Ключевые слова: гиперлипидемия, пременопауза, метаболический синдром

Патогенетической основой ишемической болезни сердца (ИБС) и ишемических поражений головного мозга, которые занимают ведущее место среди причин смертности и утраты трудоспособности у лиц среднего и старшего возраста, служат атеросклеротические поражения сосудистого русла в бассейнах венечных и мозговых артерий [1]. В то же время, распространенность коронарного атеросклероза в возрастной группе 20–45 лет у женщин достоверно ниже, чем у мужчин. Данный феномен принято ассоциировать с более благоприятным спектром липидов крови, а также с возможным антиатеросклеротическим и ангиопротекторным действием эстрогенов у женщин репродуктивного возраста. Косвенным подтверждением этому служит нарастание сердечно-сосудистой заболеваемости у женщин в старших возрастных группах, возникающей на фоне гипоэстрогенемии в постменопаузальном периоде. С периодом угасания репродуктивной функции тесно связано нарастание клинических проявлений как первичных, так и вторичных дислипидемий [9]. Наиболее часто встречаются первичные полигенные гиперлипидемии (ГЛП), и только 10–15 % случаев приходится на первичные моногенные ГЛП, среди которых чаще выявляют семейную комбинированную гиперлипидемию (СКГ). Этот вид ГЛП диагностируют у одного из ста лиц, она передается по аутосомно-доминантному типу, и в основе ее предположительно лежит гиперпродукция апоВ100. Для липидного профиля пациентов с СКГ характерен полиморфизм изменений: в одних случаях определяется ГЛП IІа типа по Фредриксону (изолированная гиперхолестеринемия), в других – ГЛП ІІв типа (повышение уровня холестерина и триглицеридов (ТГ)), в третьих – ГЛП IV типа (изолированная гипертриглицеридемия). Данный полиморфизм может встречаться как у родственников больных, так и у самих пациентов, а также неоднократно изменяться на протяжении жизни. Возникновение СКГ обусловливает преждевременное развитие коронарного атеросклероза и клинических проявлений ИБС, требующих медикаментозного лечения, однако в ряде случаев у представителей женской популяции первоначальные клинические проявления СКГ совпадают с частичным снижением эстрогенового фона и могут первично выражаться в виде косметического дефекта.

В связи с этим представляет интерес случай из нашей клинической практики.

Больная Н., 50 лет, поступила в отделение с жалобами на слабость, головные боли, сопровождающие периодически возникающие подъемы артериального давления (АД), а также на возникшие 8 мес назад и прогрессивно нарастающие кожные высыпания (ксантоматозную папулезную сыпь на передних поверхностях бедер, животе, спине, на сгибательных поверхностях рук и локтях – сливного характера, на ладонях – желтую прочерченность линий руки), сопровождающиеся зудом и покраснением перифокальных тканей.

Анамнез заболевания. Отмечали быстрое, за 8 мес, развитие процесса с выраженными кожными проявлениями, сопровождавшееся зудом и ограничением подвижности в лучезапястных суставах. Начало заболевания относится к сентябрю 2001 г., когда через 2 нед после 2 инъекций медроксипрогестерона ацетата, назначенного по поводу начавшихся пременопаузальных ацикличных метроррагий, начали появляться ксантомы. К июлю 2002 г. высыпания приобрели сливной характер, тогда же впервые был определен уровень общего холестерина (ХС), составивший 11,6 ммоль/л, в течение месяца отмечено его увеличение в 2 раза (22,3 ммоль/л), выявлены повышенные уровни ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и сниженные уровни ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Анамнез жизни. B 1998 г. на фоне начавшихся пременопаузальных нарушений овариального цикла впервые были отмечены периодические подъемы АД, диагностирована нарушенная толерантность к глюкозе (10,5 ммоль/л). Отмечена прибавка в весе на 6 кг в период с 2000 по 2002 год. Наследственность отягощена факторами риска ИБС: отец умер в молодом возрасте от инфаркта миокарда; у брата выявлена гиперхолестеринемия (8,3 ммоль/л) и гипертриглицеридемия (3,65 ммоль/л); у сына и дочери – гиперхолестеринемия.

Данные объективного обследования: результаты теста на велоэргометре – проба отрицательная; по данным холтеровского мониторирования ЭКГ патологической динамики сегмента ST не выявлено; по данным мониторирования АД – максимальный уровень АД составлял 180/100 мм рт. ст., тип суточного профиля АД – “dipper”; по данным осмотра окулиста – гипертоническая ангиопатия (Салюс-1); глюкоза крови – норма; липидный спектр крови: ХС – 12,9 ммоль/л, ТГ – 7,2 ммоль/л; индекс массы тела (ИМТ) – 32 кг/м2; по данным осмотра гинеколога – фибромиома матки в пременопаузу.

Диагноз. Семейная комбинированная гиперлипидемия. Гипертоническая болезнь II стадии. Фибромиома матки в пременопаузу. Ожирение I cтепени.

Лечение. Назначена диета с ограничением суточного калоража, резким ограничением жиров животного происхождения. Медикаментозная терапия: липидоснижающий препарат аторвастатин (липримар производства фирмы “Pfizer”, США) в дозе 10 мг в сут, эналаприла малеат – 5 мг в сут, диазолин (в течение 5 сут для купирования острого зуда и жжения в области ксантом). На момент первичного осмотра овариальный цикл был сохранен. Гормонозаместительную терапию (ГЗТ) больной не назначали.

Больная госпитализирована повторно через 1, 3 и 6 мес лечения. Динамика липидного спектра больной Н. на фоне терапии аторвастатином представлена в табл. 1.

Таблица Характеристика липидного профиля больной Н. в динамике наблюдения

Примечание. ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности.

Гиперлипидемия, проявившаяся в данном случае в виде желтого окрашивания складок на ладонях и кожных линиях, а на коже спины, живота, коленей, локтей – в виде желтых папулезных ксантом на эритематозном основании представляет собой отложения ТГ в гистиоцитах кожи (рисунок А).

За время, прошедшее от начала лечения, пациентка соблюдала диету, масса тела снизиласьна 6 кг, ИМТ составил 28,6 кг/м2. Через 1 мес терапии эналаприла малеат был отменен в связи с возникновением побочного эффекта – сухого мучительного кашля, который самостоятельно купировался после отмены препарата. Дальнейшее наблюдение за больной осуществляли на фоне монотерапии аторвастатином. Следует отметить, что по результатам повторных мониторингов не отмечено превышения нормативных величин АД, что может быть объяснено плейотропным потенцирующим влиянием статинов на NO-синтазу [1]. Положительная динамика заболевания наметилась через 3 мес терапии, а через 6 мес стала более явной: уменьшилось количество высыпаний, отмечено их обратное развитие, на месте некоторых бывших кожных элементов остались следы в виде пигментации, иногда еле заметной; слившиеся элементы на локтях, внешне ранее представлявшие собой по внешнему виду грубое разрастание желтого цвета, стали менее плотными, насыщенность цвета уменьшилась, эритематозная окраска перифокальных тканей исчезла (рисунок Б).

Рисунок. Больная Н. А – отложение триглицеридов в гистиацитах кожи локтей; Б – то же после лечения.

На наш взгляд, представленный для клинического разбора случай, интересен ввиду малой распространенности СКГ, с одной стороны, а с другой – ввиду возможности провоцирования выраженности данной гиперлипидемии в результате инъекций медроксипрогестерона ацетата пациентке в период формирующегося “менопаузального метаболического синдрома” и с наследственностью, отягощенной ИБС.

В настоящее время, наряду с описанным в 1988 г. G. Reaven и уточненным в 2001 г. согласно критериям Национального института здоровья США патологическим состоянием под названием метаболический синдром (МС) (артериальная гипертензия, ожирение, дислипидемия и инсулинорезистентность), выделяют его вариант в виде “менопаузального метаболического синдрома”, подразумевая под ним развитие вышеописанного состояния у женщин климактерического возраста под влиянием дефицита эстрогенов [2, 3]. В данной ситуации МС не всегда является поздним осложнением менопаузы. Он может развиваться и в предменопаузе на фоне метаболических предикторов формирующегося климактерического синдрома. Наряду с классическими признаками нарушения метаболизма о наличии МС у пациентки Н. свидетельствовали появление предклимактерических нарушений овариального цикла и фиброматоз матки с обильными ацикличными метроррагиями, обусловившими назначение гормональной терапии гестагеном, в данном случае медроксипрогестерона ацетатом. Однако нужно отметить, что в данном случае был выбран не оптимальный, а наиболее атерогенный вариант гестагенотерапии. Для медроксипрогестерона ацетата характерно максимальное количество ожидаемых системных побочных эффектов, в связи с широко описанными для него антиэстрогенным, андрогенным и глюкокортикоидным эффектами [4, 7], невыгодно отличающими его от имеющихся в клинической практике гинекологов Украины других гестагенов, например дидрогестерона. Принимая во внимание имевшуюся у пациентки наследственную предрасположенность к дислипидемии, инъекции медроксипрогестерона ацетата могли послужить триггером возникновения симптомокомплекса метаболических побочных эффектов гестагенов с выраженными клиническими проявлениями СКГ. С другой стороны, отсутствие у больной клинических проявлений ИБС можно объяснить протекторным эффектом сниженного, но еще сохраненного эстрогенного фона.

Как уже упоминалось, снижение уровня эстрогенов при естественном или хирургическом выключении функции яичников служит одним из основных факторов риска развития ИБС у женщин климактерического периода. Реализация дефицита эстрогенов осуществляется [5] благодаря следующим основным механизмам:

• влиянию на метаболизм липопротеинов;
• прямому воздействию на биохимические процессы в стенке сосудов через специфические рецепторы к эстрогенам;
• опосредованному влиянию через метаболизм глюкозы, инсулина, гомоцистеина, систему гемостаза, распределение жировой ткани по андроидному типу и др.

Прямое воздействие дефицита эстрогенов на биохимические процессы в стенке сосудов состоит в следующем:

• снижении синтеза вазодилататора – простациклина-I2 – маточными артериями;
• уменьшении антиоксидантного действия эстрогенов, приводящего к ингибирующему воздействию гиперпродукции продуктов окисления липидов на синтез мощнейшего вазодилататора – оксида азота (NO) и формированию относительного преобладания вазоконстриктора – эндотелина-1.

• углеводный обмен – снижение секреции инсулина поджелудочной железой и прогрессивное усиление инсулинорезистентности;
• систему гемостаза – увеличение уровня плазменного фибриногена, VII фактора и антитромбина III;
• обмен гомоцистеина – увеличение его уровня является установленным фактором риска заболеваний церебральных, периферических и венечных артерий.

• торможение окисления ХС ЛПНП;
• снижение отложения липидов в стенке сосудов;
• антипролиферативное влияние на гладкомышечные клетки сосудов;
• активацию синтеза простациклина и оксида азота в эндотелии;
• усиление синтеза ХС ЛПВП, апоА-1 в печени;
• увеличение секреции инсулина поджелудочной железой;
• повышение чувствительности к инсулину;
• повышение элиминации инсулина;
• увеличение фибринолитической активности и ИАП-1.

Большие надежды возлагали на результаты многоцентрового исследования “Инициатива во имя здоровья женщины” (WHI), в котором планировали исследовать эффективность ГЗТ в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин на этапах формирования менопаузы. Однако вместо предполагавшегося возрастного диапазона 40–50 лет в исследование были включены пациентки в возрасте в среднем 63,3 года. Поэтому полученные в исследовании результаты соответствуют задачам вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, а не первичной, как предполагали.

Кроме того, ГЗТ может сопровождаться серьезными побочными эффектами, что определяет исключительную значимость правильного выбора препаратов, их оптимальной дозы и длительности лечения, особенно у женщин с нарушениями липидного обмена, инсулинонезависимым сахарным диабетом, ожирением или с повышенным риском этих состояний. В связи с этим необходимо соблюдать основные рекомендации ведения принимающих ГЗТ больных в пременопаузальный период:

• диспансеризация гинекологом и кардиологом;
• строгое соблюдение показаний и противопоказаний к ГЗТ;
• выбор наиболее безопасного и эффективного протокола ГЗТ;
• перманентный онкоконтроль (маммография, УЗИ, цитология);
• в случае наличия показаний к назначению липидоснижающей терапии статинами вместо этих препаратов нельзя назначать ГЗТ [8].

Литература

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. – М.: Триада-Х, 2000. – 410 с.
2. Сметник В.П. Системные изменения у женщин в климактерии // Рус. мед. журн. – 2001. – Т. 9, № 9. – С. 1-9.
3. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Малая Л.Т. Метаболический синдром Х. – Харьков: Гриф, 2002. – 247 с.
4. Эндокринная гинекология (клинические очерки). Часть 1 / Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольский. – К., 2003. – 269 с.
5. Herrington D., Howard T., Hawkins G. Estrogen-receptor polymorphisms and effects of estrogen replacement on high-density lipoprotein cholesterol in women with coronary disease // New Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 346, № 13. – P. 967-973.
6. Hulley S., Grady D., Bush T. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women // J. A. M. A. – 1998. – Vol. 280. – P. 522-529.
7. Moghadasian M.H. Statins and Menopause // Drugs. – 2002. – Vol. 62, № 17. – P. 2421-2431.
8. La Rosa J. Outcomes of lipid-lowering treatment in postmenopausal women // Drugs Aging. – 2002. – Vol. 19, № 8. – P. 595-604.
9. Yaffe K., Barrett-Connor E., Grady D. Serum lipoprotein levels, statin use, and cognitive function in older women // Arch. Neurology. – 2002. – Vol. 59. – P. 378-384.

Case of family combined hyperlipidaemia

E.I. Mitchenko, V.J. Romanov

Prevalence of a coronary atherosclerosis in age group of 20–45 years in women is lower than in men. The given phenomenon is associated with more favorable levels of lipids in blood, and also with possible antiatherosclerotic and angioprotective action of estrogens at women of reproductive age. Increase of clinical signs is closely connected to the period of fading of reproductive function, both primary and secondary dyslipidaemias. Most prevalent are primary polygenic hyperlipidaemia and only 10–15 % of cases fall on primary monogenic hyperlipidaemia among which most frequently family combined hyperlipidaemia (FCH) is revealed. The clinical case demonstrates FCH after hormonal therapy. The results of treatment with atorvastatin with achievement of favorable lipid lowering, antihypertensive and cosmetic effects are shown.