Ключевые слова: сердечная недостаточность, кардиогемодинамика, качество жизни, фозиноприл, лечение

Сердечная недостаточность (СН) является серьезной медико-социальной проблемой. По данным Фремингемского исследования, смертность в течение первых пяти лет после появления первых клинических признаков СН составляет более 75 % [14]. При этом существенное снижение летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, достигнутое за последние три десятилетия в большинстве индустриальных стран, не сопровождалось снижением смертности от хронической СН, так же, как и снижением госпитализаций по этой причине [17, 19]. Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), ставшее стандартным подходом к лечению СН, уже не рассматривают как единственное весомое достижение в лечении этого заболевания [25, 26]. Реализующийся при назначении ИАПФ феномен “выскальзывания” нейрогуморальной блокады из-под ингибирующего влияния проводимой терапии представляет собой одну из наиболее реальных причин существенного снижения клинической эффективности препаратов этого класса [10]. Наряду с дополнительным назначением других нейрогуморальных блокаторов (в том числе и b-адреноблокаторов), применение ИАПФ новых поколений, возможно, будет способствовать повышению эффективности современных терапевтических программ при СН [13]. К таким относительно новым ИАПФ с высоким сродством к тканевому ангиотензинпревращающему ферменту относят фозиноприл [5, 11]. Он отличается рядом фармакокинетических особенностей, в том числе возможностью внепочечного превращения в активную форму, сбалансированной печеночно-почечной экскрецией, низким риском возникновения кумуляции, а также высоким индексом липо фильности, позволяющим оказывать непосредственное влияние на деградацию ангиотензинпревращающего фермента в центральной нервной системе [11]. Клиническое значение этих свойств препарата еще необходимо установить. Другими уникальными качествами препарата являются его хорошая переносимость, высокая безопасность и возможность достижения выраженной нейрогуморальной блокады. В некоторых последних исследованиях с использованием фозиноприла были продемонстрированы его существенные преимущества перед наиболее изученным ИАПФ эналаприлом, уступающим фозиноприлу не только в безопасности и переносимости, но и в способности оказывать более выраженное позитивное влияние на клинический статус и толерантность к физической нагрузке у больных с СН [9]. Таким образом, широкие терапевтические показания к применению фозиноприла рассматривают как одно из преимуществ этого ИАПФ в лечении больных с хронической СН.

Целью исследования явилось изучение дозозависимого влияния фозиноприла на кардиогемодинамические характеристики и клинический статус при длительной терапии больных с клинически выраженной СН, развившейся вследствие ишемической болезни сердца.

Материал и методы

Обследованы 64 пациента в возрасте 46–68 лет с клинически выраженной СН II–III функционального класса (ФК) (по классификации NYHA), развившейся вследствие ишемической болезни сердца. Все пациенты были отобраны случайным образом и дали письменное добровольное согласие на участие в исследовании. Критериями включения больных в группу наблюдения были: конечно-диастолический объем (КДО) левого желудочка (ЛЖ) более 160 мл, фракция укорочения переднезаднего размера (FS) ЛЖ менее 25 %, фракция выброса (ФВ) менее 35 %, наличие синусового ритма, кардиоторакальный индекс более 0,55 усл. ед., отсутствие изменений в предшествующем лечении на протяжении 3 мес до рандомизации. В качестве критериев исключения использовали следующие: наличие миграции водителя ритма, искусственного водителя ритма, блокад высоких степеней, фибрилляции предсердий, а также явлений острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда с зубцом Q в течение 3 нед до рандомизации, уровень креатинина плазмы крови более 240 мкмоль/л.

Исследование было открытым параллельным контролируемым. Все рандомизированные в исследование больные были распределены случайным образом на две группы. В 1-ю и 2-ю группу были включены по 32 пациента, получающих ИАПФ фозиноприл (моноприл, “Bristol Myers Squibb”, Великобритания) соответственно в низкой (10–15 мг/сут внутрь) и высокой (20–30 мг/сут внутрь) дозах. Средняя длительность лечения составила 5 мес. Проводилась стандартная терапия СН, рекомендованная Американским колледжем кардиологии / Американской ассоциацией сердца [15], включающей в себя, наряду с ИАПФ фозиноприлом, фуросемид в суточной дозе 80–640 мг, дигоксин в дозе 0,25–0,5 мг, спиронолактон в дозе 25 мг. Бета-адреноблокатор метопролол в дозе 25–75 мг в сутки внутрь был дополнительно назначен с учетом возможных противопоказаний через 2–3 нед терапии 11 и 12 пациентам соответственно 1-й и 2-й групп.

Кардиогемодинамику оценивали с помощью эхокардиографии по общепринятому методу [3] на аппарате “Sonoline versa plus” (“Siemens”, Германия) в М- и В-режимах эхолокации из парастернальной, субкостальной и апикальной позиции по короткой и длинной оси датчиками С3,5 МГц и Р5 MГц. Из апикальной четырехкамерной позиции проводили запись трансмитрального потока с помощью импульсно-волновой допплерографии синхронно со II отведением ЭКГ. Стробируемый объем располагали в полости ЛЖ на 1,5 см ниже точки смыкания створок митрального клапана. После регистрации кривой потока проводили измерения допплерографических характеристик не менее чем в трех кардиоциклах с последующим расчетом среднего значения [5].

КДО и конечно-систолический объем (КСО) ЛЖ измеряли планиметрическим модифицированным методом Симпсона, а в случае верификации тяжелых нарушений локальной контрактильности миокарда – методом цилиндров [2]. Оценивали следующие показатели центральной гемодинамики: ударный объем (УО) ЛЖ, ФВ ЛЖ, FS ЛЖ, объемную скорость выброса (VЕ), максимальную скорость раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ, конечно-диастолическое давление в полости ЛЖ (КДД ЛЖ), КДО ЛП, КСО ЛП, ФВ ЛП, толщину межжелудочковой перегородки в систолу (ТМЖПс) и диастолу (ТМЖПд), толщину задней стенки ЛЖ в систолу (ТЗСЛЖс) и диастолу (ТЗСЛЖд), продольный размер ЛЖ от основания митрального клапана до верхушки ЛЖ в систолу (Ls) и диастолу (Ld), размеры ЛЖ соответственно его короткой оси в систолу (Rs) и диастолу (Rd).

На основе полученных данных рассчитывали следующие показатели:

– индекс диастолической сферичности (ИCд);
– индекс систолической сферичности (ИСс);
– индекс относительной толщины стенки ЛЖ по формуле:

– индекс миокардиального стресса (МС) ЛЖ по формуле:

где САД – систолическое артериальное давление.

Всем больным был проведен шестиминутный тест с ходьбой по общепринятой методике [15].

Качество жизни и клинический статус у больных с СН оценивали с помощью персональных опросников “Life With Heart Failure” (LWHF) [23], выраженность клинических проявлений СН – по методу Т. Ishiyama и соавторов (1976), суммарный показатель качества жизни (КЖ) определяли по методу А.Г. Гладкова и соавторов [1].

Анализ результатов проводили исходя из допущения, что все пациенты получили указанную терапию. Полученные данные обрабатывали статистически с помощью пакета программ SPSS и с расчетом среднего арифметического значения (М), ошибки средней (m) и стандартного отклонения (s) показателей в группах. Достоверность различий вычисляли с использованием методов параметрической статистики: Манна–Уитни и Стьюдента – для независимых выборок, Вилкоксона – для оценки динамики показателей в парных рядах. Частоту встречаемости количественных и качественных признаков сравнивали с помощью критерия c2: для независимых выборок – по методу Пирсона, для оценки динамики частотных показателей применя ли Cochran Q-test. Различия считали достоверными при Р<0,05.

Результаты и их обсуждение

В процессе лечения оценивали динамику состояния клинического статуса у больных с СН (табл. 1). Показатель выраженности клинических проявлений СН достоверно регрессировал в обеих группах больных. При этом достоверной разницы между темпом снижения средних значений этого показателя между группами обнаружено не было. Аналогичный результат был верифицирован и для других показателей, характеризующих клинический статус больных с СН. Так, в процессе лечения наблюдали достоверный прирост дистанции шестиминутной ходьбы, суммарного показателя качества жизни и регресс индекса качества жизни LWHF. Как видно из представленных данных, темп изменений этих параметров в обеих группах больных был близок.

Таблица 1 Динамика состояния клинического статуса больных с сердечной недостаточностью в процессе лечения

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05). То же самое в табл. 2, 3.

В обеих группах больных среднее артериальное давление (АДср.) достоверно снижалось, достигая наименьших значений у пациентов 2-й группы (табл. 2). В процессе терапии в обеих группах снижались средние значения КДО и КСО ЛЖ. Однако достоверное снижение абсолютных величин этих показателей отмечено только у больных 2-й группы. Изменения объемов полости ЛЖ отражались на динамике его инотропных характеристик. Так, только во 2-й группе было зарегистрировано достоверное увеличение УО, сердечного индекса (СИ), FS и ФВ. Вместе с тем прирост Ve носил статистически значимый характер в обеих группах больных, хотя и был более выражен во 2-й группе. Снижение средних значений общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) было достоверным как в 1-й, так и во 2-й группах больных. Вместе с тем наиболее выраженное снижение ОПСС отмечено у пациентов 2-й группы. При ана лизе динамики индексов сферичности было установлено, что под влиянием терапии средние значения изучаемых показателей ни в одной из исследуемых групп не претерпели достоверных изменений. Средние значения 2H/D достоверно возрастали, а МС статистически значимо снижался только у пациентов 2-й группы.

Таблица 2 Изменения кардиогемодинамических характеристик у больных с сердечной недостаточностью в процессе терапии

Изменения некоторых показателей внутрисердечной гемодинамики у больных с СН в процессе лечения представлена в табл. 3. Только во 2-й группе пациентов отмечали устойчивую достоверную тенденцию к снижению КДО ЛП, КСО ЛП и IVRT, ассоциированного со статистически значимым повышением ФВ ЛП. Вместе с тем средние значения КДД ЛЖ достоверно снижались в обеих группах больных. Однако наиболее выраженное снижение средних значений этого показателя отмечали во 2-й группе.

Таблица 3 Изменения показателей внутрисердечной гемодинамики у больных с сердечной недостаточностью в процессе лечения (М±т)

Примечание. IVRT – время изоволюмического расслабления ЛЖ.

Пошаговый регрессионный анализ позволил выявить наличие наиболее тесной корреляционной связи между суточной дозой ИАПФ фозиноприла и темпом снижения КСО (r=0,62; Р<0,05), ОПСС (r=0,64; Р<0,01), КДД ЛЖ (r=0,54; Р<0,02), МС (r=0,6; Р<0,05), а также степенью увеличения ФВ (r=0,58; Р<0,05).

Таким образом, результаты настоящего исследования демонстрируют наличие дозозависимого влияния ИАПФ фозиноприла на состояние кардиогемодинамики у больных с клинически выраженной СН. При этом наиболее выраженные позитивные изменения затрагивают тотальную контрактильную способность ЛЖ, гемодинамическую производительность ЛП, величину ОПСС, а также 2H/D и величину МС. Вместе с тем изменения клинического статуса и основных показателей качества жизни пациентов не зависят существенным образом от среднесуточной дозы препарата. В целом можно сделать вывод, что ИАПФ фозиноприл имеет выраженное позитивное дозозависимое влияние на гемодинамические параметры, не улучшая клинический статус больных, что достигается при использовании более низких доз. Обнаруженное различие между гемодинамической эффективностью низких и высоких доз фозиноприла требует дальнейшего уточнения.

В ряде наблюдений, посвященных применению ИАПФ у больных с СН, были получены данные об отсутствии четкого дозозависимого влияния на выраженность клинических проявлений дисфункции ЛЖ [8, 27]. С другой стороны, широко известное исследование ATLAS наглядно демонстри рует высокую эффективность применения именно высоких доз ИАПФ [22]. Однако эти результаты были получены только для лизиноприла [22]. Существуют данные о том, что более высокие дозы ИАПФ в большей мере способствуют реализации нейрогуморальной блокады, оказывая более мощное позитивное влияние на выживаемость [12, 20, 22]. Сведения, касающиеся различий клинической и гемодинамической эффективности высоких и низких доз фозиноприла, возможно полученные другими исследователями, авторам настоящего исследования не были доступны. Во всяком случае, в рекомендациях [15] содержатся сведения о необходимости применения целевых (высоких) доз ИАПФ при лечении СН (уровень доказательности С) при отсутствии четкого позитивного влияния такого лечения на дальнейшее улучшение клинического статуса больных. Использование высоких доз ИАПФ рекомендуют исключительно в связи с их положительным влиянием на выживаемость пациентов и снижением частоты госпитализаций, связанных с прогрессированием СН [7]. Эти качества ИАПФ не в полной мере ассоциируются с благоприятным гемодинамическим профилем веществ этого класса [4], а более зависят от их так называемых дополнительных метаболических качеств, к которым относят антипролиферативную и антимитотическую активность, ограничение апоптоза и оксидантного стресса, антиаритмическую активность и некоторые другие [13, 21].

До конца не ясно, являются ли отмеченные в настоящем исследовании особенности фозиноприла специфическими свойствами, присущими всем ИАПФ, или же это внутренне качество фозиноприла. Во всяком случае в ряде предшествующих исследований этот препарат оказывал достаточно интенсивное позитивное влияние как на клинический статус больных с СН, так и на их функциональную активность [18]. Можно предположить, что наличие дозозависимого влияния фозиноприла исключительно на гемодинамические характеристики у больных с СН может улучшить отдаленный прогноз заболевания, не отражаясь на переносимости лечения в целом. С другой стороны, необходимо настаивать на как можно более длительном применении максимально переносимых доз препарата с целью достижения наиболее благоприятных гемодинамических изменений.

Выводы

1. Применение низких и высоких доз ИАПФ фозиноприла оказывает сопоставимое благоприятное влияние на клинический статус, толерантность к физической нагрузке и качество жизни больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью.
2. Дозозависимое влияние ИАПФ фозиноприла улучшает кардиогемодинамические характеристики у пациентов с клиническими проявлениями дисфункции левого желудочка.
3. Благоприятный гемодинамический профиль фозиноприла с четкой зависимостью доза–эффект создает условия для проведения длительной ка чественной и безопасной нейрогуморальной блокады у больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью.

1. Гладков А.Г., Зайцев В.П., Аронов Д.М., Шарфнадель М.Г. Оценка качества жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиология. – 1982. – № 2. – С. 100-102.
2. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. – М.: Мир, 1993. – 347 с.
3. Asmi M.H., Walsh M.J. A practical guide to echocardiography. – London: Chapman & Hall Medical, 1995. – 260 p.
4. Bach R., Zardini P. Long-acting angiotensin-converting enzyme inhibition: once-daily lisinopril versus twice-daily captopril in mild-to-moderate heart failure // Amer. J. Cardiology. – 1992. – Vol. 70. – P. 70-77.
5. Bessen M., Gardin J.N. Evaluation of left ventricular diastolic function // Cardiol. Clinics. – 1990. – Vol. 8. – P. 315-332.
6. Brown E.J., Chew P.H., MacLean A. et al. Effects of fosinopril on exercise tolerance and clinical deterioration in patients with chronic congestive heart failure not taking digitalis // Amer. J. Cardiology. – 1995. – Vol. 75. – P. 596-600.
7. Coats A.J.S. Therapeutic interventions to reduce rates of hospitalization and death in patients with heart failure: new clinical evidence // Cardiology. – 1992. – Vol. 81. – P. 1-7.
8. Cohn J.N., Johnson G., Ziesche S. et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure // New Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 303-310.
9. Deedwania P.C. Clinical profile of fosinopril, a novel phosphinic acid ACE inhibitor, for the treatment of heart failure // Heart Failure. – 1995. – Vol. 11. – P. 121-123.
10. Doherty J., Marshall H., McCallum J. Angiotensin converting enzyme inhibitor prescribing patterns in patients with heart failure // Brit. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 8. – P. 327-330.
11. Ford N.F. et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of fosinopril and fosinoprilat in patients with hepatic impairment // J. Clin. Pharmacology. – 1995. – Vol. 35. – P. 145-150.
12. Garg R., Yusuf S. for the Collaborative Group on ACE-inhibitor trials. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor // J.A.M.A. – 1995. – Vol. 273. – P. 1450-1456.
13. Heart Failure Society of America (HFSA) practice guidelines. HFSA guidelines for management of patients with heart failure caused by left ventricular systolic dysfunction – pharmacologic approaches // J. Card. Fail. – 1999. – Vol. 5. – P. 357-382.
14. Ho K.K., Anderson K.M., Kannel W.B. et al. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects // Circulation. – 1993. – Vol. 88. – P. 107-115.
15. Hunt S.A., Baker D.W., Chin M.H. et al. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 2996-3007.
16. Kannel W.B., Belanger A.J. Epidemiology of heart failure // Amer. Heart J. – 1991. – Vol. 121. – P. 951-957.
17. Levinson В., Sugerman A.A., Couchman T. et al. Advanced age per se has no influence on the kinetics of the active diacid of fosinopril // J. Clin. Pharmacology. – 1986. – Vol. 26. – P. 541.
18. Massie B.M., Shah N.B. Evolving trends in the epidemiologic factors of heart failure: rationale for preventive strategies and comprehensive disease management // Amer. Heart J. – 1997. – Vol. 133. – P. 703-712.
19. Pacher R., Globits S., Bergler K.J. et al. Clinical and neurohumoral response of patients with severe congestive heart failure treated with two different captopril dosages // Eur. Heart J. – 1993. – Vol. 14. – P. 273-278.
20. Packer M. Is the dose used the dose tested? // Cardiology. – 1994. – Vol. 85. – P. 2-6.
21. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W. et al. Comparative effects of low doses and high doses of the angiotensin converting-enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 2312-2318.
22. Poole-Wilson P.A., Uretsky B.F., Thygesen K. et al. on behalf of the ATLAS study group. Mode of death in heart failure: findings from the ATLAS trial // Heart. – 2003. – Vol. 89. – P. 42-48.
23. Rector T.C., Kubo S.H., Cohn J.N. Patients self-assessment of their congestive heart failure. Part 2: content, reliability and validity of a new measure, the Minnesota living with heart failure question naive // Heart Failure. – 1987. – Vol. 10. – P. 198-209.
24. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions // New Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 685-691.
25. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1527-1560.
26. Weinberger M., Oddone E.Z., Henderson W.G. Does increased access to primary care reduce hospital readmissions? Veterans Affairs Cooperative Study Group on Primary Care and Hospital Readmission // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 1441-1447.

The dose-dependent influence of fosinopril on cardiohemodynamics and clinical status in symptomatic heart failure patients on background of ischemic heart disease

A.E. Berezin

The aim of the study was to investigate possible dose-dependent influence of fosinopril on cardiohemodynamics and clinical status in patients with symptomatic heart failure (HF) due to ischemic heart disease (IHD). 64 patients with HF of II–III NYHA functional classes aged 46–68 years have been included. 32 subjects were included into groups of low (10–15 mg daily) and high (20–30 mg daily) dosages. Course of treatment was 5 months. Echocardiography, six minutes walking test, quality of life measurements and clinical evaluation have been performed. Low and high dosage of fosinopril promoted comparable positive influence on clinical status, exercise capacity and quality of life in patients with HF. There was dose-dependent improvement of cardiohemodynamics. In conclusion, fosinopril had favorable influence on hemodynamic profile with dose-dependent interrelation between dosage and effect.