Ключові слова: артеріальна гіпертензія, хронічна серцева недостатність, синдром інсулінорезистентності

Артеріальна гіпертензія (АГ) залишається актуальною проблемою сучасної кардіології через значну розповсюдженість цього захворювання та велику кількість його небезпечних ускладнень. Незважаючи на успіхи в лікуванні та профілактиці АГ, останнім часом відзначають стійку тенденцію до зростання поширеності АГ в Україні – з 13,4 % у 1997 р. до 18,8 % випадків у 2000 р. [4].

Одним з найбільш частих і тяжких ускладнень АГ є хронічна серцева недостатність (ХСН) [5], що зумовлює несприятливий прогноз захворювання. Так, виживаність упродовж 5 років у хворих з ХСН ІІ–ІІІ функціонального класу (ФК) становить 50–75 %, а серед хворих з IV ФК – не більше 20–25 % [1].

Доведеним є патофізіологічний зв’язок між такими порушеннями метаболізму, як інсулінорезистентність, гіперінсулінемія, зниження толерантності до глюкози, дисліпідемія, абдомінальне ожиріння (АО) та АГ. Уперше G.M. Reаven [9] назвав це клініко-патофізіологічне поєднання “синдромом Х”, пізніше N. Kaplan [8] – “смертельним квартетом”. У літературі більш широко застосовують термін “синдром інсулінорезистентності” [2].

Проте залишається недостатньо вивченим патогенетичний вплив інсулінорезистентності з компенсаторною гіперінсулінемією на перебіг АГ, ускладненої ХСН, а також прогностичне і діагностичне значення окремих метаболічних розладів у таких пацієнтів.

Мета роботи – дослідження взаємозв’язків між інсулінорезистентністю і клінічними, метаболічними та гемодинамічними особливостями АГ, ускладненої ХСН, і на цій основі – розробка скринінгових діагностичних критеріїв синдрому інсулінорезистентності.

Матеріал і методи

Обстежено 82 хворих (35 чоловіків, 47 жінок) з АГ ІІ–ІІІ стадії, ускладненою ХСН ІІІ–ІV ФК (NYHA). Середній вік хворих – (57,9±5,3) року. Серед них 50 хворих із синдромом інсулінорезистентності (основна група) і 32 – без синдрому інсулінорезистентності (група порівняння).

Підбір обстежених здійснювали із хворих диспансерної групи спостереження, які були госпіталізовані після недостатньо ефективної базової терапії з використанням діуретиків, еналаприлу і серцевих глікозидів (при систолічній дисфункції лівого шлуночка (ЛШ)) у середньотерапевтичних дозах на амбулаторному етапі та відповідали критеріям включення в дослідження після триденного етапу рандомізації. Критеріями включення в основну групу були: наявність гіперінсулінемії з вмістом інсуліну в крові понад 20 мкОд/мл; індекс маси тіла понад 30 кг/м2 при відношенні об’єму талії до об’єму стегон понад 0,9; рівень тригліцеридів у крові понад 2,2 ммоль/л; вміст загального холестерину в крові понад 6,2 ммоль/л. Виділені групи хворих були зіставними за віком, статтю і тривалістю захворювання. Крім АГ і ХСН ІІІ–IV ФК, у 65 (79,26 %) хворих відзначали супутню ішемічну хворобу серця: стабільну стенокардію напруження ІІІ ФК. У контрольну групу ввійшли 10 практично здорових осіб відповідного віку.

У всіх хворих та в осіб контрольної групи проводили пероральний тест на толерантність до глюкози (ТТГ) з паралельним визначенням концентрації імунореактивного інсуліну (ІРІ) у крові. Вміст глюкози у крові визначали уніфікованим глюкозооксидазним методом. Вміст ІРІ у крові – натщесерце (ІРІ-1) та через 2 год після прийому глюкози (ІРІ-2) – визначали радіоімунним методом за допомогою стандартних радіоімунних наборів “РиоИНС-ПГ-125 І” (Білорусь). З метою непрямої оцінки інсулінорезистентності розраховували відношення глюкоза/інсулін відповідно натщесерце та після навантаження глюкозою.

Оцінювали зміни ліпідного профілю крові за загальновизнаними методиками і за допомогою методів імунобіохімічного аналізу на біохроматичному спектрофотометрі “Stat-Fax 1904 Plus” (Німеччина).

Проводили добове моніторування артеріального тиску (АТ) за допомогою апарата “EBPM” (“Innomed”, Угорщина) з використанням комп’ютерної програми INNOBASE – 1,2. Для оцінки стану кардіогемодинаміки проводили двомірну ехокардіографію на апараті “Shimadzu-500” (Японія) за стандартною методикою. Визначали розмір лівого передсердя (ЛП), кінцево-діастолічний розмір (КДР) ЛШ, кінцево-систолічний розмір (КСР), кінцево-діастолічний об’єм (КДО), кінцево-систолічний об’єм (КСО), товщину міжшлуночкової перегородки в діастолу (ТМШПд), товщину задньої стінки ЛШ у діастолу (ТЗСЛШд), фракцію викиду (ФВ). Крім того, розраховували індекс переднавантаження – кінцево-діастолічний індекс (КДІ), індекс післянавантаження – кінцево-систолічний індекс (КСІ) як відношення відповідно КДО і КСО до площі поверхні тіла (S). Масу міокарда (ММ) ЛШ обчислювали за формулою L. Teichholtz і співавторів (1972) у модифікації Н.М. Мухарлямова і Ю.Н. Беленкова (1987). Розраховували індекс маси міокарда (ІММ) ЛШ. Виділяли такі типи геометрії ЛШ: нормальну, концентричне ремоделювання (КРЛШ), концентричну гіпертрофію (КГЛШ) і ексцентричну гіпертрофію (ЕГЛШ) за А. Ganau і співавторами (1992).

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою пакету комп’ютерних програм Statistica for Windows (“Stat Soft”, США).

Результати та їх обговорення

Аналіз одержаних результатів (табл. 1) свідчить, що для 23 (46 %) хворих основної групи характерною була гіперінсулінемія натщесерце (базальна) і після ТТГ (стимульована) з підвищенням рівня “ІРІ-1” та “ІРІ-2” в крові відповідно у 2,7 та 3,1 разу (Р<0,01) порівняно з такими у групі контролю.

Таблиця 1 Показники вуглеводного обміну у хворих з артеріальною гіпертензією, ускладненою ХСН, та у здорових осіб залежно від наявності гіперінсулінемії

Примітка. * – різниця показників достовірна порівняно з такими у контрольній групі (Р<0,05–0,01).

При проведенні ТТГ встановлено аналогічні зміни вмісту глюкози в крові. Так, у хворих з базальною і стимульованою гіперінсулінемією виявлено достовірне підвищення базального вмісту глюкози в 1,4 разу (Р<0,05), після ТТГ – в 1,6 разу (Р<0,01), порівняно з такими у групі контролю. Поряд із підвищенням рівня ІРІ та глюкози спостерігали значне зниження відношення глюкоза/інсулін як натщесерце – в 2,1 разу, так і після ТТГ – у 2 рази, порівняно з такими у групі контролю (Р<0,01).

У той же час, у 27 (54 %) хворих основної групи рівні ІРІ та глюкози в крові натщесерце не відрізнялися від таких у контролі (Р>0,05). Проте після ТТГ ці показники зростали відповідно в 2,4 (Р<0,01) та 1,5 разу (Р<0,05) порівняно з їх значеннями в групі контролю, що розцінювалося нами як прояв латентної інсулінорезистентності із стимульованою гіперінсулінемією та порушенням толерантності до глюкози. Підтвердженням цього було зменшення у них відношення глюкоза/інсулін після ТТГ – у 1,9 разу, порівняно із аналогічним показником у групі контролю (Р<0,01).

Отже, гіперінсулінемія при синдромі інсулінорезистентності може бути як базальною в поєднанні із стимульованою, так і лише стимульованою.

При аналізі показників ліпідного спектра крові ми виявили у всіх хворих із базальною і стимульованою гіперінсулінемією (n=23) змішану форму дисліпідемії ІІб типу з одночасним підвищенням умісту тригліцеридів (ТГ) до (2,96±0,59) ммоль/л, загального холестерину (ХС) до (6,64±0,35) ммоль/л і b-ліпопротеїдів (b-ЛП) до (5,13±0,78) ммоль/л порівняно з такими показниками у групі порівняння – відповідно (1,16±0,29), (4,19±0,31), (3,08±0,37) ммоль/л (Р<0,01).

Таким чином, для хворих з АГ, ускладненою ХСН, та гіперінсулінемією характерні гіпертригліцеридемія із гіперхолестеринемією, що є особливістю дисліпідемії при синдромі інсулінорезистентності [3].

При аналізі показників ехокардіографії (табл. 2) встановлено, що у хворих з АГ, ускладненою ХСН, і синдромом інсулінорезистентності переважає ЕГЛШ з дилатацією його порожнин. Так, якщо у хворих із синдромом інсулінорезистентності та в групі порівняння відносна кількість осіб з КРЛШ і КГЛШ достовірно не відрізнялася (Р>0,05), то у хворих основної групи ЕГЛШ зустрічалася достовірно частіше – у 23 (46 %) випадках і у 7 (21,87 %) у групі порівняння (Р<0,05). Передусім, це стосувалося ЕГЛШ з дилатацією порожнин ЛШ (КДО>160 мл). Так, ЕГЛШ з дилатацією його порожнин спостерігали у 19 (38 %) хворих з синдромом інсулінорезистентності і у 2 (6,25 %) хворих у групі порівняння (Р<0,05).

Таблиця 2 Розподіл хворих з артеріальною гіпертензією, ускладненою ХСН, за типами геометрії лівого шлуночка

Примітка. * – різниця показників достовірна порівняно з такими у групі порівняння (Р<0,05).

Разом з тим, у пацієнтів з АГ та ХСН у групі порівняння найчастіше виявляли КГЛШ (43,75 %), рідше виявляли пацієнтів з КРЛШ (25 %) та ЕГЛШ (21,87 %).

Лише в поодиноких випадках у хворих групи порівняння відзначали нормальну геометрію ЛШ.

Отже, у хворих з АГ, ускладненою ХСН, і синдромом інсулінорезистентності ЕГЛШ виявляють частіше, а КГЛШ дещо рідше порівняно із хворими з АГ і ХСН без синдрому інсулінорезистентності.

З огляду на це, наші дані зіставні з результатами Фремінгемського дослідження [10].

При аналізі показників інтракардіальної гемодинаміки у хворих із синдромом інсулінорезистентності виявлено (табл. 3), що у 27 (54 %) хворих з КРЛШ та КГЛШ спостерігали діастолічний варіант ХСН із збереженою систолічною функцією ЛШ, з кардіогемодинамікою за діастолічним типом: ЛП 4 см і більше, КДІ менше 85 мл/м2, КСІ менше 42 мл/м2, ФВ більше 50 %.

Таблиця 3 Показники ехокардіографії у хворих з артеріальною гіпертензією, ускладненою ХСН, і синдромом інсулінорезистентності залежно від типу геометрії лівого шлуночка

Примітка. * – різниця показників достовірна порівняно з такими у групі контролю (Р<0,05–0,01).

Для хворих з ЕГЛШ була характерна систолічна дисфункція ЛШ, з кардіогемодинамікою за ди латаційним типом: ЛП 4 см і більше, КДІ більше 85 мл/м2, КСІ більше 42 мл/м2 та ФВ менше 45 %. Найбільш виражену гіпертрофію ЛШ (ГЛШ) за показником ІММ ЛШ відзначали у хворих з КГЛШ, дещо менш виражену – у хворих з ЕГЛШ.

При проведенні багатофакторного регресійного аналізу та парного факторного кореляційного аналізу ми встановили, що найсильніші кореляційні зв’язки спостерігали між факторами, які характеризують інсулінорезистентність (відношення глюкоза/інсулін натщесерце і після ТТГ) та гіперінсулінемію (рівень ІРІ натщесерце і після ТТГ), з одного боку, і рівнями систолічного АТ (САТ) (відповідно r=0,79; 0,54; 0,68; 0,52) та діастолічного АТ (ДАТ) (відповідно r=0,73; 0,42; 0,56; 0,49), ступенем АО (відповідно r=0,75; 0,67; 0,71; 0,59), ступенем вираженості ГЛШ (відповідно r=0,70; 0,51; 0,68; 0,54), показником інотропної функції серця (ФВ) (відповідно r=0,61; 0,54; 0,42; 0,53), вмістом у крові ТГ (відповідно r=0,78; 0,56; 0,74; 0,70) і ХС (відповідно r=0,67; 0,35; 0,66; 0,59), з другого боку (Р<0,05).

Встановлено, що на стимульований рівень ІРІ у крові в загальній регресійній моделі мають значний вплив лише відношення глюкоза/інсулін після ТТГ, вміст глюкози в крові після ТТГ, базальний вміст ІРІ та концентрація тригліцеридів у крові. Менш значний вплив справляють рівень ДАТ, ступінь вираженості ГЛШ та величина ІМТ. Решта чинників достовірно не були пов’язані із стимульованим вмістом ІРІ в крові.

Розподіливши хворих на 3 тертилі залежно від значень ІРІ у крові натщесерце та після навантаження глюкозою, виявили (табл. 4), що у хворих основної групи з базальною і стимульованою гіперінсулінемією вищі значення АТ, більш виражені АО, ГЛШ, знижена інотропна функція серця, вищий середній ФК ХСН, збільшені рівні загального ХС і ТГ у крові та більша тривалість АГ порівняно із хворими основної групи із стимульованою гіперінсулінемією (Р<0,05) та пацієнтами групи порівняння з нормальними рівнями ІРІ (Р<0,01). Крім того, встановлено, що вираженість ГЛШ зростає із збільшенням рівня ІРІ у крові. Наявність зв’язку між вираженістю ГЛШ і базальним та стимульованим рівнем ІРІ підтверджує його значення як важливого чинника розвитку гіпертрофії міокарда [6].

 Таблиця 4 Клінічні показники у хворих з артеріальною гіпертензією, ускладненою ХСН, залежно від рівня інсуліну в крові натщесерце та після проведення тесту на толерантність до глюкози

Примітка. Різниця показників достовірна порівняно з такими: * – для тертиля 1; ° – для тертиля 2 (Р<0,05–0,01).

Аналіз показника вмісту сечової кислоти у крові дозволив встановити, що підвищення вмісту в крові сечової кислоти корелює із базальним рівнем ІРІ (r=0,611; P<0,01), відношенням глюкоза/інсулін натщесерце (r=0,672; P<0,01), ступенем АО (r=0,645; P<0,01), вмістом ТГ (r=0,532; P<0,05), САТ (r=0,518; P<0,05), ДАТ (r=0,668; P<0,01), вираженістю ГЛШ (r=0,521; P<0,05). Ці дані можуть свідчити про те, що гіперурикемія є компонентом синдрому інсулінорезистентності і важливим чинником пошкоджен ня міокарда та прогресування патологічного ремоделювання серця [12].

Крім того, виявлено сильні і середньої сили кореляційні взаємозв’язки між ФК ХСН та вираженістю метаболічних порушень: рівнем ІРІ у крові натщесерце (r=0,729; P<0,01), відношенням глюкоза/інсулін натщесерце (r=0,741; P<0,01), рівнем ІРІ у крові після ТТГ (r=0,534; P<0,05), відношенням глюкоза/інсулін після ТТГ (r=0,629; P<0,01), ступенем АО (r=0,678; P<0,01), вмістом у крові загального ХС (r=0,592; P<0,05), ТГ (r=0,413; P<0,05) і сечової кислоти (r=0,495; P<0,05).

АГ у хворих із синдромом інсулінорезистентності характеризується тяжким перебігом. Так, АГ ІІІ стадії з АТ 180/110 мм рт. ст. і більше відзначено у 27 (54 %) пацієнтів із синдромом інсулінорезистентності і у 9 (28,13 %) хворих групи порівняння (Р<0,05). Розвиток гострих цереброваскулярних ускладнень (ішемічний інсульт, транзиторна ішемічна атака) виявлено у 22 (44 %) пацієнтів основної групи і у 4 (12,5 %) пацієнтів групи порівняння (Р<0,05). Аналогічну закономірність відзначали в популяційних дослідженнях [11].

Більш тяжкий клінічний стан хворих та прискорений розвиток симптомів ХСН ІІІ ФК спостерігали при поєднанні АГ із синдромом інсулінорезистентності. Так, тяжка ХСН ІV ФК виявлена у 30 (60 %) хворих основної групи і у 12 (37,5 %) пацієнтів групи порівняння (Р<0,05). У хворих групи порівняння без синдрому інсулінорезистентності від моменту встановлення діагнозу тривалість АГ становила (12,47±5,13) року, а симптоми ХСН ІІІ ФК з’являлися лише через (9,18±3,05) року. В той же час, у хворих із синдромом інсулінорезистентності тривалість АГ становила (13,14±5,37) року, а симптоми ХСН ІІІ ФК з’являлися вже через (5,36±2,21) року.

Отже, при однаковій тривалості АГ у хворих основної групи та групи порівняння симптоми ХСН ІІІ ФК розвивалися достовірно швидше у пацієнтів із синдромом інсулінорезистентності (Р<0,05).

Це явище можна пояснити тим, що інсулінорезистентність з компенсаторною гіперінсулінемією сприяють прогресуючому погіршанню функції міокарда і посиленню клінічних проявів ХСН [7].

Висновки

1. Для хворих з АГ, ускладненою ХСН, із синдромом інсулінорезистентності характерними є тяжкий перебіг АГ і ХСН, формування найбільш прогностично несприятливих типів ремоделювання ЛШ – ексцентричної гіпертрофії із систолічною дисфункцією ЛШ та концентричної гіпертрофії із збереженою систолічною функцією ЛШ, прискорений розвиток симптомів тяжкої ХСН порівняно із хворими без інсулінорезистентності.
2. На основі багатофакторного регресійного аналізу, парного факторного кореляційного аналізу та непараметричного рангового кореляційного аналізу фактори ризику, що спричиняють тяжкий перебіг АГ і ХСН у хворих із синдромом інсулінорезистентності, за своєю значущістю можна розташувати в такому порядку: базальна гіперінсулінемія, стимульована гіперінсулінемія, абдомінальне ожиріння, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія і гіперурикемія.
3. На підставі розроблених скринінгових діагностичних критеріїв синдром інсулінорезистентності на першому етапі діагностики слід запідозрити при наявності у хворого на АГ з клінічними симптомами застійної ХСН: тяжкої АГ з рівнем АТ більше 180/110 мм рт. ст.; абдомінального ожиріння ІІ–ІІІ ступеня; гіпертригліцеридемії з рівнем тригліцеридів у крові понад 2,2 ммоль/л; гіперурикемії з вмістом у крові сечової кислоти понад 6,5 мг/дл (0,45 ммоль/л). На другому етапі діагностики необхідно провести пероральний тест на толерантність до глюкози з одночасним дослідженням вмісту імунореактивного інсуліну натщесерце і після навантаження глюкозою, а також добове моніторування АТ та ехокардіографію для об’єктивізації ХСН і визначення типу ремоделювання ЛШ.

1. Воронков Л.Г., Яновский Г.В., Севастьянова Т.В. Предикторы выживаемости больных с хронической сердечной недостаточностью // Укр. кардіол. журн. – 1997. – № 6 (Додаток 2). – С. 86-92.
2. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х // Кардиология. – 1998. – № 6. – С. 71-81.
3. Оринчак М.А., Юрак М.З. Метаболічний синдром у людей похилого віку, які хворіють на гіпертонічну хворобу // Галицьк. лік. вісник. – 1997. – Т. 1 (1). – С. 53-56.
4. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Гипертоническая болезнь. Вторичные гипертензии / Под. ред. В.Н. Коваленко. – К.: Лыбидь, 2002. – 504 с.
5. Cowie M.R., Mosterd A., Wood D.A. et al. The epidemiology of heart failure // Eur. Heart J. – 1997. – Vol. 18. – Р. 208-225.
6. Diez J., Laviades C., Martinez E. et al. Insulin-like growth factor binding protein in arterial hypertension: relationship to left ventricular hypertrophy // J. Hypertension. – 1995. – Vol. 13. – P. 349-355.
7. Isgaard J., Bergh C.-H., Caidahl K. et al. A placebo-controlled study of growth hormone in patients with congestive heart failure // Eur. Heart. J. – 1998. – Vol. 19. – P. 1704-1771.
8. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper body obesity, glucose in tolerаnce, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Int. Med. – 1989. – Vol. 149. – P. 1514-1520.
9. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. – 1988. – Vol. 37. – P. 1595-1607.
10. Savage D., Garrison R., Kannel W. et al. Considerations in the use of echocardiography in epidemiology: the Framingham Study // Hypertension. – 1987. – Vol. 9 (Suppl. II). – P. 40-44.
11. Scherrer U., Sartori C. Insulin as a vascular and sympatho-excitatory hormone. Implications for blood pressure regulation, insulin sensitivity, and cardiovascular morbidity // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 4104-4113.
12. Wingrove C.S., Chua T.P., Stevenson J.C., Coats A.J. Serum uric acid as an index of impaired oxidative metabolism in chronic heart failure // Europ. Heart J. – 1997. – Vol. 18. – P. 858-865.

The clinical and pathogenetic features of arterial hypertension, complicated by chronic heart failure, in patients with insulin resistance syndrome

M.A. Orynchak, V.N. Seredyuk

The purpose of investigation was to study pathogenetic relationship between hyperinsulinemia and arterial hypertension (AH), chronic heart failure (СНF) and infringements of lipid, purine exchanges and to reveal clinical and pathogenetic features of AH and СНF in patients with insulin resistance syndrome. Studies have been performed in 82 hypertensives (35 men, 47 women), aged (57,9±5,3) with CHF of ІІІ–ІV functional classes NYHA, among them 50 patients with insulin resistance syndrome (the study group) and 32 – without its (control group). Plasma concentration of glucose and insulin were measured before and after 2-hour loading by glucose. Echocardiography and daily monitoring of blood pressure (BP), blood levels of lipids and purines were examined. It was established that basal and stimulated hyperinsulinemia were directly linked to systolic and dyastolic BP, left ventricular hypertrophy, dyslipidemia and abdominal obesity. Increase of BP caused further increase of myocardial mass and pathological remodeling of heart resulting in dysfunction of left ventricular and formation of СНF. Multiple regression analysis revealed following risk factors of grave course of AH and CHF: basal and 2-hour loading hyperinsulinemia, abdominal obesity, dyslipidemia with hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia, as well as hyperuricemia. In conclusion, basal and 2-hour loading hyperinsulinemia are among the main features of metabolic disorders in hypertensives with CHF.