Ключевые слова: сердечная недостаточность диастолическая, цитокины, фактор некроза опухолей, интерлейкин-6, релаксации нарушение, рестрикция, “псевдонормализация”

Общеизвестно, что в настоящее время в основе лечения хронической сердечной недостаточности (СН) лежит медикаментозная нейрогуморальная блокада [2, 3]. Вместе с тем нельзя не отметить, что исследования последних лет выявили существенный вклад иммунологических механизмов в патогенез СН. В ряде работ отмечено повышение содержания в крови таких больных провоспалительных цитокинов, главным образом фактора некроза опухолей-a (ФНО-a) [9], который сейчас считают ответственным за индукцию апоптоза кардиомиоцитов, развитие кахексии, дисфункции эндотелия, ремоделирование сердца. Недавно начаты клинические испытания эффективности фармакологических антагонистов ФНО-a для лечения СН [7,13]. Значительно в меньшей степени изучена роль других цитокинов, в частности интерлейкина-6 (ИЛ-6). Наконец, все эти исследования касаются больных с нарушением систолической функции левого желудочка (ЛЖ), в то время как роль иммунологических факторов в развитии диастолического варианта СН остается неизученной.

Целью настоящей работы было определение изменений содержания провоспалительных цитокинов – ФНО-a и ИЛ-6 в крови больных с диастолическим вариантом СН.

Материал и методы

На базе Киевской областной больницы № 2 нами обследованы 26 больных с хронической СН I–IIБ стадии II–IV функционального класса (ФК) по критериям Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). СН возникла вследствие диастолической дисфункции ЛЖ и диагностирована в соответствии с критериями Европейской группы по изучению диастолической СН [5] по данным допплеровской эхокардиоскопии. Средний возраст больных составил (60,2±1,9) года. Мужчин было 16, женщин – 10. У 16 пациентов СН была обусловлена эссенциаль ной артериальной гипертензией II стадии, у 10 – хроническими формами ишемической болезни сердца (ИБС) – диффузным или постинфарктным кардиосклерозом. У 6 из этих пациентов отмечена стенокардия I–II ФК. ФК СН устанавливали на основании данных клинического обследования и теста 6-минутной ходьбы [5]. Таким образом, у 14 больных была СН II ФК, у 10 больных – III ФК, у 2 больных – IV ФК. В качестве контрольной группы были обследованы 10 практически здоровых лиц без признаков патологии сердечно-сосудистой системы и каких либо других серьезных заболеваний в возрасте в среднем – (56,3±4,6) года). Мужчин было 7, женщин – 3.

Из исследования были исключены пациенты со сниженной (менее 45 %) фракцией выброса (ФВ) ЛЖ, с кардиологическими заболеваниями, кроме ИБС и артериальной гипертензии, способными привести к появлению СН (пороки сердца, патология перикарда, кардиомиопатии и др.), выявленными онкологическими, инфекционными заболеваниями, хронической почечной недостаточностью, сахарным диабетом.

Обследование больных, кроме общеклинического, включало эхокардиоскопию и допплерэхокардиоскопию в В, М, PW, CW-режимах, ЭКГ в 12 отведениях, рентгенографию органов грудной клетки, общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови с определением показателей функции печени и почек, глюкозы, С-реактивного белка. По показаниям проводили также УЗИ органов брюшной полости и почек.

Эхокардиоскопию проводили на аппарате “SonoAse 8800” (“Kretztechnik”, Германия) датчиком с регулируемой частотой 2,5–5 МГц с использованием режима гармонизации изображения по протоколу, предусматривающему исключение кардиомиопатий, клапанных пороков и патологии перикарда, оценивали систолическую и диастолическую функции ЛЖ, а также толщину его задней стенки и межжелудочковой перегородки. ФВ определяли по методу Simpson в апикальной четырехкамерной позиции. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали с помощью допплеровского исследования трансмитрального кровотока с определением максимальных скоростей пиков Е и А, соотношения Е/А, времени замедления скорости раннего диастолического наполнения, времени изоволюмического расслабления ЛЖ. Дифференциацию “псевдонормального” типа трансмитрального кровотока от нормального проводили с использованием тканевого допплеровского исследования движения митрального кольца со стороны межжелудочковой перегородки в импульсно-волновом режиме [10–12].

Всем больным проводили определение концентрации ФНО-a и ИЛ-6 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов (производства “Протеиновый контур”, Россия) на анализаторе для иммуноферментного анализа фирмы “Sanofi diagnostics Pasteur” (Франция).

В зависимости от ФК СН больные были разделены на 2 группы: в группу А вошли 14 больных с СН II ФК по NYHA, в группу Б 12 пациентов с СН III–IV ФК по NYHA.

На основании полученных результатов пациенты с диастолическим вариантом СН в соответствии с известными критериями [1, 8] были разделены на 2 группы: группу I составили 20 пациентов с нарушением релаксации ЛЖ, группу II – 2 больных с “псевдонормальным” трансмитральным кровотоком и 4 больных с рестриктивным типом диастолической дисфункции. При объединении последних двух типов мы исходили из того, что как в случае “псевдонормального” типа, так и рестриктивного, давление в полости левого предсердия повышено, а прогноз более серьезный, чем при нарушении релаксации ЛЖ [6].

Полученные данные были статистически обработаны с помощью программы Microsoft Excel 2000 с использованием критериев Манна–Уитни (сравнение контрольной группы с группой пациентов с диастолическим вариантом СН), Крускала–Уоллиса (выявление различий в совокупности групп, если их число превышало 2) и Данна (попарное сравнение групп) [4].

Результаты и их обсуждение

По данным эхокардиоскопии у обследованных больных с диастолическим вариантом СН ФВ ЛЖ составляла в среднем (51,3±2,1) % (у здоровых (54,2±1,6) %, Р>0,05). Диастолическая дисфункция ЛЖ сопровождалась его гипертрофией, о чем свидетельствовали увеличение толщины задней стенки ЛЖ (в среднем (1,27±0,04) см по сравнению с (0,95±0,02) см в контрольной группе, Р<0,05) и межжелудочковой перегородки (соответственно (1,48±0,06) см по сравнению с (0,97±0,02) см в контрольной группе, Р<0,05).

Уровни обоих исследованных цитокинов в сыворотке были достоверно выше у больных с диастолическим вариантом СН, чем у здоровых лиц. Уровень ФНО-a составил у больных в среднем (347,1±65,5) пкг/мл, у здоровых лиц – (100,8±51,9) пкг/мл (Р<0,05), ИЛ-6 – соответственно (15,8±1,9) пкг/мл и (7,0±1,4) пкг/мл (Р<0,05). При анализе индивидуальных величин этих показателей повышение содержания ФНО-a отмечено у 20 из 26 больных, ИЛ-6 – у 16 больных.

Как показала оценка содержания цитокинов в зависимости от ФК СН по NYHA, повышение уровня ФНО-a определяли уже при умеренной СН II ФК ((199,1±46,6) пкг/мл, Р<0,05) и еще больше он возрастал при выраженной СН III–IV ФК. У последних уровень ФНО-a составил в среднем (519,8±114,6) пкг/мл, что в 2,6 раза превышало его величину у больных с СН II ФК и в 5,2 раза таковую у здоровых лиц (Р<0,05). Повышение индивидуальных величин этого цитокина при умеренной диастолической СН наблюдали у 9 из 14 больных, при выраженной СН – у 10 из 12 больных. Подобно ФНО-a, средний уровень ИЛ-6 был достоверно выше в 1,9 раза даже при умеренной диастолической СН II ФК, достигнув (13,6±2,1) пкг/мл (Р<0,05). Однако, дальнейшего достоверного прироста его средней величины при выраженной СН III–IV ФК не наблюдали. В этой группе больных она составила (18,3±3,1) пкг/мл, что в 2,6 раза превышает соответствующую величину у здоровых лиц (Р>0,05). При анализе индивидуальных величин содержания ИЛ-6 его повышение определяли у 9 из 14 больных с СН II ФК и у 8 из 12 больных с СН III–IV ФК (Р>0,05).

Таким образом, наши данные свидетельствуют о повышении уровня провоспалительных цитокинов даже при умеренной диастолической СН II ФК. Выраженность увеличения содержания ФНО-a в сыворотке крови коррелировала со степенью выраженности СН, чего не отмечали при анализе содержания ИЛ-6.

Как показали полученные результаты, начальная диастолическая дисфункция ЛЖ, обусловленная нарушением его релаксации, сопровождалась значительным повышением уровней как ФНО-a, так и ИЛ-6 (соответственно в 2,2 и 2,1 раза, все Р<0,05). Дальнейшее увеличение выраженности диастолической дисфункции в виде “псевдонормального” или рестриктивного типов ассоциировалось с нарастанием уровня ФНО-a, который достиг (772,3±161,5) пкг/мл по сравнению с (219,6±39,7) пкг/мл у больных группы I (Р<0,05), при неизмененном уровне ИЛ-6 (соответственно (20,0±3,2) пкг/мл, и (14,5±2,2) пкг/мл, Р>0,05). Нарастание активации ФНО-a у больных группы II, возможно, было связано с увеличением выраженности СН. Так, у 5 из 6 этих больных отмечена СН III–IV ФК NYHA, что было значительно чаще, чем у больных группы I (у 7 из 20 больных, Р<0,05).

Обнаруженное нами повышение уровней ФНО-a и ИЛ-6 у больных с диастолическим вариантом СН может свидетельствовать о патогенетическом значении именной активации в развитии и прогрессировании этого синдрома.

Выводы

1. Концентрация фактора некроза опухоли-a и интерлейкина-6 в сыворотке крови при диастолическом варианте СН III–IV ФК по NYHA повышена.
2. Выявлена положительная зависимость между уровнем фактора некроза опухоли-a и тяжестью диастолической СН, оцениваемой по толерантности к физической нагрузке и характеру диастолической дисфункции ЛЖ, по данным допплеровского исследования трансмитрального кровотока.

1. Абдуллаев Р.Я., Соболь Ю.С., Шиллер Н.Б. Современная эхокардиография. – Харьков: Фортуна-Пресс, 1998. – 239 с.
2. Бобров В.А., Жаринов О.И., Волченко Г.В. и др. Переносимость и клинико-функциональные критерии эффективности метопролола у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью // Укр. кардіол. журн. – 2001. – №1. – С. 39.
3. Воронков Л.Г., Сердюк Т.Е., Рябенко Д.В. Клинико-гемодинамические эффекты лозартана и метопролола у больных с хронической сердечной недостаточностью: сравнительное исследование // Укр. кардіол. журн. – 2001. – №1. – P. 97-99.
4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. – М.: Практика, 1999. – 459 с.
5. Сидоренко Г.И., Фролов А.В., Станкевич В.И., Воробьев А.П. Некоторые итоги и перспективы исследований сердечной недостаточности // Кардиология. – 2002. – № 3. – С. 5-6.
6. Шиллер Н., Осипов М. А. Клиническая эхокардиография. – М.: Медицина, 1993. – 347 с.
7. Deswal A., Seta Y., Blosch C. M. et al. A phase I trial of tumor necrosis factor receptor (p75) fusion protein (TNP FR:Fc) in patients with advanced heart failure (abstract) // Circulation. – 1997. Vol. 96 (Suppl. I). – P. 323.
8. How to diagnose diastolic heart failure. European Study Group on Diastolic Heart Failure // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19. – P. 990-1003.
9. Levin B., Kalman J., Mayer L., Fillit H.M., Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // New Engl. J. Med. – 1990. – Vol. 323. – P. 236-241.
10. Lindstrom L., Wranne R. Pulsed tissue Doppler evaluation of mitral annulus motion: a new window to assessment of diastolic function // Clin. Physiolugy. – 1999. – Vol. 19. – P. 1-10.
11. Oki T., Tabata T., Yamada H. et al. Clinical application of pulsed Doppler tissue imaging for assessing abnormal left ventricular relaxation // Amer. J. Cardiology. – 1997. – Vol. 79. – P. 921-928.
12. Sohn D.W., Chai I.H., Lee D.J. et al. Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation of left ventricular diastolic function // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1997. – Vol. 30. – P. 474-480.
13. Soran O., Schneider V.M., Feldman A.M. Can an anticitokine effectively fight congestive heart failure? // Cardiology Review. – 1998. – Vol. 15, № 12. – P. 53-54.

Changes of contents of cytokines in serum of patients with diastolic heart failure

E.N. Amosova, Y.V. Shpak, A.V. Nedozdiy, L.V. Produsevich

The aim of investigation was to define of the contents of tumor necrosis factor-a (TNF-a) and interleukin-6 (IL-6)in patients with diastolic heart failure (HF) and reveal their interrelation with functional class of HF and type of diastolic filling pattern. We studied 26 patients with isolated diastolic HF (NYHA class II–IV, EF > 45 %), on background of hypertension and/or chronic forms of ischemic heart disease, and 10 healthy persons. Echocardiographic measurement were performed with definition of the standard parameters of left ventricular (LV) systolic and diastolic function. The serum levels of TNF-a and IL-6 were measured using high sensitive enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The circulating levels of TNF-a and IL-6 were significantly higher in group of patients with diastolic HF in comparison with controls ((347,1±65,5) and (15,8±1,9) pg/ml vs (100,8±51,9) and (7,0±1,4) pg/ml accordingly, P<0,05). The TNF-a and IL-6 levels were significantly lower in control group than in groups with impaired left ventricular relaxation ((219,6±39,7) pg/ml and (14,5±2,2) pg/ml accordingly) and restriction/ “pseudonormalization” ((772,3±161,5) and (20,0±3,2) pg/ml accordingly) (P<0,05). The TNF-a level was significantly higher in group of restriction/“pseudonormalization” than in group of impaired relaxation. There was non-significant difference in IL-6 level between these groups. TNF-a level was significantly higher in group of patients with NYHA class III–IV ((519,8±114,6) pg/ml) in comparison with group with NYHA class II ((199,1±46,6) pg/ml) (P<0,05). There was non-significant difference in IL-6 level between these groups ((18,3±3,1) pg/ml vs (13,6±2,1) pg/ml).

In conclusion, the levels of TNF-a and IL-6 are increased in patients with diastolic HF on background of hypertension and/or chronic forms of coronary artery disease. The TNF-a level is positively correlated to NYHA functional status, and also depends on type of LV diastolic dysfunction, increasing in patients with restrictive/“pseudonormal” types of LV diastolic dysfunction.