У плацебо-контрольованих дослідженнях з медикаментозного лікування м’якої та помірної артеріальної гіпертензії (АГ) встановлено, що зниження рівня артеріального тиску (АТ) асоціюється із зменшенням ризику розвитку серцево-судинних подій та смерті. Ці сприятливі наслідки терапії були спочатку доведені для діуретиків, b-адреноблокаторів або їх поєднання на початку лікування АГ. Пізніше у клінічну практику були широко впроваджені більш нові класи антигіпертензивних засобів, у тому числі інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи кальцію і антагоністи ангіотензину ІІ. На початку цього дослідження не було відомо про позитивний ефект цих препаратів у хворих з АГ. Втім, докази про можливість інгібіторів АПФ коригувати порушену функцію серця дозволяли припустити, що ці препарати можуть мати, крім здатності знижувати рівень АТ, додатковий вплив на незалежні фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Раніше припускали, що надмірна активність ренін-ангіотензинової системи, крім впливу на рівень АТ, зумовлює несприятливі серцево-судинні ефекти.

Останнім часом у кількох дослідженнях оцінювали відмінності щодо впливу на виходи в пацієнтів з АГ залежно від схем антигіпертензивної терапії, що базуються на “традиційних” і більш нових препаратах. У жодному з досліджень, в яких застосовували інгібітори АПФ або антагоністи кальцію, не доведено чітких відмінностей щодо виходів у групах лікування. У дослідженні HOPE (2000) відзначено сприятливий вплив інгібіторів АПФ на виходи у пацієнтів з високим ступенем ризику, незважаючи на незначний вплив на рівень АТ або його відсутність. У дослідженні LIFE (2002) було доведено, що антигіпертензивна терапія із застосуванням антагоніста ангіотензину II лозартану була більш ефективна у запобіганні серцево-судинним подіям і смерті, ніж застосування b-адреноблокатора атенололу, незважаючи на подібне зниження АТ.

Мета нашого дослідження – оцінити можливі переваги певних терапевтичних схем щодо впливу на виходи у пацієнтів з АГ. Досліджували можливі відмінності виходів при активному лікуванні із застосуванням інгібіторів АПФ і діуретиків. На відміну від багатьох попередніх досліджень, у це дослідження включали літніх пацієнтів з АГ і незначною кількістю раніше перенесених серцево-судинних подій. Це дослідження здійснювалося сімейними лікарями в Австралії, і тому воно відображає рутинну клінічну практику лікування АГ.

Методи дослідження

Задум дослідження

Дослідження було проспективним, відкритим, з сліпою оцінкою кінцевих точок і проводилося у 1594 центрах сімейної медицини в Австралії. На етапі скринінгу рівень АТ вимірювали за допомогою ртутного сфігмоманометра у всіх осіб віком від 65 до 84 років, які відповідали критеріям відбору. У відібраних осіб здійснювали два послідовні початкові візити з інтервалом принаймні 1 тиж. Якщо раніше пацієнти приймали антигіпертензивні засоби, то принаймні за тиждень до початкових візитів їх прийом припиняли під медичним наглядом.

Критерії включення і виключення

Критерії включення у дослідження: середній рівень систолічного АТ, виміряний під час двох початкових візитів, у положенні пацієнта сидячи, – принаймні 160 мм рт. ст., діастолічного – принаймні 90 мм рт. ст. (якщо рівень систолічного АТ був принаймні 140 мм рт. ст.); відсутність перенесених протягом останніх 6 міс серцево-судинних подій; бажання дати інформовану згоду. Критерії виключення: будь-яке небезпечне для життя захворювання, наявність протипоказань до інгібіторів АПФ або діуретиків, концентрація креатиніну у плазмі крові понад 2,5 мг/дл (221 мкмоль/л), злоякісна гіпертензія, або деменція. Рандомізація для прийому інгібітора АПФ або діуретика здійснювалася централізовано по телефону, розпочалася у квітні 1995 р. і завершилася у червні 1998 р.

Завдання і лікування

Антигіпертензивну терапію здійснювали сімейні лікарі, які повинні були забезпечити її відповідність початковій рандомізації і досягнення цільових показників АТ. Мета полягала в досягненні зменшення систолічного АТ принаймні на 20 мм рт. ст. – до рівня менше 160 мм рт. ст., з подальшим зменшенням до рівня менше 140 мм рт. ст. за нормальної переносимості, а також зменшення діастолічного АТ принаймні на 10 мм рт. ст., до рівня менше 90 мм рт. ст., а згодом і до 80 мм рт. ст. Як засоби початкового лікування рекомендували призначати інгібітор АПФ еналаприл (ренітек, “Merck Sharp & Dohme”, США) і діуретик гідрохлоротіазид; утім, вибір специфічного препарату та його дози здійснював сімейний лікар.

Для досягнення цільових показників АТ в обох групах рекомендували додавати b-адреноблокатори, антагоністи кальцію і a-адреноблокатори. Рівень АТ реєстрували за допомогою ртутного сфігмоманометра під час кожного візиту. Щоб задокументувати кінцеві точки, карти пацієнтів, виписки з госпіталів та сертифікати смерті аналізували кожних 6 міс протягом усього періоду спостереження.

Кінцеві точки

Первинною кінцевою точкою були всі серцево-судинні події або смерть від будь-якої причини. Враховували початкові та подальші фатальні і нефатальні серцево-судинні події. До подій із специфічною причиною відносили такі: коронарні події, у тому числі інфаркт міокарда, раптова або швидка смерть від серцевих причин, інші випадки смерті від коронарних причин, коронарні події, асоційовані з терапевтичними втручаннями на вінцевих артеріях; інші серцево-судинні події, у тому числі серцева недостатність, гостра оклюзія великої артерії у будь-якому судинному басейні, крім церебрального або коронарного, смерть від некоронарних серцевих причин, розшаровуюча аневризма аорти або її розрив, або смерть від судинних причин; цереброваскулярні події, у тому числі інсульт і минущі ішемічні атаки. Оцінку потенційних кінцевих точок здійснював комітет, члени якого не знали, яке лікування отримував пацієнт після рандомізації.

Затвердження, підтримка і проведення дослідження

Протокол був затверджений етичним комітетом Королівського австралійського коледжу загальнихлікарів і виконаний відповідно до Гельсінської Декларації.

Всі пацієнти дали письмову інформовану згоду. Дослідження було проектом Австралійської дослідницької ради з проблем високого АТ, його задумали, розпочали і провели самі дослідники. Хоча проект фінансується спільно Урядом Австралії, Національною радою з досліджень у галузі охорони здоров’я і медицини, компанією “Merck Sharp & Dohme” і академічними інституціями, весь аналіз даних та написання статті здійснювалися незалежно комітетом з публікацій, без участі представників компанії “Merck Sharp & Dohme”.

Статистичний аналіз

У кожну групу необхідно було включити 3000 осіб, щоб досягти 90 % інформативності у виявленні 25 % різниці між групами лікування за частотою серцево-судинних подій протягом 5 років, якщо припускати, що їх частота становить 21 подію на 1000 пацієнто-років у групі діуретиків, і допускати втрату контакту з 15 % пацієнтів. Комітет з проведення дослідження вирішив припинити його, оскільки загальна кількість подій була значно більшою за ту кількість, яка вимагалася на основі оцінки розміру вибірки. Крім того, внаслідок продовження терміну включення у дослідження ресурси були обмежені. До закінчення дослідження не здійснювали жодних порівнянь отриманої кількості виходів. Здійснювали регресійний аналіз за Коксом. Усі результати базуються на аналізі “інтенції до лікування”.

Результати дослідження

Пацієнти

Усього на початку скринінгу було здійснено 54 288 візитів. Серед них 31 255 (58 %) пацієнтів отримували на момент візиту лікування з приводу АГ (n=25926) або мали неліковану АГ у діапазоні критеріїв, необхідних для відбору у дослідження (n=5329). Візит на початку дослідження здійснили всього у 8316 осіб, з них 4682 осіб були попередньо ліковані і 3634 – неліковані. 6083 особи (95 %) далі рандомізовано отримували препарати з груп інгібіторів АПФ (n=3044) або діуретиків (n=3039). Включення пацієнтів у дослідження тривало протягом 3 років, спостереження – протягом 4,1 року, загалом 24 702 пацієнто-років спостереження. Всі рандомізовані особи були враховані у підсумковому аналізі. Для хворих, з якими втратили контакт, використовували останні доступні дані; стан пацієнтів встановлено для всіх, за винятком двох пацієнтів.

Вихідні дані

Дві групи лікування були подібними за статтю, віком, рівнем АТ, індексом маси тіла, концентрацією холестерину у плазмі, статусом куріння та кількістю споживання алкоголю, рівнем фізичної активності, частотою попереднього лікування антигіпертензивними засобами (табл. 1). У 8 % хворих раніше виникали коронарні події, у 5 % – цереброваскулярні захворювання, в 7 % був діагностований цукровий діабет. Середній (±SD) рівень систолічного АТ на початку дослідження становив (168±13) мм рт. ст., діастолічного – (91±8) мм рт. ст.

Таблиця 1 Вихідні характеристики хворих з артеріальною гіпертензією у клінічних групах

Примітка. До ІХС відносили перенесений інфаркт міокарда, шунтування вінцевих артерій, черезшкірну коронарну ангіопластику; до цереброваскулярних захворювань – інсульт і транзиторні ішемічні атаки. Ступінь підвищення АТ визначали за критеріями ВООЗ і Міжнародного товариства з гіпертензії (1999).

 Медикаментозне лікування

Починаючи з моменту рандомізації 83 % осіб в обох групах почали отримувати рекомендоване лікування, тоді як приблизно 15–16 % хворих не відразу отримали лікування. Наприкінці дослідження 58 % хворих, яким спочатку рандомізовано призначили інгібітор АПФ, і 62 % пацієнти, яким призначали діуретик, продовжували отримувати рекомендоване лікування. Монотерапію отримували 65 % пацієнтів у групі лікування інгібітором АПФ і 67 % пацієнтів у групі лікування діуретиком; три препарати і більше – відповідно 6 і 5 % пацієнтів. Додатковими антигіпертензивними засобами (які інколи застосовували в поєднанні) були антагоністи кальцію (у 22,9 % пацієнтів з групи інгібітора АПФ і 24,9 % – з групи діуретика), b-адреноблокатори (відповідно 10,8 і 13,7 %) та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (відповідно 14 і 12,4 %).

Артеріальний тиск

Через 1 рік рівень АТ знизився на 20/9 мм рт. ст. у групі інгібітора АПФ і на 22/9 мм рт. ст. у групі діуретика; через 2 роки – відповідно на 23/10 і 24/10 мм рт. ст.; через 5 років – на 26/12 мм рт. ст. в обох групах. Це становило достовірне та клінічно значуще зниження АТ від вихідного рівня. Не спостерігали відмінностей між групами за ступенем змін діастолічного АТ у всіх часових точках. Ступінь зниження АТ в обох групах був подібним у чоловіків і жінок.

Виходи

Показники частоти всіх серцево-судинних подій або смерті у двох групах лікування наведені в табл. 2. Співвідношення ризику для всіх серцево-судинних подій або смерті від будь-якої причини в групі лікування інгібітором АПФ, порівняно з лікуванням діуретиком, становило 0,89 (95 % довірчий інтервал 0,79–1,00; P=0,05); іншими словами, спостерігали зменшення ризику серцево-судинних подій або смерті на 11 %. Відмінність між групами лікування з’являлася у ранні строки і зберігалася протягом усього періоду дослідження. З точки зору клініциста, 32 пацієнтам обох статей у цій віковій групі або 23 чоловікам потрібно призначити терапію, основою якої є інгібітор АПФ, для запобігання одній додатковій серцево-судинній події або смерті протягом перших 5 років лікування.

Таблиця 2 Первинні кінцеві точки та специфічні перші події

Примітка. * Співвідношення ризику в групі лікування інгібітором АПФ порівняно з діуретиком, з корекцією за віком та статтю. ** Інфаркт міокарда – окрема категорія коронарних подій; інсульт – окрема категорія цереброваскулярних подій. У кожного пацієнта враховували першу серцево-судинну подію.

Кількість подій (n=907) у чоловіків, які брали участь у дослідженні, була майже удвічі більшою, ніж у жінок (n=524). Лікування інгібіторами АПФ було більш ефективним у чоловіків, у яких спостерігали зменшення частоти серцево-судинних подій на 17 % (співвідношення ризику 0,83, 95 % довірчий інтервал 0,71–0,97; P=0,02) (рисунок). У жінок співвідношення ризику для всіх серцево-судинних подій і перших серцево-судинних подій становило 1 (95 % довірчий інтервал 0,83–1,21; 95 % довірчий інтервал для перших подій 0,83–1,20; P=0,98 для обох порівнянь).

Рисунок. Первинні кінцеві точки у всіх пацієнтів, чоловіків і жінок.

Співвідношення ризиків першої серцево-судинної події в групі діуретика та у групі інгібітора АПФ становило 0,88 (95 % довірчий інтервал 0,77–1,01; P=0,07), що свідчить про зменшення ризику на 12 % протягом періоду дослідження. Істотної відмінності між групами щодо частоти першої коронарної подіїне спостерігали. Однак у групі інгібітора АПФ імовірність виникнення першого інфаркту міокарда була меншою: кориговане співвідношення ризику становило 0,68 (95 % довірчий інтервал 0,47–0,98; P=0,04). Не спостерігали достовірних відмінностей між групами щодо частоти виникнення фатальних серцево-судинних і несерцево-судинних подій. Частота окремих фатальних подій не відрізнялася в групах лікування, за винятком частоти фатальних інсультів, яка була більшою в групі інгібітора АПФ (кориговане співвідношення ризику 1,91, 95 % довірчий інтервал 1,04–3,50; P=0,04). Відзначено зменшення частоти перших нефатальних серцево-судинних подій у групі інгібітора АПФ на 14 % (кориговане співвідношення ризику 0,86, 95 % довірчий інтервал 0,74–0,99; P=0,03) і частоти першого нефатального інфаркту міокарда – на 32 % (кориговане співвідношення ризику 0,68, 95 % довірчий інтервал 0,47–0,99; P=0,05). Не спостерігали достовірної відмінності між групами щодо будь-яких інших перших нефатальних серцево-судинних подій. Так само як в основних підсумках дослідження, відмінності між групами лікування за частотою специфічних фатальних і нефатальних подій спостерігали лише у чоловіків.

Обговорення результатів

Дослідження свідчить про те, що лікування інгібітором АПФ порівняно з діуретиком краще впливає на виходи в літніх пацієнтів з АГ, причому відмінність спостерігається переважно в чоловіків. На відміну від інших досліджень, літні особи, які брали участь у цьому дослідженні, були відносно здоровими і активними, і кількість раніше перенесених серцево-судинних подій у них була невеликою. Можна було очікувати меншої ефективності лікування, ніж в інших дослідженнях, але результати є більш прийнятними для популяцій літніх осіб загалом. Ефективність лікування полягала у зменшенні загальної кількості серцево-судинних подій або смерті від будь-якої причини, з особливо відчутним зменшенням кількості нефатальних подій. Спостерігали також зменшення ймовірності першої серцево-судинної події або смерті.

З огляду на проведення дослідження в умовах сімейної практики, його результати відображають імовірні ефекти лікування у відносно здорових літніх осіб з АГ за звичайних умов надання допомоги. Наприклад, 15–16 % пацієнтів в обох групах не відразу почали приймати рекомендований препарат. Те, що приблизно 60 % пацієнтів продовжували отримувати рекомендоване лікування протягом усього періоду дослідження, узгоджується з даними інших досліджень з лікування АГ у літніх осіб, і відображає з високою ймовірністю те, що відбувається у клінічній практиці.

У дослідженнях (STOP-2, 1999; CAPPP, 1999; UKPDS, 1998) порівнювали результати лікуванняінгібіторами АПФ і “традиційними” терапевтичними засобами у пацієнтів з АГ. Результати цих досліджень узгоджуються з нашими знахідками, проте наше дослідження також свідчить про відмінності, які характеризуються клінічним і статистично значущим значенням. Задум дослідження, критерії включення, визначення кінцевих точок – фактори, якими можуть визначатися відмінності отриманих нами даних та результатів інших досліджень. Проспективний мета-аналіз дозволив зробити висновок про відсутність відмінностей між рандомізованими групами щодо ризику будь-якого з вивчених виходів (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, 2000). Наше дослідження, а також дослідження ALLHAT (2002) будуть включені у наступний етап цього мета-аналізу, який надасть більш переконливі результати порівняння виходів при антигіпертензивній терапії, основою якої є інгібітори АПФ і діуретики.

Заслуговують на увагу отримані дані про відносну користь застосування інгібітора АПФ у чоловіків. Однак інтерпретувати їх потрібно з обережністю, оскільки вони являють собою ретроспективний аналіз даних і потребують підтвердження. Спостереження щодо частоти подій у чоловіків, що була майже удвічі більшою, ніж у жінок, повністю узгоджуються з існуючими на цей час даними щодо захворюваності і смертності. Оскільки у чоловіків ризик розвитку серцево-судинних захворюваньбільший, ніж у жінок, то застосування інгібіторів АПФ у них може мати особливі переваги, з огляду на вплив цих препаратів на фактори, які визначають прогресування атеросклерозу, зокрема стабільність атеросклеротичної бляшки та функцію ендотелію. Це припущення узгоджується з результатами дослідження HOPE (2000), яке свідчило про сприятливі ефекти інгібіторів АПФ в осіб з високим ступенем ризику розвитку серцево-судинних захворювань, незважаючи на мінімальні зміни АТ. Інші можливі механізми – відсутність будь-яких несприятливих ефектів на циркулюючі ліпіди, зменшення гіпертрофії лівого шлуночка, більша ймовірність виживання за наявності серцевої недостатності та дисфункції лівого шлуночка, покращання чутливості до інсуліну та збереження швидкості клубочкової фільтрації. Окремі розділи цього дослідження, які стосуються амбулаторного моніторування АТ, гіпертрофії лівого шлуночка та податливості судин, можуть дати матеріал для розкриття механізмів сприятливого ефекту інгібіторів АПФ, незалежного від впливу цих препаратів на рівень АТ.

Немає очевидних пояснень тому, що результати впливу інгібіторів АПФ на окремі кінцеві точки відрізняються – з більшою ймовірністю фатального інсульту, але меншою – інфаркту міокарда. Результати дослідження LIFE (2002) вказували на те, що ефективність лікування залежала від зменшення ефектів ангіотензину II. У цьому дослідженні спостерігали зменшення ймовірності виникнення серцево-судинних подій або смерті від серцево-судинних причин на 13 % (95 % довірчий інтервал 2–23 %) при застосуванні лозартану порівняно з такою при застосуванні атенололу, незважаючи на еквівалентне зниження АТ.

Таким чином, у літніх пацієнтів з АГ, особливо у чоловіків, застосування інгібітора АПФ мало переваги порівняно з діуретиком щодо впливу на виходи, незважаючи на подібне зниження АТ. Цей результат отримано у практиці сімейної медицини, де лікуються більшість пацієнтів з АГ. Питання про те, чи початок лікування інгібіторами АПФ має відносні переваги лише в чоловіків, потребує перевірки у великих дослідженнях, які проводяться зараз.