КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, гиполипидемическая терапия, статины

Несмотря на определенные успехи некоторых стран Западной Европы, Северной Америки в борьбе с заболеваниями, обусловленными атеросклерозом (ишемическая болезнь сердца (ИБС), нарушение мозгового кровообращения, болезни периферических артерий), общее положение в мире характеризуется тенденцией к ухудшению. Это касается, в первую очередь, таких стран, как Россия, Польша, Болгария, Румыния. В Украине также ИБС и инсульт являются основными причинами сокращения средней продолжительности жизни.

В настоящее время при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ИБС, наиболее широко используют симптоматическую терапию (антиангинальную и метаболическую), которая направлена в основном на повышение качества жизни. Опыт других стран показывает, что снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ИБС, обусловлено первичной и вторичной профилактикой атеросклероза.

Клинические проявления атеросклероза. Клиническое и прогностическое значение атеросклероза определяется количеством атеросклеротических бляшек (10–20 %), подвергшихся повреждению (эрозии, трещине, надрыву, разрыву) с последующим формированием пристеночного тромба, стенозирующего просвет сосуда вплоть до его окклюзии.

Эти повреждения зависят от стадии развития и морфологических особенностей атеросклеротических бляшек [3, 7, 8]. На ранних этапах они содержат большое, асимметрично расположенное (относительно размера всей бляшки) ядро с большим количеством липидов и макрофагов, с тонкой, содержащей незначительное количество коллагена покрышкой (верхняя часть фиброзной капсулы бляшки, обращенная в просвет сосуда). Это так называемые “ранимые” бляшки, которые заполняют незначительную часть просвета сосуда, то есть являются эксцентрическими. Благодаря своей эластичности и небольшим размерам они обычно не вызывают гемодинамически значимого сужения артерий, нередко не выявляются при ангиографии и, как правило, не являются объектом вмешательства при плановых хирургических методах лечения ИБС [1, 3, 6].

Истончению и ослаблению фиброзной капсулы и увеличению риска повреждения атеросклеротической бляшки способствует быстрое, более чем на 30 %, увеличение размера ее мягкого ядра. Но главная роль в нестабильности (неустойчивости) атеросклеротической бляшки, по современным представлениям, принадлежит воспалительному процессу, индуцированному окисленными липопротеинами низкой плотности (ЛПНП). Воспалительные клетки (макрофаги, Т-лимфоциты), инфильтрирующие атеросклеротическую бляшку, способствуют ее дестабилизации посредством нескольких механизмов. Активированные макрофаги экспрессируют матричные металлопротеиназы – протеолитические ферменты, разрушающие коллаген, основной компонент, обеспечивающий прочность соединительно-тканной капсулы. Продуцируемые макрофагами и Т-лимфоцитами цитокины (интерлейкин-1b, фактор некроза опухолей-a, интерферон-g) оказывают цитотоксическое действие на гладкомышечные клетки, ингибируют их пролиферацию и синтез коллагена, что также ведет к ослаблению фиброзной покрышки. Кроме этого, цитокины играют ключевую регуляторную роль в проникновении воспалительных клеток в стенку сосудов, модулируют гемостатические свойства эндотелия, способствуя возникновению протромботического состояния [1, 4, 6, 10, 11, 14].

Пусковым механизмом повреждения нестабильных атеросклеротических бляшек могут служить гемодинамические факторы (повышение и резкое изменение артериального давления, повышение частоты и силы сокращений сердца, спазм, компрессия и растяжение сосудов), приводящие ктак называемой “усталости” фиброзной капсулы бляшки [18].

Нарушение целостности атеросклеротической капсулы (эрозия, трещина, надрывы, разрывы) приводит к контакту высокотромбогенных субэндотелиальных структур и содержимого бляшки с клетками крови и неизбежному образованию тромба с частичной или полной окклюзией сосуда. Этот процесс получил название атеротромбоза. Клинические проявления при этом зависят от локализации процесса (сосуды головного мозга, венечные артерии сердца или периферические артерии конечностей), от диаметра сосуда, степени и продолжительности окклюзии, своевременности и эффективности лечебных мероприятий. При пристеночном тромбозе в венечных артериях развивается так называемый острый коронарный синдром (ОКС) – нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q. При полной обтурации тромбом венечной артерии развивается инфаркт миокарда с зубцом Q [21, 29].

Нарушение мозгового кровообращения (транзиторная ишемия мозга или ишемический инсульт) возникают вследствие частичной или полной закупорки церебральных артерий либо тромбами, либо эмболами [29].

Клинические проявления ишемии периферических артерий (перемежающаяся хромота, боль, судороги или слабость в мышцах ног во время физических нагрузок) свидетельствуют о наличии атеросклеротического процесса в артериях нижних конечностей. Эти проявления хронической сосудистой недостаточности встречаются значительно чаще, чем критическая ишемия нижних конечностей, и являются достоверным признаком генерализации атеросклеротического процесса.

В части случаев (от 8 до 10 %, при сахарном диабете – до 22 %) тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки может протекать бессимптомно [8], с последующей инкорпорацией (организацией интрамуральных тромбов), что является одним из механизмов роста атеросклеротической бляшки и возникновения хронической недостаточности регионального кровообращения (стабильная стенокардия, хроническая недостаточность мозгового кровообращения, облитерирующий атеросклероз периферических артерий) [29].

В настоящее время признано, что возникновение, прогрессирование атеросклероза и развитие его осложнений можно предотвратить при изменении образа жизни (отказ от курения, повышение физической активности, соблюдение антиатерогеннойдиеты), а также при наличии соответствующих показаний – назначении адекватной гиполипидемической, антигипертензивной, антидиабетической и антитромбоцитарной терапии.

Медикаментозная коррекция липидного обмена. Основываясь на результатах многочисленных исследований, необходимо отметить, что коррекция липидного обмена дала наибольшие практические результаты в лечении заболеваний, обусловленных атеросклерозом [2].

Мета-анализ 38 исследований показал, что снижение на 10 % уровня общего холестерина уменьшает на 15 % смертность от ИБС (Р<0,001) и на 11 % – общую смертность [15, 16].

Немедикаментозные методы (диета, изменение образа жизни являются необходимым, но недостаточным условием лечения пациентов с атеросклерозом, поскольку в большинстве случаев не позволяют достичь так называемого “целевого” уровня общего холестерина (ХС) и ХС ЛПНП (общий ХС менее 5 ммоль/л, ХС ЛПНП менее 3 ммоль/л по рекомендациям Европейского общества кардиологов).

Тактика коррекции гиперлипидемии определяется степенью коронарного риска, который зависит как от уровня ХС, так и от наличия других факторов риска развития ИБС.

Согласно рекомендациям Национальной образовательной программы по холестерину США (NCEP), гиполипидемическая терапия показана всем пациентам при уровне ХС более 6,2 ммоль/л, а при наличии нескольких факторов риска коронарного атеросклероза – при уровне более 5,2 ммоль/л.

В качестве медикаментозных липидокорригирующих средств в настоящее время используют фибраты, секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту и ее производные, пробукол и статины.

Статины. Из всех гиполипидемических препаратов наиболее оптимальными, с точки зрения клинической эффективности и безопасности, являются статины – как природные, так и синтетические соединения, способные эффективно тормозить процесс развития атеросклероза и тем самым снижать показатели заболеваемости и летальности его клинических проявлений [2, 8, 18, 23, 27, 39].

Наиболее известными и широко используемыми статинами в настоящее время являются ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин и аторвастатин.

Гиполипидемический механизм действия статинов заключается в ингибировании синтеза ХС в печени и увеличении числа рецепторов к ЛПНП, что способствует удалению ХС из циркулирующей крови. Статины также умеренно повышают концентрацию ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Снижение уровня триглицеридов (ТГ) прямо пропорционально зависит от их исходного уровня и от способности препарата снижать уровнь ХС ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Классическим показанием к назначению статинов до последнего времени являлось повышение уровня ХС (гиперлипидемия IIа типа) и повышение уровня ХС в сочетании с ТГ (гиперлипидемия IIб типа). В зависимости от дозы и типа препарата статины снижают уровень ХС ЛПНП на 19–60 % [9, 16].

Так как ИБС тесно ассоциируется с уровнем ХС крови, было высказано предположение, что снижение уровня ХС является главным, если не единственным, механизмом, лежащим в основе положительного действия статинов. Однако дальнейшие исследования дали основание предполагать, что положительный эффект статинов выходит за пределы их гиполипидемического действия [15, 16, 26, 29, 37].

Так, анализ результатов Западно-Шотландского исследования по профилактике ИБС (WOSCOP) [18, 40, 47] и исследования CARE [40] показал, что несмотря на сравнимый уровень ХС сыворотки крови, риск ИБС у пациентов, принимавших статин, был достоверно ниже, чем у пациентов, принимавших плацебо. Еще более убедительные данные представлены в результатах мета-анализа исследований липидокорригирующей терапии статинами и другими холестеринснижающими препаратами: риск развития инфаркта миокарда у пациентов, принимавших статины, был значительно ниже, чем у пациентов, принимавших другие холестеринснижающие препараты, несмотря на сравнимое снижение уровня ХС в обеих группах [10, 23, 36]. Более поздние исследования (FATS, MIRACL, HPS) также подтвердили, что положительный клинический эффект статинов обусловлен не только нормализацией липидного обмена.

Согласно последним данным, статины благотворно влияют на миграцию и функциональное состояние макрофагов, а также на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток в стенке сосудов, улучшая тем самым ее биомеханические и гистохимические характеристики. В частности, инактивируя макрофаги, статины уменьшают продукцию в них так называемых металлопротеиназ и провоспалительных цитокинов, разрыхляющих покрышку и тем самым дестабилизирующих атеросклеротическую бляшку. В результате снижается риск разрыва атеросклеротической бляшки ивнутрисосудистого тромбообразования. Угнетение миграции и пролиферации гладкомышечных клеток приводит к уменьшению потенциального объема атеромы [19, 22].

Механизм антикоагулянтного действия статинов довольно сложен. Эти препараты снижают уровень фибриногена плазмы, нормализуют липидный состав мембран клеток крови, ингибируют АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов, угнетают продукцию тромбоксана и уменьшают концентрацию первого ингибитора тканевого активатора плазминогена.

Недавние экспериментальные исследования показали, что вазопротекторное действие статинов реализуется также благодаря повышению эндотелием синтеза оксида азота [16, 29], который обладает вазодилататорным, антипролиферативным и антиапоптотическим действием, тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Интересные данные, полученные в недавно закончившемся исследовании HPS (Heart Protection Study) [27], свидетельствуют о том, что статины снижают общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и количество инсультов независимо от исходного уровня ХС.

Таким образом, благодаря гиполипидемическим и плейотропным (независимых от гиполипидемических) эффектам статины приводят к стабилизации липидного ядра атеросклеротической бляшки, нормализации функции эндотелия и многочисленных эндотелийзависимых процессов (вазодилатация, проницаемость, адгезия и взаимодействие клеточных элементов крови), ингибированию воспалительных, тромбообразующих и вазоспастических процессов [11].

По-видимому, как гиполипидемические, так и плейотропные эффекты вносят свой вклад в реализацию антиишемических и антиатерогенных процессов. В конечном итоге четко выделить эффекты статинов, связанные со снижением уровня липидов, от нелипидных (плейотропных) механизмов невозможно [2, 4, 5].

Плейотропные эффекты статинов, включающие противовоспалительный, антитромботический и нормализующий функцию эндотелия, являются, по-видимому, ответственными за быстроту начала действия статинов, что дало основание для принципиально нового формирования стандартов ведения больных с ОКС.

Среди статинов клинически наиболее эффективными являются симвастатин и правастатин. Именно применение в крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях правастатина (CARE и WOSCOPS) и симвастатина (4S и HPS) продемонстрировало достоверное улучшение основных анализируемых клинических показателей: снижение риска “коронарной” летальности на 20–42 %, частоты развития инфаркта миокарда – на 25–37 %, частоты развития инсульта – на 28–31 %.

В исследовании MAAS [28] показано, что длительное, в течение 4 лет, применение адекватных доз симвастатина может приводить к существенному замедлению прогрессирования и даже вызывать обратное развитие атеросклеротических изменений в венечных артериях [32]

Как правило, лечение статинами переносится хорошо. Наиболее значимым побочным действием является влияние на функцию печени и мышечную систему. Приблизительно у 1 % больных уровень трансаминаз повышается более чем в 3 раза, причем этот эффект зависит от дозы. Если наблюдается такая реакция, то применение препарата должно быть прекращено; после этого концентрация ферментов нормализуется в течение 2–3 мес. Один из главных неблагоприятных эффектов статинов – это миопатия: боли или слабость в мышцах в сочетании с повышением креатинкиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия при монотерапии статинами встречается приблизительно у 1 больного из 1000 и является дозозависимой. При этом иногда наблюдают такие симптомы, как лихорадка и общее недомогание; эти проявления отмечены при повышенных концентрациях препарата в сыворотке. Среди факторов риска развития миопатии можно назвать дисфункцию печени, почечную недостаточность, гипотиреоз, пожилой возраст, тяжелые инфекции и прием некоторых лекарственных средств (иммунодепрессантов, антикоагулянтов непрямого действия, циклоспоринов, гемфиброзила) [2, 8].

Иногда для достижения рекомендуемых концентраций ХС необходимо сочетать статины с другими гиполипидемическими препаратами. Однако одновременное применение нескольких лекарственных препаратов связано с повышенным риском развития побочных эффектов. При этом необходимо убедиться, что больной правильно проинформирован о возможных побочных эффектах препаратов и будет строго следовать рекомендациям врача.

Решенные и нерешенные вопросы о применении статинов. В настоящее время выявляются все новые и новые факты о механизме действия и результатах лечения статинами. Естественно, что возникают дополнительные нерешенные вопросы, к которым следует отнести:

• Статины, возраст и пол.
• Когда назначать статины?
• Как быстро следует ожидать эффект?
• Оптимальные дозы статинов.
• До какой степени снижать уровень общего ХС и ХС ЛПНП?
• Эффективны ли статины при исходно нормальном уровне холестерина?
• Сроки лечения статинами (продолжительность).
• Оптимальный выбор препарата.
• Кому показана терапия статинами?

Результаты изучения Шведского и Немецкого регистров свидетельствуют о том, что в практической деятельности врачи назначают статины более “перспективным”, молодым больным [4]. Не исключено, что дополнительным объяснением этого обстоятельства является тот факт, что пожилой возраст рассматривают как фактор риска возникновения миопатии при лечении статинами. Оставалось неясным, отмечают ли положительный эффект статинов у пожилых лиц (75–84 лет) и женщин?

По результатам исследования HPS [27], в которое включали пожилых мужчин и женщин, положительные эффекты (снижение на 1/3 риска “сердечных атак”, инсультов и необходимость в реваскуляризации) не зависели от пола, возраста и исходного уровня ХС. О положительном эффекте статинов на течение заболеваний сердечно-сосудистой системы у пожилых свидетельствуют и результаты исследования PROSPER [30].

В последнее время имеется ряд клинических сообщений [41, 46], свидетельствующих о положительном влиянии статинов на течение остеопороза у женщин.

Когда назначать статины? До последнего времени при выборе тактики лечения рекомендовали назначать статины, как только поставлен диагноз атеросклеротического поражения сосудов, а при острых ситуациях (ОКС, острый инфаркт миокарда) – в день выписки больного из стационара. Однако в последнее время опубликованы данные, свидетельствующие о том, что назначение статинов в первые часы и дни ОКС может существенно улучшить течение и прогноз заболевания [3, 9, 12, 13, 19, 26, 31, 34, 35, 43].

Эти выводы сделаны, прежде всего, на основании мета-анализа регистров (Шведского и Немецкого) и на основании результатов исследований, спланированных для других целей (побочная информация).

Результаты же специально спланированных рандомизированных исследований пока можно назвать достаточно неопределенными или, по крайней мере, скромными [20, 30, 31].

В исследовании Florida [22] применение флувастатина в дозе 80 мг у пациентов с острым инфарктом миокарда и уровнем общего ХС менее 6,5 ммоль/л не влияло по сравнению с плацебо на ишемию миокарда, регистрируемую с помощью амбулаторного мониторирования ЭКГ в течение 48 ч в исходном состоянии, через 6 нед и 12 мес. Не было статистически достоверных различий в больших клинических проявлениях (сердечно-сосудистая смерть, несердечная смерть, возвратный инфаркт миокарда).

Как известно, в исследовании MIRACL основной положительный эффект раннего применения больших доз статинов при ОКС (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q) заключался в снижении госпитализаций по поводу дестабилизации стенокардии [3, 20, 35]. Частота случаев смерти и развития инфаркта миокарда не зависела от лечения аторвастатином. Для включения в это исследование не было ограничений (нижнего лимита) по исходному уровню общего ХС и ХС ЛПНП.

По результатам исследований SYMPHONY и SYMPHONY-2 [22] при ОКС у пациентов с гиперхолестеринемией отмечали дополнительный положительный эффект раннего назначения статинов, а при низком исходном уровне ХС – его отсутствие и даже ухудшение [30]. По мнению авторов [30], это обстоятельство объясняется тем, что именно плейотропные свойства статинов при ОКС могут вызвать как положительные, так и негативные эффекты. Положительный эффект статинов у этих пациентов обусловлен их противовоспалительными, антитромбоцитарными и антитромботическими свойствами. Но способность статинов за короткий срок ингибировать гладкомышечные клетки и, следовательно, синтез коллагена и эластина, может приводить к дальнейшей дестабилизации атеросклеротической бляшки и замедлению процесса заживления. Установить, где находится баланс между этими эффектами, и, тем более, управлять ими в настоящее время не представляется возможным.

Ответы на вопросы о назначении или неназначении статинов в ранние сроки ОКС без повышенного уровня ХС, об оптимальном уровне снижения ХС при ОКС во многом будут зависеть от результатов исследований A-to-Z и PROVE-IT. В исследовании A-to-Z, результаты которого ожидаются через 1–2 года, сравнивают эффекты раннего и позднего назначения симвастатина. В исследовании PROVE-IT сравнивают эффекты двух разных (правастатин и аторвастатин) статинов в ранние сроки ОКС, но при этом предусмотрено определить оптимальный уровень снижения ХС. Пока же, по-видимому, следует ориентироваться на мнение E. Braunwald [20], что ряд клинических наблюдений и два спланированных рандомизированных плацебо-контролируемых исследования (MIRACL и PACT) [31, 44] свидетельствуют о безопасности и целесообразности раннего назначения статинов при ОКС.

Одним из аргументов в пользу раннего назначения статинов, во всяком случае до выписки из стационара, является тот факт, что пациенты в этом случае с большей вероятностью будут длительное время применять эту терапию, чем при более позднем назначении на амбулаторном этапе.

Недавние исследования показали, что противовоспалительный эффект статинов (снижение С-реактивного белка) проявляется уже в течение первых недель (в период с 7-го по 14-й день) и этот эффект не связан со снижением уровня ХС ЛПНП [28]. Этим обстоятельством объясняется относительно быстрое наступление клинического эффекта при применении статинов, особенно при ОКС: по результатам изучения Шведского регистра смертность при назначении статинов достоверно снижалась через 30, 60, 90 сут и через 1 год. Через 1 год по всей группе риск смерти снизился на 57 %. А по результатам исследования PURSUIT [13, 33] и PRISM [34, 35], у больных, дополнительно получавших статины, через 30 сут риск смерти снизился на 64 %, у больных, не получавших эти препараты, – на 51 %.

По данным мониторирования ЭКГ в течение 48 ч, статины (правастатин, ловастатин) существенно уменьшают частоту и тяжесть приступов стенокардии уже через 4 мес лечения [2]. Использование симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией, но без признаков ИБС уже через 1 мес приводило к улучшению исходно нарушенной функции эндотелия, оцениваемой по вазодилататорной реакции на ацетилхолин [2]. В исследованиях, в которые включали пациентов через 3 (CARE, LIPID) и через 6 (4S) мес после острых коронарных эпизодов, положительные клинические эффекты регистрировали значительно позже (через 6–7мес). Еще позже, через 4 года (MASS) наступали, как известно, минимальные анатомические изменения в венечных артериях.

Оптимальная доза статинов. Дозу каждого статина следует подбирать индивидуально с учетом цели лечения (первичная, вторичная профилактика), исходного липидного спектра (общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП) и ответа на лечение. Идеальным результатом считают достижение целевого уровня ХС ЛПНП менее 3 ммоль/л (Европейский стандарт) и 2,6 ммоль/л (Американский стандарт). Стартовая доза симвастатина для первичной профилактики составляет 10 мг, для вторичной профилактики (лечение больных с клиническими проявлениями атеросклероза) – 20 мг с последующим повышением доз до 40 мг в сутки. В такой дозе препарат принимают однократно перед сном. В исследовании 4S симвастатин назначали в дозе 20–40 мг, в исследовании HPS – 40 мг. Терапевтическая доза аторвастатина колеблется от 10 до 80 мг в сутки.

Имеются сообщения об эффективном и безопасном применении высоких доз (80–160 мг) симвастатина [10].

До какой степени снижать уровень холестерина, и эффективны ли статины при его исходно нормальном уровне? Существует две точки зрения о степени снижения общего ХС и ХС ЛПНП. Первая, основанная на ретроспективном анализе многочисленных исследований: клинические и ангиографические эффекты гиполипидемической терапии у больных с коронарным атеросклерозом прямо пропорциональны степени снижения ХС ЛПНП [17, 24, 28, 32, 39].

Данные ангиографических исследований свидетельствуют о том, что для того, чтобы предотвратить прогрессирование атеросклероза в венечных артериях, необходимо снизить уровень общего ХС не менее чем на 25 %, а ХС ЛПНП – на 35–40 % [32, 40].

По результатам многоцентровых исследований, риск смертности от ИБС и число случаев нефатального инфаркта миокарда уменьшались на 7 % на каждые 0,6 ммоль/л снижения общего ХС в течение 2 лет лечения симвастатином и на 22 % в течение последующих 3–5 лет. В исследовании 4S уровень ХС снизился в среднем на 1,8 ммоль/л (25 %). При этом риск смерти от ИБС и число нефатальных инфарктов миокарда снизились на 26 % в течение первых 2 лет и на 46 % в последующие годы [39].

На основании ряда ангиографических исследований можно сделать вывод, что для стабилизации атеросклеротического процесса нужно снизить ХС ЛПНП не менее чем на 30 % в течениеболее чем 2 лет, а для полной остановки прогрессирования атеросклероза – на 40 % и более [10]. Необходимо отметить, что степень снижения как общего ХС, так и ХС ЛПНП – дозозависимый процесс. В исследовании 4S под влиянием симвастатина в дозе 20–40 мг уровень общего ХС снизился на 25 %, ХС ЛПНП – на 35 % [38]. В дозе 40 мг/сут симвастатин снижает ХС ЛПНП на 41 %, а в дозе 80 мг/сутки – на 47 % [9].

В исследовании ALLHAT [24], продолжавшемся 4 года и 8 мес, у пациентов с артериальной гипертензией и умеренно выраженной гиперхолестеринемией под влиянием правастатина не отмечено существенного снижения смертности, фатальных или нефатальных случаев по сравнению с пациентами, получавшими “обычное лечение”.

Авторы объясняют отсутствие клинического эффекта низкой степенью снижения ХС, придерживаясь положения, что снижение уровня липидов является основным фактором, обеспечивающим клинические эффекты. Кроме того, исследование было не слепым, и в группе “обычного лечения” пациенты могли получать статины по назначению их лечащих врачей.

Вторая точка зрения, базирующаяся на анализах исследований CARE, WOSCOPS и HPS, заключается в том, что связь между степенью снижения уровня ХС под действием статинов и степенью клинического эффекта сохраняется до определенного уровня снижения ХС. В исследовании WOSCOPS частота несмертельных и смертельных приступов ИБС начинала снижаться с того момента, когда уровень ХС ЛПНП снизился на 24 %. При дальнейшем его уменьшении (даже до 40 %) не наблюдали дополнительного положительного эффекта [40]. По результатам исследования CARE, снижение риска тяжелых проявлений ИБС начиналось в тех случаях, когда уровень ХС ЛПНП снижался до 125 мг/дл, но дальнейшее его снижение до 100 мг/дл (целевой уровень по рекомендациям экспертов Национальной образовательной программы по холестерину США) не привело к дополнительному уменьшению этих проявлений [5, 37]. В соответствии с результатами недавно закончившегося исследования HPS [27], снижая уровень ХС ЛПНП, даже независимо от исходных величин, можно предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений. В этом исследовании применение симвастатина (40 мг) приводило к снижению смертности и заболеваемости у всей группы пациентов с высокой степенью риска (инфаркт миокарда или другие проявления ИБС в анамнезе, окклюзивные поражения периферических артерий, сахарный диабет, леченая артериальная гипертензия) с базальным уровнем ХС ЛПНП менее 3,5 ммоль/л (135 мг/дл). Инфаркт миокарда, инсульт или необходимость в реваскуляризации предотвращены у каждого четвертого больного. Отмечено снижение тяжелых осложнений ИБС даже у 12 пациентов с исходным уровнем ХС ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л (100 мг/дл). Авторы приходят к выводу, что не существует нижнего порога уровня ХС, при котором не было бы положительного эффекта статинов. Положительный эффект наблюдают даже у пациентов, у которых уровень ХС до лечения был ниже рекомендуемого как целевой.

На какой срок назначать статины? Несомненно, лечение должно быть рассчитано на длительное, практически постоянное применение того или иного препарата, а иногда и их комбинаций. Есть отдельные сообщения о том, что назначать статины на непродолжительный срок – хуже, чем вообще их не назначать, так как отмена этих препаратов увеличивает риск смерти пациентов от инфаркта миокарда [30]. По мнению авторов, патофизиологический механизм реализации синдрома отмены заключается в снижении синтеза оксида азота стенкой сосуда, ранее увеличенного под влиянием статинов. Интересны сведения, полученные из ретроспективного анализа подгруппы исследования PRISM [34, 35], о том, что отмена статинов у пациентов с ИБС, поступающих в стационар с обострением болевого синдрома, приводит к повышению риска смерти и нефатального инфаркта миокарда не только по сравнению с теми, кто не прекращал лечения, но и по сравнению с теми пациентами, которые вообще ранее не получали статины. Тем не менее, учитывая доказанные плейотропные эффекты статинов в течение первых 7–14 сут, применение статинов при ОКС возможно и можно рекомендовать проведение относительно коротких курсов лечения (2–3 мес), особенно в период дестабилизации заболевания. Тем более что, по данным ряда исследований [31, 39], прекращение лечения статинами, даже через 1 мес, не вызывало каких-либо побочных эффектов (феномен рикошета или отмены). Данная точка зрения ни в коем случае не должна противопоставляться одному из основных принципов гиполипидемической терапии – лечиться длительно, а в идеале – постоянно. Она диктуется, прежде всего, экономическими, а порой и психологическими соображениями: большинство больных в первое время плохо воспринимают информацию о необходимости лечиться на протяжении всей жизни.

Onmuмальный выбор препарата. Из зарегистрированных в нашей стране статинов доступными и наиболее известными являются ловастатин, симвастатин и аторвастатин. Положительные клинические эффекты (уменьшение смертности, частоты инфарктов миокарда, нестабильной стенокардии и необходимости в оперативном лечении ИБС) в многочисленных многоцентровых рандомизированных исследованиях доказаны в основном с применением так называемых природных (ловастатин, симвастатин, правастатин) статинов.

Как природные, так и синтетические (аторвастатин, гленвастатин, росувастатин) [37] препараты метаболизируются в печени, однако с существенной разницей между ними. Природные статины, в отличие от синтетических, поступают в организм в неактивной форме (пролекарство), превращаются в активные метаболиты и действуют в печени, не достигая периферических тканей, что снижает риск миопатии. Более длительный период полувыведения синтетического препарата аторвастатина способствует развитию тахифилаксии (повышение уровня ХС ЛПНП при длительном приеме препарата). Другим нежелательным свойством аторвастатина является возможное повышение уровня фибриногена и меньшее, по сравнению с симвастатином, увеличение ЛПВП. Однако данные о ЛПВП, фибриногене, появлении и клиническом значении тахифилаксии при лечении аторвастатином так же, как и данные о его длительной безопасности и влиянии на смертность и другие клинические проявления атеросклероза, должны быть подтверждены в длительных проспективных исследованиях, которые будут завершены в ближайшие 1–2 года.

По показателям безопасности, эффективности и изученности в настоящее время бесспорным лидером среди статинов является симвастатин.

В настоящее время на территории СНГ, в Прибалтике и странах Европы широкое распространение получил симвастатин (вазилип фирмы “KRKA”, Словения). По результатам наших исследований, применение этого препарата в дозе 20 мг в сутки уже в течение 6 нед приводило к снижению уровня ХС ЛПНП до целевого (менее 3,0 ммоль/л) у 68 % больных с ИБС и исходной гиперлипидемией. А противовоспалительный эффект, определяемый по снижению уровней sICAM, ФНО-a интерлейкина-1b и интерлейкина В-6, наступал уже через 18 сут [25]. При этом следует отметить хорошую переносимость изученной формы симвастатина.

Некоторые практические рекомендации по гиполипидемической терапии или кому назначать статины. Прежде всего, статины необходимы пациентам с уже установленным диагнозом клинических проявлений атеросклероза (ИБС, ишемическая болезнь мозга, окклюзионные поражения периферических артерий).

Распространенное мнение о том, что у больных с ИБС или другими проявлениями атеросклероза момент для начала липидокорригирующего лечения уже упущен, неверно. Наиболее существенное улучшение прогноза способна обеспечить именно гиполипидемическая терапия, а не антиангинальная, возможности которой в основном исчерпываются повышением качества жизни. В настоящее время нет каких-либо статистических данных о частоте применения гиполипидемических средств в Украине. Однако есть основание предполагать, что по разным причинам многие больные лишены эффективного липидокорригирующего лечения при наличии атеросклеротических поражений сосудов. Одной из основных причин является недостаточная осведомленность практических врачей об основных положениях и возможностях этой терапии.

Результаты исследования HPS и ряда клинических работ продемонстрировали положительную роль статинов во вторичной профилактике ИБС и ишемической болезни мозга и предупреждении проявлений сосудистой деменции у лиц пожилого возраста и женщин.

Отмечен выраженный профилактический эффект статинов у пациентов с сахарным диабетом как с ИБС, так и без ИБС, поэтому вполне оправдано они показаны для данной категории больных.

Исходный уровень общего ХС и ХС ЛПНП в плазме крови следует определять натощак не менее 2–3 раз в течение 3 сут подряд. Целевым уровнем считают снижение ХС ЛПНП менее 3,0 ммоль/л (130 мг/дл) или даже 2,6 ммоль/л (100 мг/дл).

Так как в нашей стране не везде определяют уровень ХС ЛПНП, можно ориентироваться на целевой уровень общего ХС (160 мг/дл или 4,1 ммоль/л) или руководствоваться его снижением в процентном отношении (на 25 % от исходного уровня).

В настоящее время имеется достаточное количество данных (CARE, HPS, PROSPER), указывающих на то, что каждый больной с клиническими проявлениями атеросклероза должен получать лечение статинами независимо от исходного уровня ХС. Это тем более важно, поскольку довольно часто (40–50 %), особенно после перенесенного инфаркта миокарда, инсульта или реваскуляризации миокарда, концентрация ХС становится существенно ниже обычного для данного больного уровня.

Появление статинов стало поворотным пунктом в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Их применение положительно влияет на риск развития цереброваскулярных заболеваний позволяет говорить в настоящее время о второй “волне” применения статинов [28].

С 1999 г. Американская ассоциация по профилактике мозгового инсульта рекомендует назначать статины при гиперлипидемии и ИБС в целях предотвращения нарушений мозгового кровообращения.

В странах, где за последнее время достигнуты значительные успехи в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, неназначение больному с ИБС липидокорригирующей терапии статинами становится редкостью.

В настоящее время активно обсуждается роль статинов в лечении артериальной гипертензии. Не вызывает сомнений, что лечению статинами подлежат больные с артериальной гипертензией и клиническими проявлениями ИБС, дислипидемией и другими факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. По предварительным результатам исследования ASCOT [42], органопротекторный эффект статинов у больных с артериальной гипертензией отмечали и у лиц с нормальным уровнем ХС. Однако остается неясным, до какой степени статины предупреждают повреждение органов-мишеней независимо от влияния на липидный профиль [42]?

Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо установить, способны ли известные плейотропные эффекты статинов предупреждать повреждение органов-мишеней без снижения уровня ХС и без снижения артериального давления. Последние экспериментальные работы [45] позволяют положительно ответить на этот вопрос: установлен факт, что статины вызывали ренопротекторный эффект у животных с заболеванием почек при нормальном артериальном давлении и нормальном уровне ХС. Вполне возможно, что это протекторное действие статинов касается не только почек, но и других органов и, в первую очередь, сердца и мозга. Не исключено, что после дополнительных клинических исследований статины будут использоваться в лечении больных с артериальной гипертензией и хронической почечной недостаточностью наряду с препаратами, корригирующими артериальное давление [45].

Подводя итог, необходимо отметить, что в настоящее время при адекватном подходе к лечению атеросклероза (назначение статинов) реально достижимы следующие цели:

1. Предотвращение развития атеросклеротической бляшки.
2. Стабилизация атеросклеротической бляшки:

а) предупреждение повреждения;
б) лечение поврежденной атеросклеротической бляшки.

Клиническими эффектами при этом будут снижение общей и коронарной смертности, уменьшение количества инфарктов, инсультов, госпитализаций и необходимости оперативных вмешательств.

Литература

1. Амосова Е.Н. Гиполипидемическая терапия при ишемической болезни сердца // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 6. – С. 13-17.
2. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза – М: “Триада-Х”, 2000. – 411 с.
3. Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения // Клинич. фармакология и терапия. – 2001. – Т. 3, № 10. – С. 2-7.
4. Волков В.И. Атеросклероз и атеротромбоз: патогенез, клинические проявления, лечение // Лікування та діагностика. – 2002. – № 2. – С. 13-22.
5. Грацианский Н.А. Статитны как противоспалительные средства // Кардиология. – 2001. – № 12. – С. 14-25.
6. Грацианский Н.А. Все больше данных указывает на то, что практически каждый больной коронарной болезнью сердца должен получать гиполипидемическое средство // Клинич. фармакология и терапия. – 1997. – № 6 (5). – С. 1-4.
7. Дзяк Г.В., Коваль Е.Л. Атеросклероз и воспаление // Проблемы старения и долголетия. – 1999. – № 3. – С. 316-326.
8. Лутай М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу // Укр. кардіол. журн. – 2001. – Додаток 2. – С. 4-7.
9. Пархоменко А.Н., Лутай Я.М., Брыль Ж.В. Безопасность и эффективность раннего применения симвастатина у больных с острыми коронарными синдромами без элевации сегмента ST на электрокардиограмме // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 6. – С. 19-23.
10. Сусеков А.В. Обоснование повышения доз статинов в клинической практике // Терапевт. архив. – 2001. – № 4. – С. 76-80.
11. Anderson T.J., Meredith I.T., Yeung А.С. et al. The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion // New Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 332. – P. 488-493.
12. Aronow H. Subgroup analysis from PURSUIT Study. Data on file, MSD.
13. Aronow H.D., Topol E.J., Roe M.T. et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study // Lancet. – 2001. – Vol. 357. – P. 1063-1068.
14. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. et al. Elevated levies of interleukin-6 in unstable angina // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 874-877.
15. Blazing M.A., Ltmos J.A., Dyke С.К. et al. The A-to-Z trial: methods and rational for a single trial investigating combined use of low-molecular weight heparin with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban and defining the efficacy of early aggressive statin therapy // Amer. Heart J. – 2001. – Vol. 142. – Р. 211-217.
16. Bonetti P.O., Lerman L.O., Napoli С , Lerman A. Statin effects beyond lipid lowering are they clinically relevant? // Eur. Heart. J. – 2003. – Vol. 24. – P. 225-248.
17. Brown W.V. Novel approaches to lipid lowering: what is on the horizon // Amer. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 87, № 5A. – P. 23-27.
18. Саrо J., Klittich W., McGuire A. et al. The West of Scotland Coronary Prevention Study: economic benefit analysis of primary prevention with pravastatin // Brit. Med. J. – 1997. – Vol. 315. – P. 1577-1582.
19. Den Hartog F.R., Verhengt F.W.A. Early HMG reductase inhibition in acute coronary syndromes: prelimanary data from the Pravastatin in Acute ichemic Syndromes study // Eur. Heart. J. – 1997. – Vol. 19. – P. 402.
20. Early start treatment: benefit uncertain. – 2001: http // www.theheart.org. — Heart Wire. News, November 12.
21. Fuster V., Fayad Z.A., Badimon J.J. Acute coronary syndromes: biology // -Lancet. – 1999. – Vol. 353, № 2. – P. 5-9.
22. Liem F.H., van Boven A.J., Veeger N.J. et al. Effect of fluvastatin on ishemia acute myocardial infarction: a randomized trial // Eur. Heart J. – 2002. – № 23. – P. 1931-1937.
23. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardionascular event and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 1349-1357.
24. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patiens randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT) // J.A.M.A. – 2002. – Vol. 288, № 23. – P. 2998-3007.
25. Malaya L.T., Volkov V.I., Serik S.A. Influence of simvastatin on inflammatory activity in patients with ischemic heart disease // Seventh International Forum for the Evaluation of Cardiovascular Car “New Goals for Cardiovascular Car”, Monte-Carlo, Jaunary 23-25, 2002. – Monte-Carlo, 2002. – (Abstracts). – P. 68.
26. Michels K.B., Braunwald E. Estimating treatment effects from observational data – dissonant and resonant notes from the SYMPHONY trials // J.A.M.A. – 2002. – Vol. 287. – P. 3130-3132.
27. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. – 2002. – Vol. 360, № 9326. – P. 7-22.
28. Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS) Investigators, Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Mullticentre Anti-Atheroma Study (MAAS) // The Lancet. – 1994. – Vol. 344. – P. 633-638.
29. Napoli P.D., Taccardi A.A., Oliver M., De Caterina R. Statin and stroke: evidence for cholesterol-independent effects // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23. – P. 1908-1921.
30. Newby L.K., Kristinsson A., Bhapkar M.V. et al. Early statin initiation and outcome in patients with acute coronary syndromes // J.A.M.A. – 2002. – Vol. 287. – P. 3087-3095.
31. PACT: Early start of statin treatment after ACS safe, but has limited smiled impact at 30 days. – 2002: http: // www.theheart.org. – Heart Wire. News, May 15.
32. Pitt В., Mancini G.B.J., Ellis S.T. et al. Pravastatin imitation or atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC I): reduction of atherosclerosis progression and clinical evens // Amer. J. Cardiology. – 1995. – Vol. 26. – P. 1133-1139.
33. Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy (PURSUIT) // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 436-443.
34. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic syndrome management in patient limited by unstable signs and symptoms (PRISM-PLUS) // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 338. – P. 1488-1497.
35. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 337. – P. 1498-1505.
36. Ridker P.M., Rifai N., Preffer M.A. et. al. Inflammation pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 839-844.
37. Riesen W.F., Engler H., Risch M. et al. Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein // Eur. Heart. J. – 2002. – Vol. 23. – P. 207-215.
38. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Survival Study (4S) // Lancet. – 1994. – Vol. 344. – P. 1383-1389.
39. Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.В. et al. On behalf of the PROSPER study group. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 1623-1630.
40. Simens J., Furberg C.D., Braunwald E. et al. Effects of pravastatin on mortality in patients with and without coronary heart disease across a broad range of cholesterol levels // Eur. Heart. J. – 2002. – Vol. 23. – P. 207-215.
41. Staal A., Frith J.C., French M.H. et al. The ability of statins to inhibit bone resorption is directly related to their inhibitory effect on HMG-CoA reductase activity // J. Bone Miner Res. – 2003. – Vol. 18, №.1. – P. 88-96.
42. Statin arm of ASCOT study stopped early. – 2002: http: // www.theheart.org. – Heart Wire. News October 10.
43. Statins in hospital only for those without normal cholesterollevels, say Swedish researchers. – 2001: http: // www.theheart.org. – Heart Wire. News, January 25.
44. Statins should be given in hospital to ASC patients, despite mixed MIRACL data. – 2001: http: // www.theheart.org. – Heart Wire, News, April 3.
45. Takemoto M., Liao J.K. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors // Artheriscler. Tromb. Vasc. Biology. – 2001. – Vol. 21. – P. 1712-1719.
46. Waldman A., Kritharides L. The pleiotropic effects of HMG-CoA reductase inhibitors: their role in osteoporosis and dementia // Drugs. – 2003. – Vol. 63, № 2. – P. 139-152.
47. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. West of Scandinavian coronary Prevention Study. Identification of high-risk and comparition with cardiovascular intervention trials // Lancet. – 1996. – Vol. 348. – P. 1339-1342.

Pharmacologic treatment of atherosclerosis: solved and unsolved issues

V.I. Volkov

Potential decrease of mortality from cardiovascular diseases mostly depends on primary and secondary prophylactics of atherosclerosis. Modern conceps of atherosclerosis pathogenesis and mechanisms of its clinical manifestations’ formation are presented in this review. On the basis of the results of multi-center trials, other literature and original data the relevant issues of hypolipidemic therapy with statins are discussed. The special attention is payed to solved and unsolved issues concerning treatment with statins, i.e. gender aspects, terms of the treatment after myocardial infarction, the optimal dosage, target levels of cholesterol, efficacy of statines in patients with initially normal cholesterol level, the duration of the treatment, the choice of the optimal drug. In general, long-term treatment with statines makes possible to achieve the following aims: prevention of the development of atherosclerotic plaque, its stabilization, prevention of the progression of atherosclerosis and its regression.