Ключевые слова: артериальная гипертензия, диастолическая дисфункция левого желудочка, дисфункция эндотелия, гипертрофия миокарда, эналаприл, лечение

Традиционно гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) рассматривают в качестве независимого маркера высокого риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [14], в том числе и риска внезапной смерти [12], а также как существенный механизм формирования диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) [4]. Последнее обстоятельство имеет особое значение, поскольку большинство исследователей связывают изменение аномальный гемодинамической структуры наполнения полости ЛЖ при ГЛЖ с прогрессирующим ремоделированием сердца и сосудов и последующим высоким риском появления клинически выраженной сердечной недостаточности [5]. Поэтому в последнее время много внимания уделяют изучению перспективы регресса ГЛЖ у больных с артериальной гипертензией (АГ), с чем связывают улучшение прогноза заболевания [17]. Вместе с тем, известно, что регресс ГЛЖ – это активный процесс, в значительной мере не обусловленный гемодинамическими факторами, контролируемый многочисленными нейрогуморальными влияниями и ассоциирующийся с интенсивностью антипролиферативных влияний используемого лекарственного средства [18]. Показана ведущая роль гиперактивации ренин-ангиотензивной системы (РАС) в регулировании процессов ремоделирования миокарда и сосудов, в том числе и в моделировании ГЛЖ [7]. В связи с этим использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), ограничивающих избыточную активность РАС, для адекватного контроля уровня артериального давления (АД) и регресса ГЛЖ является весьма перспективным [9, 16]. Ожидают, что регресс ГЛЖ с помощью ИАПФ наряду с реализацией антигипертензивного эффекта препарата будет способствовать улучшению профиля диастолического наполнения ЛЖ. ИАПФ способствуют также нормализации расслабления миокарда без непосредственной связи с адекватным контролем уровня системного давления [6].

Цель настоящего исследования – изучение связи между регрессом ГЛЖ, эволюцией профиля диастолического наполнения ЛЖ и функцией эндотелия артерий у больных с АГ под влиянием лечения эналаприлом.

Материал и методы

Обследованы 72 пациента с АГ II стадии (по классификации ВОЗ) в возрасте 34–62 лет, в среднем (48,90±3,17) года. Условием включения больных в группу наблюдения были следующие критерии: адекватный контроль за течением заболевания с обязательным достижением целевого уровня АД (ниже 140/85 мм рт. ст.), общепринятые электрокардиографические признаки ГЛЖ, индекс массы миокарда (ИММ) ЛЖ выше 140 г/м2, согласие на участие в исследовании.

Все пациенты получали терапию эналаприлом (ренитек, “Merck Sharp & Dohme”, США) в дозе 10–20 мг в сутки внутрь на протяжении 12 нед с обязательным контролем клинического статуса, уровня АД, электрокардиограммы (ЭКГ). С помощью эхокардиографии, проведенной по общепринятой методике [2] из парастернальной и апикальной позиции датчиком 3,5 мГц, и сопряженной с ней импульсно-волновой допплерографии трансмитрального кровотока на аппарате “Sonoline SI-450” (“Siemens”, Германия) производили расчет следующих параметров: конечно-диастолический (КДО), конечно-систолической (КСО) и ударный (УО) объемы – планиметрически по методу Симпсона, фракция выброса (ФВ), удельное укорочение переднезадней оси ЛЖ (FS), скорость циркулярного укорочения волокон миокарда (Vcf), давление наполнения ЛЖ (ДН ЛЖ), конечно-диастолическое давление в полости ЛЖ (КДД ЛЖ), фракция наполнения левого предсердия (AFF), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).

Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле:

где КДР – конечно-диастолический размер ЛЖ;
ТМЖПд – толщина межжелудочковой перегородки в диастолу;
ТЗСЛЖд – толщина задней стенки ЛЖ в диастолу.

ИММ ЛЖ рассчитывали по формуле:

где S – площадь поверхности тела, рассчитанная по номограмме Дюбуа.

После регистрации кривой трансмитрального диастолического потока крови проводили измерение следующих показателей: время изоволюмического расслабления (IVRT), время замедления раннего диастолического наполнения ЛЖ (DecT), скорости раннего (Е) и позднего (А) диастолического наполнения, допплерографический индекс (Е/А). Показатели трансмитрального потока крови (IVRT, DecT, Е, А, Е/А) получали путем деления каждого из них на произведение конечно-диастолического индекса (КДИ) и продолжительности кардиоцикла (R-R). КДИ рассчитывали как отношение КДО к площади поверхности тела пациента.

Для изучения функции эндотелия использовали эхолокацию высокого разрешения и допплерографию плечевой артерии, которую проводили по методу [3] до и после временной окклюзии артерии манжетой тонометра и сублингвального приема 1 мг нитроминта (спрей нитроглицерина, “Egis”, Венгрия). Локацию плечевой артерии ассоциировали с визуализацей ее внутреннего диаметра и осуществляли в средней трети плеча. Запись эхограмм в В-режиме эхолаксации и спектра потоков крови с помощью импульсно-волновой допплерографии выполняли в течение первых 15 с после декомпрессии манжетой манометра (реактивная гиперемия) и через 5–7 мин после приема нитроглицерина. Все измерения проводили с 8 до 10 ч. Рассчитывали: внутренний диаметр плечевой артерии в состоянии покоя (d), после приема нитроглицерина (d1) и временной компрессии манжетой тонометра (d2), относительное увеличение и уменьшение внутреннего диаметра плечевой артерии после приема нитроглицерина (% вазодилатации) и временной компрессии (% гиперемии), максимальную скорость потока крови в плечевой артерии в состоянии покоя (Vmax), а также после приема нитроглицерина (Vmax1) и временной компрессии (Vmax2). Величину напряжения сдвига на эндотелии в покое (t), после приема нитроглицерина (t1) и в первые секунды реактивной гиперемии (t2) вычисляли по формуле:

где h – вязкость крови.

Способность плечевой артерии к вазодилатации (К) рассчитывали по формуле [1]:

Полученные результаты обрабатывали статистически на ПЭВМ IВМ Рentium 166 с помощью пакета программ SAS и расчетом среднего арифметического значения (М), ошибки среднего (m) и стандартного отклонения (s) показателей в группах. Достоверность различий вычисляли с использованием методов параметрической статистики: между независимыми выборками – по Манну–Уитни и Стьюденту, для оценки динамики показателей в парных рядах – по Вилконсону. Частоты встречаемости количественных и качественных признаков сравнивали с помощью критерия c2: для независимых выборок – по Пирсону. Различия считали достоверными при P<0,05.

Результаты и их обсуждение

Анализ протоколов исследования показал, что на протяжении 12 нед лечения у больных с АГ величина среднего АД прогрессивно снижалась без существенного повышения частоты сокращений сердца ЧСС. ИММ ЛЖ уменьшался в процессе лечения и достигал 121,2 г/м2, что позволило сделать вывод о регрессе ГЛЖ у больных с АГ во время лечения эналаприлом. Этот эффект сочетался с достаточно стабильным снижением уровня ОПСС и благоприятно отражался на состоянии центральной гемодинамики. Это выражалось в уменьшении КДО, КСО и повышении абсолютных значений УО, ФВ, FS и Vcf. Динамика эхокардиографических показателей в процессе лечения представлена в табл. 1. Вместе с тем ДН ЛЖ и КДД ЛЖ на протяжении периода наблюдения изменялись неоднозначно, отчетливо снижаясь через 9 нед терапии и достоверно повышаясь через 12 нед. Это сочеталось с некоторым повышением показателя жесткости миокарда (КДД/КДО ЛЖ). Несмотря на это, терапия эналаприлом позитивно влияла на уменьшение преднагрузки левого предсердия, что выразилось в тенденции к снижению AFF. Принимая во внимание факт отсутствия существенного повышения частоты сокращений сердца (ЧСС) в процессе лечения, отмеченные сдвиги в структуре диастолического трансмитрального градиента давления не могут быть объяснены исключительно изменением продолжительности интервала R-R на ЭКГ. Нами была проанализирована фазовая структура профиля диастолического наполнения ЛЖ у всех исследуемых больных. Для исключения влияния на модуляцию временных параметров профиля диастолы продолжительности кардиоцикла, степени дилатации полости ЛЖ и площади поверхности тела пациентов все изучаемые показатели диастолического потока были нормализованы к отношению КДО/SЧR-R.

Таблица 1 Динамика некоторых кардиогемодинамических параметров у больных с артериальной гипертензией при лечении эналаприлом

Примечание. Показатели спектра трансмитрального кровотока даны как нормализованные величины; * – различия показателей достоверны по сравнению с исходными (P<0,05). То же в табл. 2.

Характер изменений основных составляющих кривой трансмитрального потока оказался очень близким к изменениям ДН ЛЖ и КДД ЛЖ, что свидетельствует о их тесной взаимосвязи. При контрольном измерении кардиогемодинамических параметров через 9 нед лечения были зарегистрированы уменьшение продолжительности нормализованного интервала IVRT (IVRTN) и удлинение нормализованного Dec (DecN). Через 12 нед, несмотря на достаточный контроль уровня АД и позитивные изменения кардиогемодинамических показателей (УО, ФВ, FS, Vcf), у больных отмечали восстановление близких к исходным значений IVRTN и DecN. При этом величина ИММ была достоверно ниже, чем до лечения. В эволюции интегральных скоростей трансмитрального потока и допплерографического индекса в процессе лечения достаточно отчетливо прослеживается тенденция, близкая к спектру изменений временныхфаз диастолического потока. Величина E/AN существенно снижалась через 6 нед и несколько повышалась через 12 нед терапии.

Полученные нами результаты были расценены как персистенция диастолической дисфункции на фоне достаточно хорошего контроля за профилем АД и регресс ГЛЖ. Мы предполагаем, что существует контингент пациентов, у которых регресс ГЛЖ не сопровождается однозначными позитивными изменениями профиля диастолического наполнения ЛЖ, что объясняем ускальзыванием эффекта эналаприла вследствие десенситизации брадикининовых рецепторов и персистенцией дисфункции эндотелия. Это совпадает с мнением Р.А. McCarthy и соавторов [15], сообщивших о возможном ослаблении клинического эффекта ИАПФ вследствие усугубления тяжести дисфункции эндотелия сосудов. Кроме того, авторы не исключают, что причиной формирования аномального профиля диастолического трансмитрального потока крови при ГЛЖ или после ее регресса может быть персистирующая дисфункция эндотелия сосудов.

В связи с этим мы изучали функцию эндотелия плечевой артерии у пациентов, получающих эналаприл. Полученные данные представлены в табл. 2. Анализ полученных данных показал, что d достоверно увеличивался в процессе лечения. Абсолютные значения параметров d1 и d2 прогрессивно увеличивались через 6 нед лечения, а затем недостоверно снижались. Степень вазодилатации при проведении провокационного теста снитроглицерином достоверно повышалась в течение первых 6 нед лечения, а затем проявляла устойчивую тенденцию к снижению. Наряду с этим эндотелийзависимая дилатация плечевой артерии у больных до начала лечения не была нами получена. При проведении провокационного теста с реактивной гиперемией сосуд отвечал констрикторной реакцией. На этом основании нами был сделан вывод о существовании у исследуемых больных дисфункции эндотелия.

Таблица 2 Состояние функции эндотелия плечевой артерии и ее способности к вазодилатации у больных с артериальной гипертензией при лечении эналаприлом

После начала терапии эналаприлом вазоконстрикция при проведении теста с реактивной гиперемией значительно уменьшилась, а затем полностью исчезла. Вместе с тем нормальная реакция эндотелия плечевой артерии не была восстановлена. Однако степень вазодилатации варьировала в зависимости от периода терапии, достигая наименьших значений через 12 нед лечения. Следует отметить, что скоростные потоковые характеристики, особенно в период проведения провокационных проб, не соответствовали величине напряжения сдвига на эндотелии (t). Проведенный нами корреляционный анализ не выявил какой-либо связи между способностью плечевой артерии к дилатации, уровнем АД, ЧСС, КДО, ФВ и показателями фазово-объемной структуры диастолы. ГЛЖ также не коррелировала с допплерографическим индексом (фактическим и нормализованным) и вазодилатирующей активностью плечевой артерии. Обращает на себя внимание тот факт, что на фоне регресса ГЛЖ нарушения эндотелийзависимого расслабления и диастолическая дисфункция ЛЖ встречаются достаточно часто. Мы полагаем, что эти процессы у больных с АГ, вероятнее всего, существуют параллельно и независимы друг от друга. Однаконе исключено, что фактическое влияние дисфункции эндотелия на персистенцию фазово-объемных характеристик трансмитрального кровотока может проявиться при более длительном наблюдении за больными.

В настоящее время все большее значение в возникновении преходящих нарушений, касающихся преимущественно способности миокарда к расслаблению, придают нарушениям миокардиального кровотока, которые ассоциируются с недостаточной дилатацией микрососудов при дисфункции эндотелия [11]. В ходе крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований, посвященных перспективам повышения выживаемости больных с АГ, не было получено доказательств того факта, что регресс ГЛЖ добавляет что-либо к степени снижения риска возникновения осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, достигаемого при адекватном контроле АД [8]. Тем не менее предполагают, что диастолическая дисфункция, тесно связанная с процессами ремоделирования не только миокарда [13], но и сосудов [10], может вносить свой вклад в суммарный риск возникновения осложнений сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Таким образом, зарегистрированные нами изменения профиля диастолического наполнения ЛЖ и нарушения функции эндотелия артерий во время лечения эналаприлом больных с АГ могут не только снизить результаты лечения препаратом, но и повлиять на величину суммарного риска возникновения осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Выводы

1. Регресс гипертрофии миокарда у больных с артериальной гипертензией, леченных эналаприлом, ассоциируется с персистенцией диастолической дисфункции левого желудочка.
2. У больных с артериальной гипертензией нарушения функции эндотелия сохраняются даже при достижении целевых цифр артериального давления.
3. Изменения в фазово-объемной структуре диастолы возникают на фоне позитивной динамики инотропных изометрических индексов, уменьшения полости левого желудочка и сочетаются с повышением давления наполнения и конечно-диастолического давления левого желудочка.
4. У больных с артериальной гипертензией обнаруживаются признаки нарушения эндотелийзависимого расслабления артерий (вазоконстрикция при проведении теста с реактивной гиперемией), которые уменьшают в процессе лечения эналаприлом.
5. Персистенция диастолической дисфункции левого желудочка и нарушения эндотелийзависимой релаксации артерий у больных с артериальной гипертензией не связаны между собой.
6. Позитивное влияние эналаприла на функцию эндотелия артерий у больных с артериальной гипертензией сохраняется не зависимо от состояния кардиогемодинамики, фазово-объемной структуры диастолы и индекса массы левого желудочка.

1. Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В. и др. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилятации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией // Кардиология. – 1998. – № 3. – С. 37-41.
2. Asmi M.N., Walsh M.J. A Practical Guide to Echocardiography. – London: Chapman & Hall Medical, 1995. – P. 260.
3. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115.
4. Cleland J.G.F. Scrining for left ventricular dysfunction and heart failure: shoud it be done and it so how? // Dis. Management. Health Outcomes. – 1997. – Vol. 1. – P. 169-184.
5. Cohn J.N. Prognostic factors in heart failure: poverty a midst a wealth of variables // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1989. – Vol. 14. – P. 571-572.
6. Covi G., Sheiban I., Gelmini G. et al. Left ventricular diastolic function during adrenergic stress in essential hypertension: acute and chronic effects of ACE inhibition // Cardiovasc. Drugs Therapy. – 1996. – Vol. 10 (Suppl. 3). – P. 321-329.
7. Dzau V. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure // Arch. Intern. Med. – 1993. – Vol. 153. – P. 937-942.
8. Gottdiener J.S., Reda D.J., Massie B.M. et al. for the Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effect of singl-drug therapy on reduction of the left ventricular mass in mild to moderate hypertension: comparison of six antihypertensive agents // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 2007-2014.
9. Haber H.L., Powers E.R., Subbiah K. et al. Effect of intracoronary enalaprilat on diastolic function in patients with hypertension // Circulation. – 1992. – Vol. 86 (Suppl. I). – P. 1-379.
10. Isner J.M. Vascular remodelling. Honey, i think i skrunk the artery // Circulation. – 1994. – Vol. 89. – P. 2937-2941.
11. Komamura K., Yoshida K., Komada T. Microvascular vasodilation is more sensitivity damaged that myocardial contraction during ischemia and reperfusion // Circulation. – 1995. – Vol. 92 (Suppl.). – P. 1-67.
12. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham heart study // New Engl. J. Med. – 1990.– Vol. 332. – P. 1561-1566.
13. Lorel B.H. Significance of diastolic dysfunction of the heart // Ann. Rev. Med. – 1991. – Vol. 42. – P. 411-436.
14. Messerly F.H. Left ventricular hypertrophy as a coronary risk factor // Blood. – 1992. – Vol. 1. – P. 28-30.
15. McCarthy P.A., Shah A.M. Endothelial dysfunction blunts left ventricular relaxant effect of captopril in pressure-overload hypertrophy // J. Moll. Cell. Cardiology. – 1998. – Vol. 30. – P. 178.
16. Nakashima Y., Fouad F.M., Tarazi R.C. Regression of ventricular hypertrophy from systemic hypertension // Amer. J. Cardiology. – 1984. – Vol. 53. – P. 1044-1049.
17. Otterstad J.E. Ischemia and left ventricular hypertrophy // Europ. Heart J. – 1993. – Vol. 14 (Suppl. F). – P. 2-6.
18. Susic D., Nunez E., Frohlich E.D. Reversal of hypertrophy: an active biologic process // Curr. Opin. Hypertension. – 1995. – Vol. 2. – P. 26-32.

The persistence of endothelial vascular dysfunction and left ventricular diastolic dysfunction in patients with arterial hypertension during treatment with enalapril

V.A. Vizir, A.E. Berezin

The aim of the study was to examine interrelation between left ventricular hypertrophy reversion, endotelial dysfunction and left ventricular diastolic dysfunction in hypertension patients during treatment with enalapril. Seventy-two patients with arterial hypertension aged 34–62 years were included into the study. The inclusion criteria were reaching of a target level of blood pressure (BP<140/85 mm Hg), conventional ECG signs of left ventricular hypertrophy, index of left ventricular mass>140 g/m2. All patients received therapy with enalapril 10–20 mg daily during 12 weeks. The analysis of obtained outcomes has shown that phase-volume diastolic profile modifications, considered as diastolic dysfunction, appear on background of positive changes of inotropic isometric indexes, the decrease of left ventricular end-diastolic and end-systolic volume. Sings of endothelium dependent arterial relaxation (vasoconstriction during test with reactive hyperemia) decreased during treatment with enalapril. In conclusion, left ventricular hypertrophy reversion in patients with arterial hypertension may be associated with persistence of left ventricular diastolic dysfunction.