Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, бета-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II

Ведущее место в современном патогенетическом лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) заняли препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) на различных уровнях. Прежде всего, это ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокирующие важнейший путь образования ангиотензина II (А II) и способствующие увеличению концентрации в плазме крови брадикинина и оксида азота (NO). Однако часть больных с ХСН не могут применять ИАПФ из-за побочных эффектов, а также вследствие развития при длительном применении ИАПФ феномена “ускользания”, что приводит к снижению клинической эффективности препаратов данной группы [5].

Все большее внимание привлекают антагонисты рецепторов А II первого типа (РАТ1), обеспечивающие наиболее полную блокаду отрицательных биологических эффектов А II. Следует отметить, что антагонисты РАТ1 совместимы с препаратами таких антигипертензивных групп, как ИАПФ, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция [6].

Показано, что патогенетическим механизмом, через который реализуется нейрогуморальная регуляция, является симпатоадреналовая система [7]. В связи с этим в течение последней четверти XX века в лечении ХСН все шире используются b-адреноблокаторы. О существенном улучшении показателя выживаемости больных с ХСН под влиянием b-адреноблокаторов свидетельствуют данные многоцентровых исследований (MDC, CIBIS II, US Carvedilol HF Trials), в которых b-адреноблокаторы назначали пациентам, ранее длительно принимавшим ИАПФ [11, 14].

Можно предположить, что высокая клиническая эффективность ИАПФ в сочетании с b-адреноблокаторами обусловлена наличием у них общих точек влияния на РААС и симпатоадреналовую систему [2].

На основании данных об эффективности комбинации таких препаратов, как ИАПФ и b-адреноблокатор, у больных с ХСН логично предположить, что таким больным эффективно и целесообразно назначать комбинацию антагониста РАТ1 и b-адреноблокатора.

Данных о комбинированном применении антагониста РАТ1 и b-адреноблокатора у больных с ХСН в доступной нам литературе не обнаружено.

Цель работы – определить клиническую и нейрогуморальную эффективность b-адреноблокатора метопролола в сочетании с антагонистом РАТ1 лозартаном у больных с ХСН.

Материал и методы

Обследованы 130 больных с ХСН II–IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA, средний возраст – (56,7±5,3) года, которые на фоне базисной терапии (фуросемид, сердечные гликозиды) получали лозартан (козаар фирмы “Merck Sharp & Dohme”, США) в суточной дозе 50–75 мг и метопролол (корвитол фирмы “Berlin-Chemie AG, Menarini Group”, Германия) в суточной дозе 12,5–37,5 мг в течение 3 мес. Контрольную группу составили 25 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту.

Количественное определение уровней А II, альдостерона, эндотелина-1 (ЭТ-1), тромбоксана В2, цГМФ, 6-кето-ПГФ1a в плазме крови проводили радиоиммунным и иммуноферментным методами, адреналина и норадреналина – флуорометрическим.

Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента. Значимыми считали различия при Р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Под влиянием комбинированной терапии антагонистом РАТ1, лозартаном и b-адреноблокатором метопрололом отмечали изменение ФК у больных на более низкий. Так, в группе пациентов с ХСН II ФК 61,9 % больных перешли в I ФК. Среди больных с ХСН III ФК 78,3 % перешли во II ФК, 13 % – в I ФК. Что касается IV ФК ХСН, то 76,2 % больных перешли в III ФК, 19 % – во II ФК.

Данные ранее проведенных исследований подтверждают благоприятное влияние b-адреноблокаторов на выраженность клинических симптомов, функциональное состояние миокарда, заболеваемость и смертность больных с ХСН [3, 9, 14].

Исследования с использованием лозартана, а также и других антагонистов РАТ1 подтвердили их высокую клиническую эффективность [12, 13, 15].

При изучении нейрогуморальных эффектов комбинации метопролола и лозартана нами обнаружена значительная и достоверная динамика всех исследованных параметров, кроме A II (таблица). Отмечено снижение уровней адреналина, норадреналина, альдостерона, ЭТ-1, тромбоксана В2 и повышение уровней цГМФ и 6-кето-ПГФ1a (Р<0,01).

Таблица Нейрогуморальные эффекты лозартана в комбинации с метопрололом у больных с хронической сердечной недостаточностью

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,01).

К нейрогуморальным эффектам антагонистов РАТ1 относится повышение уровня А II, активности ренина плазмы крови, снижение уровней альдостерона, вазопрессина, ЭТ-1, катехоламинов, повышение уровня простациклина [4, 10]. Нейрогуморальные эффекты b-адреноблокаторов включают снижение активности ренина плазмы, уровней А II, альдостерона, адреналина и норадреналина, ЭТ-1 [7, 8]. Таким образом, обнаруженное нами достоверное изменение нейрогуморальных параметров под влиянием терапии свидетельствует о взаимном усилении нейрогуморальных эффектов антагонистов РАТ1 и b-адреноблокаторов в отношении РААС, симпатоадреналовой системы и функции эндотелия.

Для уровня А II выявлена лишь тенденция (Р>0,05) к повышению. Таким образом, при комбинированном лечении b-адреноблокатором и антагонистом РАТ1 удается избежать статистически значимого повышения уровня А II, которое наблюдается при применении только антагониста РАТ1 [4].

Сравнение величины динамики нейрогуморальных показателей (значение t-критерия) показало, что наибольший нейрогуморальный эффект комбинации b-адреноблокатора и антагониста РАТ1(t>5,2) отмечен у альдостерона (t=7,9), тромбоксана В2 (t=6,8), 6-кето-ПГФ1a (t=6,5) и норадреналина (t=5,9). Умеренный эффект отмечен для цГМФ (t=5,2), ЭТ-1 (t=5,1) и адреналина (t=3,8).

Таким образом, выявлено лишь сильный (t=7,9–6,5) и умеренный (t=5,2–3,8) нейрогуморальный эффект комбинированного лечения и не отмечено его слабого влияния (t=3,29–2,0).

Степень изменения нейрогуморальных параметров под влиянием терапии (t-критерий) не коррелирует с тяжестью ХСН (рисунок). Комбинированная терапия была одинаково эффективной у больных с ХСН разных классов. Динамика содержания 6-кето-ПГФ1a, норадреналина, ЭТ-1 была более выраженной у больных с ХСН III ФК по сравнению с таковой у больных с ХСН II и IV ФК. Динамика альдостерона была одинаковой при ХСН II и III ФК, а тромбоксана В2 – при ХСН III и IV ФК.

Рисунок. Динамика нейрогуморальных показателей под влиянием лозартана в комбинации с метопрололом в зависимости от степени тяжести хронической сердечной недостаточности.

Выраженный нейрогуморальный эффект комбинации препаратов объясняется многоплановостью нейтрализации вазоконстрикторных механизмов патогенеза ХСН. Антагонисты РАТ1 блокируют активность РААС [6], играющую доминирующую роль в патогенезе ХСН, а b-адреноблокаторы нейтрализуют активность симпатоадреналовой системы [1, 7]. В свою очередь, за счет наличия общих точек влияния на РААС, симпатоадреналовую систему и функцию эндотелия метопролол и лозартан усиливают нейрогуморальные эффекты друг друга.

Таким образом, комбинация лозартана и метопролола у больных с ХСН является целесообразной, что подтверждается высокой клинической и нейрогуморальной эффективностью проводимой терапии.

Литература

1. Амосова К.М., Андреєв Є.В. Зміни функціонального стану серцево-судинної системи під впливом лікування різними блокаторами b-адренорецепторів у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, ускладненою серцевою недостатністю // Укр. мед. часопис. – 2001. – № 1 (21). – С. 42-45.
2. Воронков Л.Г., Сердюк Т.Е., Рябенко Д.В., Паращенюк Л.П. Cравнительная оценка клинико-гемодинамических эффектов метопролола (корвитола) и его сочетания с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных с хронической сердечной недостаточностью // Укр. кардіол. журн. – 2000. – № 4. – С. 57-59.
3. Жарінов О.Й. Досвід рандомізованих досліджень і тактика застосування бета-адреноблокаторів при хронічній серцевій недостатності (за матеріалами 20-го та 21-го Європейських конгресів кардіологів) // Укр. кардіол. журн. – 2000. – № 3. – С. 108-112.
4. Корж А.Н., Балковая Л.Б., Бондаренко Т.И. Влияние антагонистов рецепторов ангиотензина II на механизмы вазоконстрикции при хронической сердечной недостаточности // Врачеб. дело. – 2000. – № 3-4. – С. 34-37.
5. Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Челмакина С.М. и др. Способны ли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента эффективно контролировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности? // Кардиология. – 1999. – № 2. – С. 27-34.
6. Метелица В.И. Блокаторы рецепторов aнгиотензина II. Лекция // Терапевт. арх. – 1996. – № 8. – С. 64-67.
7. Чабан Т.І. Фармакотерапія хронічної серцевої недостатності та вегетативна і нейрогуморальна регуляція роботи серця // Укр. кардіол. журн. – 1998. – № 9. – С. 90-93.
8. Anker S.D. Catecholamine levels and treatment in chronic heart failure // Europ. Heart J. – 1998. – Vol. 18 (Suppl. F). – P. 56-61.
9. Brophy J.M., Joseph L., Rouleau J.L. b-blockers in congestive heart failure. A Bayesian meta-analysis // Ann. Intern. Med. – 2001. – Vol. 134. – P. 550-560.
10. Gottlieb S.S., Dicstein K., Fleck E. Hemodynamic and neurohormonal effects of the angiotensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure // Circulation. – 1993. – Vol. 88. – P. 1602-1609.
11. Krum H. Beta-blockers in heart failure. The “new wave” of clinical trials // Drugs. – 1999. – Vol. 58. – P. 203-210.
12. Mazaev V.P., Fomina I.G., Kazakov E.N. et al. Valsartan in heart failure patients previously intreated with an ACE inhibitors // Int. J. Сardiology. – 1998. – Vol. 65. – P. 239-246.
13. Pit B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 747-752.
14. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS-II): a randomized trial // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 9-13.
15. Vijay N., Alhaddad I.A., Marty-Denny D. et al. Irbesartan compared with lisinopril in patients with mild to moderate heart failure [abstract] // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 31. – P. 68.

Clinical and neurohumoral efficiency of losartan in combination with metoprolol in patients with chronic heart failure

L.B. Ushkvarok

The aim of the study was to assess clinical and neurohumoral efficiency of losartan in a combination with metoprolol in patients with chronic heart failure (CHF). 130 patients with CHF in NYHA functional class II–IV, age (56,7±5,3) years, on basic treatment with digoxin and furosemid, received metoprolol 12,5–37,5 mg daily and losartan 50–75 mg daily during 3 months. Levels of plasma angiotensin II, aldosterone, endothelin-1, tromboxane B2, cGMP, 6-ketoPGF1a were determined by radio immunoassay. Levels of plasma adrenaline and noradrenaline were determined by fluorimeter. The transition of the patients into better functional class was marked. The significant reduction of levels of adrenalin, noradrenaline, aldosterone, endothelin-1, tromboxane B2 and increase of levels of cGMP and 6-ketoPGF1a have been revealed. There was only a tendency to increase of levels of angiotensin II. In conclusion, combination of losartan with metoprolol favorably influenced sympathoadrenal system by decreasing of adrenalin and noradrenaline levels, and improved the status of renin-angiotensin-aldosterone system through decrease of aldosterone levels. It corrected endothelial dysfunction by decrease of endothelin-1 and tromboxane B2 levels and increase of cGMP and 6-ketoPGF1a levels.