих дослідженнях. Отже стратегія лікування з метою зниження серцево-судинних захворювань повинна залежати від глобальної оцінки ризику, а не від числових значень індивідуальних факторів ризику. Позитивний ефект зниження ліпідів є оче видним при різних концентраціях холестерину сироватки крові. Частота коронарних ускладнень у групі плацебо в дослідженні AFCAPS/TexCAPS була еквівалентною частоті виникнення ускладнень ІХС протягом 10 років і становила 6 %. Така частота виникнення ускладнень є суттєво нижчою за будь-який лікувальний поріг, при якому у наш час рекомендують призначати ліпідознижувальні препарати для первинної профілактики. У дослідженні ASCOT у групі пацієнтів, які отримували плацебо, частота коронарних ускладнень протягом 10 років становила 9,4 % (нефатальний ІМ і фатальні ускладнення ІХС), частота фатального і нефатального інсульту – 7,4 %, тобто комбінована частота виникнення першого інсульту або ускладнення ІХС у цій популяції становила 16,5 %. Однак оцінка ризику, яку застосовують як критерій для визначення способів лікування таких пацієнтів, повинна включати вимірювання АТ до лікування. Дані дослідження ASCOT підтверджують, що ліпідознижувальне лікування принаймні в пацієнтів з гіпертензією потрібно розпочинати при нижчих рівнях ліпідів.

Результати в ліпідознижувальній підгрупі дослідження ASCOT засвідчили суттєве відносне зниження частоти виникнення серцево-судинних ускладнень, яке асоціювалося із застосуванням аторвастатину у дозі 10 мг в популяції пацієнтів з гіпертензією, які в середньому мали, незважаючи на інші фактори ризику, лише середній ступінь ризику серцево-судинних ускладнень і яким у стандартній ситуації не поставили б діагнозу дисліпідемії. Ми сподіваємося, що наші результати допоможуть застосовувати ліпідознижувальне лікування у клінічній практиці найоптимальніше.