Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, лечение, статины

В последние два десятилетия получены убедительные данные, показавшие, что прекращение курения, прием b-адреноблокаторов, антитромбоцитарных средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и гиполипидемических препаратов (статинов) существенно снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), возникновения осложнений, а также снижает смертность от ССЗ. Эти факты очень важны, поскольку в Европе по данным 2001 г. ССЗ были причиной 4 000 000 смертельных исходов в год. Необходимо также учитывать, что смертность от этих заболеваний особенно возросла в странах центральной и восточной Европы, включая Украину, превышая эти показатели в странах Европейского Союза практически вдвое. В Украине в 2000 г. на ССЗ приходилось 61,2 % всех случаев смерти. Это один из наиболее высоких показателей в Европе, и он неуклонно растет из года в год. Анализ современных мировых и европейских тенденций дает возможность прогнозировать, что к 2020 г. ССЗ станут причиной 19 000 000 смертей в год во всем мире.

Растущее значение статинов в современной кардиологии. К наибольшим достижениям в кардиологии за последние два года можно отнести расширение показаний к применению гиполипидемических препаратов при ССЗ. Растущее значение статинов в кардиологической фармакотерапии связано с получением в рандомизированных клинических исследованиях доказательств новых механизмов их действия, не связанных с влиянием на уровень липидов (табл. 1).

Таблица 1 Гиполипидемические и нелипидные механизмы эффективности статинов

Исследование HPS – новые возможности применения статинов. В конце 2001 г. были опубликованы результаты исследования HPS – самого крупного из всех исследований по применению статинов, проведенных до настоящего времени. Все убеждены в том, что в ближайшее время они приведут к очередному пересмотру имеющихся стандартов гиполипидемической терапии и показаний к применению статинов в клинической практике [14].

Результаты рандомизированного плацебо-контролированного исследования HPS подтверждают имевшиеся ранее убедительные данные о высокой эффективности симвастатина, полученные за последние 30–40 лет в многочисленных экспериментальных, эпидемиологических и рандомизированных клинических исследованиях.

В исследовании HPS, включавшем 20 536 больных, лечение симвастатином в дозе 40 мг в течение 5 лет на одну треть снижало смертность, частоту инфаркта миокарда и инсульта у широкого круга пациентов с высоким риском развития осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) (перенесших инфаркт миокарда (ИМ), больных со стенокардией, окклюзией артерий других сосудистых областей, сахарным диабетом ІІ типа, артериальной гипертензией, перенесших инсульт или транзиторные ишемические атаки (ТИА)). Результаты исследования расширили знания о возможной сфере применения симвастатина. Применение симвастатина было эффективно в подгруппах больных, для которых прежде не было четких данных о эффективности лечения гиполипидемическими препаратами. К ним относятся:

• женщины;
• пациенты старше 75 лет;
• пациенты с уровнем общего холестерина в пределах 3,5–5 ммоль/л или с уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) ниже 2,5 ммоль/л;
• больные с сахарным диабетом ІІ типа без сосудистых осложнений;
• пациенты с цереброваскулярной патологией.

• 100 из каждой1000 пациентов, перенесших ИМ;
• 80 из каждой1000 пациентов со стенокардией или другими проявлениями ИБС;
• 70 из каждой 1000 пациентов, перенесших инсульт;
• 70 из каждой 1000 пациентов с окклюзией артерий нижних конечностей или других артерий;
• 70 из каждой 1000 пациентов с сахарным диабетом без сосудистых осложнений.

Данные нескольких последних исследований по длительному применению статинов показали также, что статины уменьшают риск развития деменции на 70 %, в том числе болезни Альцгеймера [7], частоты тромбоэмболий – на 50 % [8], частоты развития тромбоза глубоких вен – на 22 % [20].

Какова же реальная потребность в лечении статинами? Данные NHANES III показали, что 28 % взрослого населения США имеют уровень ЛПНП, позволяющий назначить гиполипидемические препараты [11]. Количество таких лиц в Великобритании – 26,5 % [19]. Таким образом, назначение гиполипидемического препарата на основании определения уровня холестерина возможно у каждого третьего–четвертого взрослого пациента.

Количество больных, нуждающихся в назначении статинов, после окончания исследования HPS значительно увеличится. Это касается пациентов как с ССЗ, так и с неврологическими заболеваниями, а также больных с сахарным диабетом. По результатам исследования HPS, уровень холестерина в плазме крови менее 5 ммоль/л перестанет рассматриваться как оптимальный у больных с высокой степенью риска. Результаты HPS меняют стратегию применения статинов, доказывая, что снижение уровня холестерина может быть только одним из возможных механизмов действия этих препаратов. Все чаще утверждают, что нелипидное действие статинов имеет большее значение, чем вмешательство в синтез и снижение уровня холестерина.

В XXI веке статины из препаратов, снижающих уровень холестерина, наряду с аспирином, переходят в перечень основных препаратов, снижающих риск смерти, ИМ, инсульта.

Потенциальные показания к применению симвастатина после исследования HPS будут иметь пациенты в возрасте 40–80 лет с уровнем холестерина в плазме крови более 3,5 ммоль/л, если у них диагностировано одно из указанных заболеваний:

• ИБС (все формы);
• сахарный диабет ІІ типа;
• инсульт или ТИА;
• перемежающаяся хромота.

Итак, эксперты прогнозируют значительный рост применения статинов. Но готовы ли мы к этому в Украине?

Как применяются статины в практической медицине? Статистических данных по использованию статинов в Украине нет, но частота применения этих препаратов остается крайне низкой. Недостаточно их назначают и в странах Европы.

В исследовании EuroASPIRE ІІ выявлено, что, несмотря на высокую распространенность повышенного уровня холестерина у больных с ИБС, гиполипидемические препараты принимаются неадекватно редко и в недостаточных дозах для достижения целевого снижения уровня холестерина (менее 5 ммоль/л) [6]. Так, из 8101 обследованого только у 67 % больных с ИБС определяли уровень холестерина. Гиполипидемические препараты назначают только 26–42,7 % больных, имеющих показания к их применению. Необходимый уровень холестерина достигался лишь у 50 % больных (больше всего в Финляндии – 70 %). Статины составляли 50 % всех применяемых гиполипидемических препаратов. Больше всего их использовали в Голландии – 75 %.

В чем состоят наиболее распространенные причины недостаточного применения статинов?

Врачи и статины. Лечебные подходы должны основываться на исследованиях с наиболее высоким уровнем доказательности и внедряться в повседневную клиническую практику. Однако внедрение новых эффективных способов лечения может быть неадекватным из-за низкого уровня знаний врачей либо несоблюдения больным данных ему рекомендаций.

В нашей стране внедрение современных средств лечения и профилактики значительно отстает от данных крупных клинических исследований и рекомендаций экспертов, что связано с отсутствием национальных стандартов по диагностике и лечению ряда ССЗ. В этой ситуации врач является важнейшим источником информации для больного. К сожалению, не каждый врач это понимает. Однако даже при правильных рекомендациях отношение больного к устранению факторов риска может отрицательно повлиять на эффективность профилактики. Даже если у больного есть доступ к информационным источникам, то полученная информация имеет ограниченное значение для приверженности пациента к профилактическому лечению в связи с ее неоднородностью, разнонаправленностью и отсутствием врачебного контроля.

В этой ситуации очень важно регулярное повышение знаний врачей в системе последипломного образования и постоянное самообразование, значение которого убедительно доказано в исследовании A. Gustavsson, P. Henriksson [9]. У больных, находившихся под наблюдением врачей, которые прошли курс специальной образовательной подготовки, уровень холестерина в амбулаторных условиях был ниже на 9 %, что соответствовало уровню снижения холестерина у больных, прошедших лечение в специализированных клиниках (на 12 %).

Анализ лечения 42 628 пациентов c острым ИМ в США в период с 1992 до 1997 г., то есть до и после исследования 4S, показал, что после публикации результатов частота назначения симвастатина после ИМ увеличилась в среднем на 0,51 % в месяц, причем кардиологами – на 0,61 %, врачами общей практики – только на 0,29 % [22]. Это свидетельствует, прежде всего, о том, что специалисты-кардиологи получают новую информацию из клинических исследований быстрее. Больные, которых наблюдают кардиологи, более чем в 2 раза чаще получают гиполипидемические препараты, чем те, которые находятся под наблюдением врачей общего профиля.

Хотя терапевты имеют более обширные знания, специалисты-кардиологи читают литературу по более узкому профилю и посещают научные конференции, где обсуждаются результаты последних клинических исследований. В целом, врачи-специалисты быстрее получают новую информацию, в том числе от представителей фармацевтических компаний.

Может ли маркетинг некоторых препаратов привести к неожиданным негативным результатам? По-видимому, да. По данным исследования S. Soumerai и соавторов [24, 25], целенаправленный маркетинг может привести к снижению использования средств с вескими доказательствами эффективности (b-адреноблокаторов) и более частому – средств с менее убедительными доказательствами (блокаторы кальциевых каналов) для лечения больных с инфарктом миокарда. Чтобы в этом разобраться, врач должен постоянно повышать свой профессиональный уровень.

Соотношение “стоимость–эффективность” при лечении статинами. Полезным для оценкиэффективности является показатель “количество больных, которых необходимо лечить в течение данного периода времени, чтобы выжил один больной” (КБНЛ). Принимая во внимание этот показатель, интересно рассмотреть результаты длительного применения статинов.

В 4 крупномасштабных рандомизированных плацебо-контролированных исследованиях изучали результаты применения статинов у больных как с ИБС, так и без нее или у пациентов с гиперхолестеринемией (табл. 2). Основной конечной точкой исследования 4S [22] являлась общая смертность, а коронарная смерть, ИМ и внезапная смерть были вторичными точками. В исследованиях WOSCOPS [28] и CARE [21] первичными точками были коронарная смерть или нефатальный ИМ. В исследовании AFCAPS/TexCAPS [4], кроме этого, учитывали развитие нестабильной стенокардии и внезапной коронарной смерти. Представляет интерес сравнение влияния исследуемых препаратов на: 1) общую смертность, 2) фатальные и нефатальные коронарные осложнения, 3) фатальные и нефатальные инсульты (в исследовании 4S – вторичные, а в других исследованиях – первичные конечные точки).

Таблица 2 Результаты исследований по применению статинов [13]

В анализируемых исследованиях как гиполипидемический эффект статинов, так и их влияние на степень относительного снижения риска, были одинаковы. В то же время, оценка эффективности на основании определения КБНЛ (и КБНЛ в год) значительно отличается. Так, в исследовании 4S (больные с ИБС и гиперхолестеринемией), в котором риск смерти уменьшился на 28 %, КБНЛ в год составляло 63. В исследовании AFCAPS/TexCAPS (больные без ИБС и гиперхолестеринемии) КБНЛв год составило 256. Наиболее низкий показатель стоимость–эффективность имеет использование симвастатина у больных с ИБС и гиперхолестеринемией.

Следующий момент, на который следует обратить внимание, – для предупреждения инсульта необходима большая величина КБНЛ, чем для предупреждения ИМ. Это указывает на то, что статины в большей степени эффективны для вторичной профилактики ИБС, чем инсульта.

Достаточно ли доказательств безопасности лечения статинами? Многие больные во всем мире стараются снизить уровень холестерина с целью профилактики развития атеросклероза или его прогрессирования, предупреждения осложнений и смерти. Возможности модификации диеты достаточно ограничены [26]. Поэтому все больше больных принимают препараты, снижающие уровень холестерина.

Как и при любой профилактической терапии, важно установить, не вызывает ли длительное снижение холестерина тяжелых побочных эффектов. Около 10 лет назад, когда появились данные, подтверждающие эффективность снижения уровня холестерина в профилактике ИБС, возникло предположение, что это снижение может привести к увеличению онкологической заболеваемости, частоты самоубийств и несчастных случаев [2, 16].

Последний мета-анализ 13 исследований включал 42 500 участников по первичной и 28 204 – по вторичной профилактике ИБС. Выявлено, что показатель смертности в результате суицида или несчастного случая незначительно отличается у больных, получавших гипохолестериновую терапию, по сравнению с группой контроля. Это отмечено также при отдельном анализе исследований по первичной и вторичной профилактике. Не выявлено связи между степенью снижения холестерина и вероятностью смерти от суицида, несчастного случая или травмы [17].

Другие рандомизированные контролируемые исследования показывают, что применение статинов не приводит к увеличению частоты появления новых психических расстройств, госпитализаций и нефатальных травм [18, 28], не влияет на качество сна [5], проявления враждебности или гнева [3, 15, 27] и в целом на качество жизни, не приводит к увеличению риска развития катаракты [23] и риска переломов бедра у лиц пожилого возраста [10].

Результаты последнего исследования HPS [14] показали, что частота побочных эффектов при использовании симвастатина в дозе 40 мг/сут в течение 5 лет соответствовала частоте побочных эффектов в группе плацебо. Исключительно низкая частота миопатии (0,01 %) и повышения печеночных ферментов подтверждает безопасность применения симвастатина в этой дозировке. Низкая токсичность препарата позволяет не использовать рутинное определение мышечных и печеночных ферментов.

Насколько безопасны другие представители группы статинов? Этот вопрос представляется весьма актуальным в связи с недавним отзывом с рынка церивастатина из-за высокой частоты рабдомиолиза при его использовании. Это подчеркивает важность использования препарата не только с доказанной эффективностью, но и с доказанной безопасностью, даже если они принадлежат к одной группе статинов. Эти данные очень важны для клинической практики, так как в настоящее время статины являются наиболее широко применяемыми липидоснижающими препаратами.

Применение генерических представителей группы статинов. По экономическим соображениям, органы здравоохранения одобряют применение генерических препаратов (копий оригинального препарата) статинов, изготовляемых компаниями-производителями по собственным технологиям. В этом случае в качестве доказательства эффективности и безопасности генерического препарата используют результаты тщательных, обширных и длительных исследований оригинального представителя группы статинов.

В 1994 г. ВОЗ начала программу по предупреждению распространения препаратов, не отвечающих нормативам качества, разработав основные направления исследований по биоэквивалентности. Цельюпрограммы является улучшение понимания обществом значения безопасности и потенциального риска применения лекарств. До внедрения в практику международных стандартов продукции и общепринятого способа оценки лекарств более безопасным с клинической точки зрения представляется применение оригинальных статинов.

Недостаточная приверженность к лечению. Так как положительное воздействие симвастатина на смертность достигается через 1,5–2 года лечения, невыполнение рекомендаций по лечению приводит к потере эффекта предупреждения осложнений ССЗ. Больные, нуждающиеся в применении гиполипидемических препаратов, должны принимать их в течение многих лет. Такое длительное лечение требует четкого понимания больным и врачом необходимости строгого соблюдения режима приема препарата. В то же время до 50 % больных прекращают принимать гиполипидемические препараты через год [1]. Многие больные нарушают режим приема: уменьшают или увеличивают дозу, пропускают прием препарата в течение одного и более дней либо принимают препарат только после напоминания врача (табл. 3).

Таблица 3 Варианты и причины недостаточной приверженности к лечению

Почему это происходит? Пациенты не знают о том, что гиперхолестеринемия – один из трех (кроме артериальной гипертензии и курения) важнейших факторов риска развития ССЗ, их осложнений и смерти, а прием статинов является одним из путей уменьшения смертности от ССЗ.

Наиболее частыми причинами недостаточной приверженности к терапии являются непонимание необходимости лечения, страх перед побочными эффектами, неудобства лечения при дозировке препарата более чем 1 раз в день, одновременное назначение большого количества препаратов. Подобно артериальной гипертензии, гиперхолестеринемия является хронической, бессимптомной ситуацией, которую обычно пациенты воспринимают как потенциально опасную для здоровья в отдаленном будущем. Другими факторами являются социально-экономические барьеры (отсутствие поддержки в семье или стоимость препарата), отсутствие достаточных знаний о болезни, психологическое состояние больного и его взаимоотношения с врачом [12].

Большое значение в профилактике нарушений приверженности к лечению имеет профессионализм врача. Большинство приведенных факторов связано с недостаточным контролем за лечением со стороны врача.

Таким образом, широкое применение в течение последних 25 лет антитромбоцитарных средств, b-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и гиполипидемических препаратов привело к снижению частоты развития осложнений ССЗ у пациентов с высокой степенью риска приблизительно на 25–30 %. Комбинированное применение этих средств способно предупредить до 3/4 возможных сосудистых осложнений. Если к этому добавить отказ от курения и адекватное лечение артериальной гипертензии, можно достичь максимального эффекта снижения частоты осложнений и смертности при ССЗ. Для Украины это особенно важно, поскольку показатели смертности от ССЗ в нашей стране прогрессируют из года в год. Создавшаяся ситуация может быть объяснена высокой распространенностью основных факторов риска, к которым относятся гиперлипидемия, артериальная гипертензия и курение. Несмотря на эффективность статинов в снижении смертности, применяют их недостаточно. Для снижения заболеваемости и смертности от ИБС, артериальной гипертензии, цереброваскулярных заболеваний необходимо сосредоточить усилия на повышении информированности врачей и больных.

В настоящее время статины должны шире применяться у больных с высоким риском развития осложнений и возникновения смерти от ССЗ, независимо от исходного уровня холестерина. Отсутствиенеобходимости определения исходного уровня липидов, мышечных и печеночных ферментов облегчает назначение статинов и позволяет уменьшить стоимость лечения больных. Уровень липидов имеет значение только для определения дозы препарата.

В ближайшие 5–6 лет ожидаются результаты исследований, в которых применяют 3 препарата из группы статинов: правастатин, симвастатин и аторвастатин. Наиболее интересные исследования проводятся с применением аторвастатина (TNT, ASPEN, CARDS, SPARCL, ALLIANCE) и симвастатина (SEARCH, A-to-Z). В настоящее время наиболее широко применяемым препаратом из группы статинов является симвастатин, который принимают более 40 млн пациентов в 117 странах мира.

Литература

1. Avorn J., Monette J., Lacour A. Persistence of use of lipid-lowering medications: a cross-national study // J. Amer. Med. Assoc. – 1998. – Vol. 279. – P. 1458-1462.
2. Davey Smith G., Peccanen J. Should be a moratorium on the use of cholesterol lowering drugs? // Lancet. – 1992. – Vol. 304. – P. 431-434.
3. Downs J. HMG CoA reductase inhibitors and quality of life // J. Amer. Med. Assoc. – 1993. – Vol. 269. – P. 3107-3108.
4. Downs J., Clearfield M., Weis S. AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels // J. Amer. Med. Assoc. – 1998. – Vol. 279. – P. 1615-1622.
5. Ehrenberg B., Lamon-Fava S., Corbett K. Comparison of the effects of pravastatin and lovastatin on sleep disturbances in hypercholesterolemic subjects // Sleep. – 1999. – Vol. 22. – P. 117-121.
6. EuroASPIRE-II Group. Clinical reality of coronary prevention guidelines // Lancet. – 2001. – Vol. 357. – P. 995-100.
7. Gottleib S. Statins can help prevent dementia // Brit. Med. J. – 2000. – Vol. 321. – P. 1241.
8. Grady D., Wenger N., Herrington D. Postmenopausal hormone therapy increase risk for venous thromboembolic disease // Ann. Intern. Med. – 2000. – Vol. 132. – P. 689-696.
9. Gustavsson A., Henriksson P. Efficacy of participatory education as compared to clinical guidelines in secondary prevention of patients with coronary artery disease a randomised study // Eur. Heart. J. – 2001. – Vol. 22. – P. 227.
10. Hennessy S., Strom B. Statins and fracture risk // J. Amer. Med. Assoc. – 2001. – Vol. 283. – P. 1988-1989.
11. Hoerger T., Bala M., Bray. Treatment patterns and distribution of low-density lipoprotein cholesterol levels in treatment-eligible United States adults // Amer. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 82. – P. 61-65.
12. Insull W. The problem of compliance to cholesterol altering therapy // J. Intern. Med. – 1997. – Vol. 241. – P. 317-325.
13. Kumana C., Cheung B., Lauder I. Gauging the impact of statins using number needed to treat // J. Amer. Med. Assoc. – 1999. – Vol. 282. – P. 1899-1901.
14. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. (HPS) // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 7-22.
15. Muldoon M., Barger S., Ryan C. Effects of lovastastin on cognitive function and psychological well-being // Amer. J. Med. – 2000. – Vol. 108. – P. 538-547.
16. Muldoon M., Manuck S., Matthews K. Lowering cholesterol concentration and mortality: a quantitative review of primary prevention trials // Brit. Med. J. – 1990. – Vol. 301. – P. 309-314.
17. Muldoon M., Manuck S., Mendelson A. Cholesterol reduction and non-illness mortality: meta-analysis of randomized clinical trials // Brit. Med. J. – 2001. – Vol. 322. – P. 11-15.
18. Pedersen T., Berg K., Cook T. Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during years in the Scandinavian simvastatin survival study // Arch. Intern. Med. – 1996. – Vol. 156. – P. 2085-2092.
19. Primatesta P., Poulter N. Lipid concentrations and the use of lipid lowering drugs: evidence from a national cross sectional survey // Brit. Med. J. – 2000. – Vol. 321. – P. 1322-1325.
20. Ray J., Mamdani M., Tsuyuki T. Use of statins and subsequent development of deep vein thrombosis // Arch. Intern. Med. – 2001. – Vol. 161. – P. 1405-1410.
21. Sacks F., Moye L., Davis B. Relationship between plasma LDL concentration during treatment with pravastatin and recurrent coronary events in the Cholesterol and Recurrent Events trial // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 1446-1452.
22. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. – 1994. – Vol. 344. – P. 1383-1389.
23. Schienger R., Haefeli W., Jick H. Risk of cataract in patients treated with statins // Arch. Intern. Med. – 2001. – Vol. 161. – P. 2021-2026.
24. Soumerai S., McLauglin T., Gurvitz J. Effect of local medical opinion leaders on quality of care for acute myocardial infarction: a randomized controlled trial // J. Amer. Med. Assoc. – 1998. – Vol. 279. – P. 1358-1363.
25. Soumerai S., McLauglin T., Spiegelman D. Adverse outcomes of underused of beta-blockers in elderly survivors of acute myocardial infarction // J. Amer. Med. Assoc. – 1997. – Vol. 277. – P. 115-121.
26. Tang J., Armitage J., Silagy C. Systematic review of dietary intervention trials to lower blood total cholesterol in free-living subjects // Brit. Med. J. – 1998. – Vol. 316. – P. 1213-1218.
27. Wardle J., Armitage J., Collins R. Randomized placebo controlled trial of effect on mood of lowering cholesterol concentration // Brit. Med. J. – 1996. – Vol. 313. – P. 73-78.
28. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 1440-1445.

Problems of the usage of statines in patients with cardiovascular diseases

V.G. Perederiy, N.N. Bezyuk

Extension of indications for usage of statins in treatment and prophylactics of cardiovascular diseases is one of the most important achievements of cardiology in recent years. The growing role of statins in pharmacotherapy is related to their newly discovered non-lipid mechanisms. The discussion article considers real necessity in statins usage, the possibilities to implement treatment recommendations in Ukraine, cost – effectiveness ratio, the reasons for low compliance to the treatment.