Ключевые слова: эссенциальная артериальная гипертензия, левый желудочек сердца, гипертрофия, регресс, моксонидин

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) – важный независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений, сердечно-сосудистой и общей летальности [4, 5]. Развитие ГЛЖ при АГ связывают с комбинированным воздействием целого ряда патофизиологических факторов. Важную роль в становлении и прогрессировании ГЛЖ отводят гемодинамическим (перегрузка левого жеудочка (ЛЖ) давлением, в ряде случаев – объемом, снижение податливости крупных артерий) и нейрогуморальным механизмам (прямые и косвенные стимулирующие рост эффекты норадреналина и ангиотензина II на миокардиоциты, усиление процессов фиброзирования миокарда под влиянием ангиотензина II и альдостерона) [4, 12]. В течение последнего десятилетия активно изучают также вопрос о роли демографических (возраст, пол, ожирение, избыточное потребление поваренной соли) и генетических особенностей (генетический полиморфизм различных ферментных и мессенджерных систем – таких как системы I/D ангиотензинпревращающего фермента, альдостеронсинтетазы, компонентов аппарата a- и b-адренорецепторов и др.) в формировании гипертрофии миокарда [5, 12]. Представлены данные о роли инсулина и инсулинорезистентности в развитии ГЛЖ. У пациентов с эссенциальной АГ как при нормальной, так и при нарушенной толерантности к глюкозе, а также при наличии сахарного диабета (СД) показано наличие значимых (независимых от уровней артериального давления (АД)) корреляций между уровнями инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ILGF-1) – с одной стороны, и значениями массы миокарда (ММ) ЛЖ – с другой стороны [4, 10, 11]. Сообщают о более высокой частоте выявления ГЛЖ убольных с АГ и СД по сравнению с пациентами с АГ, но без СД [9, 11].

Достижение регресса ГЛЖ – одна из основных целей современной антигипертензивной терапии [4]. В многочисленных контролируемых исследованиях и крупных мета-анализах продемонстрировано существенное снижение ММ ЛЖ с улучшением параметров диастолической функции ЛЖ и коронарного резерва под влиянием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина II, блокаторов кальциевых каналов, b-адренергических блокаторов, тиазидоподобных диуретиков [4, 5, 12, 19]. Есть немногочисленные данные о влиянии нового поколения симпатолитических препаратов центрального действия (селективных агонистов центральных имидазолиновых I1 рецепторов) на ГЛЖ у больных с эссенциальной АГ. По данным ряда авторов, на фоне терапии моксонидином отмечено уменьшение уровня ММ ЛЖ при АГ [7, 18]. Принимая во внимание потенциальные благоприятные эффекты воздействия селективных агонистов центральных I1-имидазолиновых рецепторов на инсулинорезистентность и активность симпатической части вегетативной нервной системы, важно изучить их влияние на ГЛЖ у больных с эссенциальной АГ и СД.

Целью исследования явилось изучение влияния длительного применения препарата центрального действия нового поколения – моксонидина – на структуру и функцию ЛЖ по сравнению с таковым блокатора кальциевых каналов амлодипина у больных с эссенциальной АГ и СД.

Материал и методы

Под наблюдением находились 38 больных с эссенциальной АГ (систолическое АД (САД) – 140–159 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) – 90–99
мм рт. ст.) в сочетании с СД II типа в состоянии компенсации. Мужчин было 14, женщин – 24. Возраст – от 37 до 53 лет (в среднем – (42,3±4,7) года). У всех пациентов выявлена ГЛЖ, наличие которой устанавливали на основании данных эхокардиографического исследования в соответствии с критериями Американского общества кардиографии (индекс ММ ЛЖ более 125 г/м2 для мужчин и более 110 г/м2 – для женщин) [4]. Ни у одного из пациентов не было общепринятых противопоказаний к назначению моксонидина и амлодипина. Исследование включало две фазы: фазу титрования дозы и фазу поддерживающего лечения. Пациенты были рандомизировано разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 20 пациентов, которым в качестве антигипертензивной терапии назначали моксонидин в дозе 0,2 мг/сут с последующим титрованием дозы, при необходимости, до 0,4–0,8 мг/сут. Возраст больных в среднем составлял (43,7±5,1) года. Мужчин было 7, женщин – 13. Во 2-ю группу вошли 18 больных, которые получали амлодипин в исходной дозе 5 мг/сут с ее титрованием, в случае необходимости, до 10 мг/сут. Возраст больных в среднем составлял (41,1±3,9) года. Мужчин было 7, женщин – 11. При отсутствии достижения целевых значений АД (АД менее 130/85 мм рт. ст., снижение САД более чем на 15 мм рт. ст. или ДАД – более чем на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходными) к лечению добавляли гидрохлоротиазид в небольших дозах (не более 12,5 мг/сут). После достижения целевых уровней АД пациенты получали поддерживающую терапию в подобранных дозировках.

Эхокардиографическое исследование на аппарате “Ultramark-9” (“ATL”, США) проводили до начала терапии, а также через 4 и 6 мес после начала фазы поддерживающего лечения. Оценивали ММ ЛЖ, показатели систолической и диастолической функции ЛЖ в соответствии с общепринятыми рекомендациями.

Статистическую обработку данных выполняли на компьютере IBM PC на базе процессора Intel Pentium II в лицензионном пакете Statistica for Windows, release 4.3 (StatSoft, Inc. 1993). Значения исследуемых показателей представлены как средние ± стандартное отклонение. Сравнения данных в пределах каждой группы в различные сроки наблюдения проведены с помощью программной среды “Microsoft Access” с применением модуля “Basic statistics and tables” (основные статистические функции и таблицы), программных пакетов “STATGRAPHICS-2.0” и “SAS-6.04”. Различия считали дстоверными при уровнях Р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Группы существенно не различались между собой по полу, возрасту, уровню глюкозы, холестерина, триглицеридов крови, величинам САД и ДАД, частоты сокращений сердца (ЧСС), индекса ММ ЛЖ (табл. 1). Группы также существенно не различались по характеру и особенностям терапии пероральными сахароснижающими препаратами.

Таблица 1 Сравнительная характеристика обследованных больных

Титрование дозы, поддерживающая терапия. У всех пациентов обеих групп в фазе титрования был достигнут целевой уровень АД, и они были включены в фазу поддерживающего лечения. В 1-й группе в качестве поддерживающей терапии 6 пациентов получали моксонидин в дозе 0,4 мг/сут, 11 – в дозе 0,6 мг/сут, 3 – в дозе 0,8 мг/сут, 6 пациентов получали также гидрохлоротиазид. Во 2-й группе у 11 больных целевые уровни АД были достигнуты при приеме амлодипина в дозе 5 мг/сут, у 7 больных– при его приеме в дозе 10 мг/сут. Назначение гидрохлоротиазида потребовалось 6 пациентам.

Переносимость. Ни у одного из пациентов 1-й группы не возникло необходимости в прекращении лечения из-за возникновения побочных эффектов. У 2 пациентов отмечено возникновение сухости во рту, у 1– снижение фона настроения. Эти эффекты были преходящими во всех наблюдениях. У 3 пациентов 2-й группы возникали выраженные приливы и покраснение лица; у 2 из них при снижении дозы амлодипина с 10 до 5 мг эти эффекты уменьшились, и больные продолжали принимать препарат, у одного пациента возникла необходимость в полной отмене препарата.

Влияние терапии на параметры гемодинамики, уровни глюкозы, холестерина и триглицеридов крови. Клинико-лабораторная характеристика пациентов 1-й и 2-й группы до лечения и на различных его этапах представлена в табл. 2. В обеих группах через 4 и 6 мес лечения уровни САД и ДАД были достоверно ниже таковых до началатерапии. У пациентов 1-й группы через 4 мес лечения отмечено умеренное, но статистически значимое снижение ЧСС – с (78,4±7,3) до (71,3±6,4) в 1 мин (Р<0,05) без дальнейшего существенного урежения ритма. Динамических изменений ЧСС во 2-й группе в ходе лечения не обнаружено. В 1-й группе в процессе терапии наблюдали тенденцию к снижению содержания глюкозы, общего холестерина и триглицеридов крови, однако отличия от их исходных уровней не достигли статистически значимых величин. Во 2-й группе существенной динамики этих параметров за время наблюдения не было.

Таблица 2 Динамика клинико-лабораторных показателей пациентов на различных этапах наблюдения

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – до лечения; ° – через 4 мес лечения (Р<0,05).

Влияние лечения на ГЛЖ. В 1-й группе пациентов через 4 мес лечения наблюдали тенденцию к уменьшению толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП), через 6 мес терапии значения этого показателя были достоверно меньше исходных величин. Статистически значимое уменьшение конечно-диастолического размера (КДР) ЛЖ отмечено уже через 4 мес лечения без существенной динамики в последующем. Индекс ММ ЛЖ достоверно снизился через 4 мес терапии (на 8 %, Р<0,05) с тенденцией к дальнейшему уменьшению через 6 мес лечения (на 9 % по сравнению с исходными значениями).

У больных 2-й группы, которым проводили лечение амлодипином, динамика уровней индекса ММ ЛЖ была подобна таковой у больных 1-й группы. Достоверное уменьшение ТМЖП отмечено через 6 мес терапии, снижение КДР ЛЖ – через 4 мес. Значения индекса ММ ЛЖ через 4 мес лечения были статистически значимо ниже таковых до лечения (уменьшение на 9 %, Р<0,05); в дальнейшем наблюдали продолжение снижения этого показателя (суммарное его уменьшение за 6 мес терапии по сравнению с исходными значениями составило 10 %).

Существенных отличий в особенностях и степени динамических изменений перечисленных показателей в процессе лечения между группами не отмечено.

Влияние терапии на систолическую и диастолическую функцию ЛЖ. В обеих группах под влиянием лечения не отмечено существенной динамики значений ФВ ЛЖ. Через 4 мес терапии в обеих группах выявляли достоверное увеличение пиковых скоростей раннего трансмитрального кровотока (Е). Через 6 мес лечения степень выраженности изменений этого параметра еще более возросла, отмечали также значимое снижение значений пиковой скорости позднего трансмитрального кровотока (А). Отношение Е/А в обеих группах достоверно увеличивалось через 4 мес лечения и продолжало значимо нарастать в последующем (Р<0,05 для обеих групп). Степень изменений отношения Е/А в процессе лечения отчетливо не различалась между группами.

В недавно опубликованных сообщениях, где были суммированы данные различных исследований влияния ГЛЖ на прогноз, показано, что у больных с АГ и ГЛЖ частота развития сердечно-сосудистых осложнений в 1,5–2 раза выше, а общая летальность – в 1,5–8 раз выше, чем у сравнимых пациентов без ГЛЖ [4, 5]. Неблагоприятное влияние ГЛЖ на прогноз связывают с комплексом патофизиологических следствий ее развития. Ведущими среди них являются нарушения диастолической функции ЛЖ (с увеличением жесткости и нарушением расслабления), вегетативный дисбаланс, предрасположенность к развитию нарушений ритма и проводимости, нарушения коронарного кровотока (увеличение систолического напряжения стенок ЛЖ с увеличением потребности в кровоснабжении, снижение коронарного резерва, ремоделирование стенок сосудов), систолическая дисфункция ЛЖ (изменения изоформ тяжелых цепей миозина, снижение сократимости) [4, 5]. Достижение регресса ГЛЖ – одна из главных целей современной антигипертензивной терапии, направленная на уменьшение степени перечисленных выше неблагоприятных следствий гипертрофии, а также на улучшение сердечно-сосудистого прогноза [4, 12].

Антигипертензивная эффективность моксонидина хорошо известна [1, 2, 17]. В ряде контролируемых исследований препарат оказался сравнимым по степени выраженности антигипертензивного влияния с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, b-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов и тиазидовыми диуретиками [13, 15, 20]. В нашем исследовании у пациентов с эссенциальной АГ в течение 6 мес лечения удерживалось стойкое антигипертензивное действие моксонидина; различий в степени снижения АД по сравнению с пациентами, получавшими амлодипин, не было отмечено.

Уменьшение АД под влиянием моксонидина связывают с вазодилатацией и уменьшением общего периферического сопротивления сосудов [10, 14]. В нашем исследовании у пациентов, получавших моксонидин, отмечено уменьшение ЧСС. Об этой возможности сообщают и другие исследователи [13, 14], связывая этот эффект с симпатолитическими эффектами препарата. В то же время нередко отмечают отсутствие урежения ритма при лечении моксонидином [20].

На фоне терапии моксонидином нами не отмечено существенных изменений уровней глюкозы, общего холестерина и триглицеридов крови, о чем также сообщается в исследованиях других авторов [6, 8]. В то же время, в ряде работ [1, 2, 15, 17] отмечено, что, благоприятно влияя на инсулинорезистентость у пациентов с СД и метаболическим синдромом, селективные агонисты I1-имидазолиновых рецепторов снижают уровень гликемии натощак, улучшают профиль толерантности к глюкозе, снижают уровень инсулина крови.

По данным репрезентативных исследований, переносимость моксонидина оценивают как хорошую и сравнимую с таковой у других ведущих классов антигипертензивных препаратов. В нашем исследовании побочные эффекты моксонидина развились у 6 пациентов, во всех случаях они были преходящими и не требовали отмены препарата. Вследствие достаточно высокой селективности в отношении центральных I1-имидазолиновых рецепторов по сравнению с a2-адренорецепторами, частота таких побочных эффектов, как сухость во рту, седативные эффекты и снижение фона настроения, при применении моксонидина существенно ниже, чем при использовании клонидина [11, 16, 17].

Влияние моксонидина на ГЛЖ изучено недостаточно. В исследовании [18] продемонстрировано, что использование препарата в дозах 0,2–0,6 мг в течение 9 мес приводит к отчетливому антигипертензивному эффекту, ассоциированному со снижением ММ ЛЖ. Подобные эффекты отмечены при продолжительности лечения 6 мес [7]. В перечисленных работах отсутствуют данные о влиянии препарата на параметры систолической и диастолической функции ЛЖ. Нами показано, что в ходе 6 мес терапии моксонидином в дозах 0,4–0,8 мг/сут у больных с эссенциальной АГ и СД отчетливо снижается индекс ММ ЛЖ с достоверным увеличением отношения Е/А трансмитрального кровотока. Значимых изменений систолической функции ЛЖ в процессе лечения не отмечено.

Таким образом, у больных с эссенциальной АГ и СД моксонидин является эффективным антигипертензивным средством и хорошо переносится. Препарат не оказывает неблагоприятного влияния на уровни глюкозы, общего холестерина и триглицеридов плазмы. Использование моксонидина в течение 6 мес сопровождается достоверным снижением индекса ММ ЛЖ и улучшением отношения Е/А трансмитрального кровотока без изменения ФВ ЛЖ. Степень выраженности антигипертензивного эффекта и влияние на ГЛЖ сравнимы для моксонидина и амлодипина.

Литература

1. Лутай М., Лысенко А. Новый класс антигипертензивных препаратов: физиотенз (моксонидин) – агонист I1-имидазолиновых рецепторов // Ліки України. – 2002. – № 4. – С. 40-43.
2. Мартынов А., Остроумова О., Мамаев В. и др. Новое поколение препаратов центрального действия в лечении артериальной гипертензии – агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин (физиотенз) // Рос. кардиол. журн. – 2000. – № 4. – С. 22-27.
3. Минушкина Л., Затейщиков Д., Сидоренко Б. Агонисты имидазолиновых рецепторов: применение в клинической практике // Фарматека. – 2002. – № 7-8. – С. 42-47.
4. Agabiti-Rosei E., Muiesan M.L. Hypertensive left ventricularhypertrophy: pathophysiological and clinical issues // Blood Pressure. – 2001. – Vol. 10, № 5-6. – P. 288-298.
5. Berkin K.E., Ball S.G. Essential hypertension: the heart and hypertension // Hypertension. – 2001. – Vol. 86. – P. 467-475.
6. De Luca N., Izzo R., Fontana D. et al. Haemodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A double-blind parallel study versus amlodipine // J. Hypertension. – 2000. – Vol. 18. – P. 1515-1522.
7. Eichstaedt I.I., Schroeder R.J., Auffermann W., Richter W. Regression of left ventricular hypertrophy // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1992. – Vol.19. – P. 55-61.
8. Elisaf M.S., Petris C., Bairaktari E. et al. The effect of moxonidine on plasma lipid profile and on LDL subclass distribution // J. Hum. Hypertension. – 1999. – Vol. 13, № 11. – P. 781-785.
9. Esler M., Rumantir M., Wiesner G. et al. Sympathetic nervous system and insulin resistance: from obesity to diabetes // Amer. J. Hypertension. – 2001. – Vol. 14. – P. 304-309.
10. Greenwood J.P., Scott E.M., Stoker E.M., Mary D.A. Chronic I1 imidazoline agonism: sympathetic mechanisms in hypertension // Hypertension. – 2000. –Vol. 35, № 6. – P. 1264-1269.
11. Hansson L. Therapy of hypertension and metabolic syndrome: Today’s Standard and tomorrow’s perspectives // Blood Pressure. – 1998. – Vol. 7. (Suppl. 3). – P. 20-22.
12. Hunter J.J., Chien K. R. Signaling Pathways for Cardiac Hypertrophy and Failure // New. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341, № 17. – P. 1276-1283.
13. Krentz A.J., Evans A.J. Selective imidazoline receptor agonists for metabolic syndrome // Lancet. – 1998. – Vol. 351, № 9097. – P. 152-153.
14. Messerli F. Moxonidine: a new and versatile antihypertensive // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 2000. – Vol. 35, № 7 (Suppl. 4). – P. 53-56.
15. Prichard B.N., Graham B.R., Owens C.W. Moxonidine: a new antiadrenergic antihypertensive agent // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 17 (Suppl. 3). – P. 41-45.
16. Prichard B.N.C., Jager B.A., Luszick J.H. et al. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once-daily moxonidine and enalapril in mild to moderate essential hypertension // Blood Pressure. – 2002. – Vol. 11. – P. 166-172.
17. Schlachter M. Moxonidine: a review of safety and tolerability after seven years of clinical experience // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 17 (Suppl. 3). – P. 37-39.
18. Spring A., Haczynski J., Przewlocka-Kosmala M. et al. Effect of moxonidine on left ventricular hypertrophy in hypertensive patients // J. Clin. Basic Cardiology. – 2001. – № 4. – P. 1-5.
19. Waters J., Ashford J., Jager B. et al. Use of moxonidine as initial and in combination in the treatment of essential hypertension – result of the TOPIC (Trial Of Physiotens In Combination) Study // J. Clin. Basic Cardiology. – 1999. – Vol. 2. – P. 219-224.
20. van Zwieten P.A. Renewed interest in centrally acting antihypertensive drugs // Cardiovasc. J. S. Afr. – 2000. – Vol. 11, № 4. – P. 225-229.

Moxonidine induces regression of left ventricular hypertrophy in essential hypertensive patients with diabetes mellitus

A.I. Dyadyk, А.E. Bagriy, I.N. Tsiba, М.V. Khomenko, К.V. Zhukov, О.V. Samoilova, О.A. Prikolota, К.R. Tyurkyan

This prospective randomized study was aimed to investigate effects of moxonidine (selective I1-imidasoline receptor agonist) and amlodipine on left ventricular (LV) structure and function in 38 patients with essential arterial hypertension and diabetes mellitus. In group receiving moxonidine 0,4–0,8 mg daily during 6 months treatment the following results were obtained: moderate decrease of mean heart rate from (78,4±7,3) to (71,3±6,4) per minute (Р< 0,05), non-significant decrease of blood glucose, total cholesterol and triglyceride levels, no change in LV ejection fraction, significant decrease of LV muscle mass index (by 8 % and 9 % during 4 and 6 months, Р<0,05) and improvement of diastolic transmitral blood flow. There were no significant differences in changes of studied parameters between groups receiving moxonidine and amlodipine.