Резюме
Передумови для дослідження. Лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) зменшує частоту серцево-судинних подій у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка, а також у пацієнтів з високим ризиком таких подій. У цьому дослідженні оцінювали ефективність інгібітора АПФ периндоприлу у зменшенні серцево-судинного ризику у популяції пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС) і без очевидних ознак серцевої недостатності та низьким рівнем ризику.
Методи. Пацієнтів включали з жовтня 1997 до червня 2000 року. Всього зареєстрували 13 655 учасників, серед них 64 % становили пацієнти після перенесеного раніше інфаркту міокарда, 61 % – пацієнти з ангіографічними ознаками ІХС, 55 % – пацієнти після коронарної реваскуляризації, 5 % – пацієнти з позитивним результатом стрес-тесту. Протягом початкового періоду, що тривав 4 тиж, усі учасники отримували периндоприл. Згодом 12 218 пацієнтів рандомізовано в групи лікування периндоприлом у дозі 8 мг один раз на день (n=6110) або відповідним плацебо (n=6108). Середня тривалість спостереження становила 4,2 року, первинною кінцевою точкою були всі випадки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або зупинки серця. Аналіз здійснювався за інтенцією до лікування.
Результати. Середній вік обстежених – (60±9) років 85 % пацієнтів становили чоловіки, 92 % пацієнтів приймали антитромбоцитарні засоби, 62 % – b-адреноблокатори і 58 % – гіполіпідемічні препарати. Первинна кінцева точка зареєстрована у 603 (10 %) пацієнтів у групі плацебо і у 488 (8 %) – у групі периндоприлу, що відповідає відносному зменшенню ризику на 20 % (95 % довірчий інтервал 9–29, P=0,0003) при застосуванні периндоприлу. Ці переваги утримувалися у всіх попередньо визначених підгрупах і за всіма вторинними кінцевими точками. Периндоприл пацієнти переносили добре.
Інтерпретація. У пацієнтів зі стабільною ІХС без ознак серцевої недостатності застосуванняпериндоприлу дає змогу істотно покращити виходи. Приблизно 50 пацієнтів потрібно лікувати протягом 4 років для запобігання одній великій серцево-судинній події. Доцільність призначення периндоприлу, додатково до інших превентивних засобів, потрібно розглядати у всіх пацієнтів з ІХС.
Передмова
Серцево-судинні захворювання, насамперед ІХС, залишаються основною причиною смерті у більшості регіонів світу [1]. Протягом останніх кількох десятиліть превентивні та терапевтичні заходи істотно поліпшили прогноз у цих пацієнтів [2, 3]. Незважаючи на це, ризик серцево-судинних ускладнень залишається високим, і його підвищення можна сповільнити лише в небагатьох пацієнтів, навіть при застосуванні аспірину, статинів і b-адреноблокаторів [4]. Існує потреба у розробці більш ефективних стратегій профілактики, і інгібітори АПФ можуть задовольнити ці потреби. Інгібітори АПФ ефективно зменшують смертність і захворюваність у пацієнтів із серцевою недостатністю, дисфункцією лівого шлуночка, після інфаркту міокарда, з гіпертензією та в інших пацієнтів з груп високого ризику [5–11]. Зокрема, результати попередніх досліджень ефективності інгібіторів АПФ дозволили припустити зменшення частоти розвитку інфаркту міокарда та потреби в реваскуляризації у пацієнтів із серцевою недостатністю і дисфункцією лівого шлуночка [12, 13]. Дослідження НОРЕ [11] підтвердило переваги інгібіторів АПФ у пацієнтів віком від 55 років з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, для яких характерна значна поширеність цукрового діабету, гіпертензії, інсульту та обструктивних захворювань периферичних судин. Крім ефекту зниження артеріального тиску, інгібіторам АПФ притаманні прямі кардіо- і судинопротекторні ефекти, які реалізуються шляхом зменшення утворення ангіотензину ІІ і збільшення доступності брадикініну [14]. Наслідком пригнічення АПФ можуть бути антиатеросклеротичні ефекти, зменшення формування неоінтими, поліпшення функції ендотелію, стабілізація атеросклеротичної бляшки та фібриноліз [15–17]. В моделях у тварин інгібітори АПФ забезпечували зворотний розвиток атеросклерозу [18]. Багатофакторний профіль антиатеросклеротичної дії інгібіторів АПФ дозволяє припустити, що призначення цих препаратів може бути також поширене на всіх пацієнтів з діагностованою ІХС і не повинно обмежуватися пацієнтами з порушеною функцією лівого шлуночка, серцевою недостатністю або високим ризиком ускладнень атеросклерозу [11–13].
З огляду на це, метою Європейського дослідження зі зменшення серцевих
подій під впливом периндоприлу у пацієнтів зі стабільною ІХС
(EUROPA) було оцінити здатність цього інгібітора АПФ зменшувати ймовірність
виникнення смерті від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда або зупинки
серця у популяції пацієнтів зі стабільною ІХС і без серцевої недостатності
або тяжкої гіпертензії. Використовували периндоприл, інгібітор АПФ тривалої
дії, оскільки при застосуванні цього препарату, додатково до здатності
знижувати рівень артеріального тиску, були відзначені антиішемічні й антиатерогенні
ефекти, а також позитивний вплив на профілактику серцево-судинного ремоделювання
[19–23].
Пацієнти і методи
Дослідження було рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим багатоцентровим. Його протокол був описаний раніше [24].
Пацієнти
У період з жовтня 1997 до червня 2000 року включали чоловіків і жінок, які досягли 18-літнього віку, без клінічних ознак серцевої недостатності і з ознаками ІХС, документованої за перенесеним раніше інфарктом міокарда (понад 3 міс до скринінгу), процедурою черезшкірної або хірургічної реваскуляризації вінцевих артерій (понад 3 міс до скринінгу), або ангіографічно доведеним зменшенням принаймні на 70 % просвіту однієї чи більше великих вінцевих артерій. Чоловіків можна було включати у випадку наявності в анамнезі болю в грудній клітці, позитивних результатів реєстрації ЕКГ, ехокардіограми або радіоізотопного стрес-тесту. Критеріями виключення були: клінічні ознаки серцевої недостатності, запланована реваскуляризація, гіпотензія (рівень систолічного артеріального тиску в положенні сидячи нижче 110 мм рт. ст.), неконтрольована гіпертензія (систолічний артеріальний тиск понад 180 мм рт. ст. і/або діастолічний артеріальний тиск вище 100 мм рт. ст.), нещодавнє (менше 1 міс) використання інгібіторів АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину, ниркова недостатність (вміст креатиніну понад 150 мкмоль/л) і рівень калію понад 5,5 ммоль/л. Всі пацієнти давали інформовану згоду.
Методи
У періоді “входження в дослідження” включені пацієнти спочатку протягом 2 тиж отримували периндоприл перорально в дозі 4 мг один раз на день зранку, протягом наступних 2 тиж за нормального перенесення нижчої дози – 8 мг один раз на день зранку. Пацієнтам віком понад 70 років протягом першого тижня скринінгу призначали 2 мг периндоприлу, протягом другого тижня – 4 мг, останніх 2 тиж – 8 мг. Наприкінці початкового періоду рандомізовано призначали периндоприл 8 мг (дві таблетки) або плацебо один раз на день протягом принаймні 3 років. Якщо пацієнти погано переносили цю дозу, допускали її зменшення до 4 мг один раз на день або прийом відповідного плацебо (рис. 1).
Рис. 1. Загальна характеристика перебігу дослідження.
Пацієнтів спостерігали через 3, 6 і 12 міс і надалі – з інтервалами в 6 міс. Рівень артеріального тиску вимірювали під час кожного візиту двічі стандартним сфігмоманометром у положенні сидячи після принаймні 5 хв відпочинку, також визначали частоту скорочень серця. Під час початкового періоду, в момент рандомізації і через один рік вимірювали вміст натрію, калію і креатиніну в сироватці крові.
Первинною кінцевою точкою була сума всіх випадків смерті від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда або зупинки серця з успішною реанімацією. Вторинними кінцевими точками були: загальна кількість випадків смерті, нефатального інфаркту міокарда, госпіталізації внаслідок нестабільної стенокардії та зупинки серця з успішною реанімацією; сума випадків смерті від серцево-судинних причин і нефатального інфаркту міокарда, а такожіндивідуальні компоненти цих вторинних виходів, випадки реваскуляризації (аортокоронарне шунтування або черезшкірне коронарне втручання), інсульту та госпіталізації внаслідок серцевої недостатності. Діагноз інфаркту міокарда базувався на рекомендаціях Європейського товариства кардіологів і Американського коледжу кардіологів [25].
До закінчення запланованого спочатку періоду спостереження ми змінили визначення первинної кінцевої точки на зазначене вище. Спочатку первинну кінцеву точку визначали як суму випадків смерті від усіх причин, нефатального інфаркту міокарда, нестабільної стенокардії та зупинки серця з успішною реанімацією. Модифікація протоколу була зумовлена такими причинами. По-перше, у клінічну практику були впроваджені нові методи, які забезпечили можливість більш чутливого та точного виявлення інфаркту міокарда у пацієнтів з гострими коронарними синдромами. Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів і Американського коледжу кардіологів у всіх пацієнтів з підвищеними маркерами некрозу міокарда (маса МВ-креатинкінази, серцевий тропонін Т або серцевий тропонін І у сироватці крові) потрібно діагностувати інфаркт міокарда і відрізняти ці стани від нестабільної стенокардії без некрозу міокарда [25]. Нестабільну стенокардію без некрозу міокарда більше не розглядали як відповідну кінцеву точку, з огляду на суб’єктивний характер діагнозу і сприятливий прогноз; отже, ми усунули цей діагноз як первинну кінцеву точку. По-друге, смертність від серцево-судинних причин була меншою, ніж очікували, і становила приблизно 60 % від загальної смертності. Оскільки інгібітори АПФ не повинні впливати на смертність від несерцево-судинних причин, замість загальної смертності ми включили в первинну кінцеву точку серцево-судинну смертність. Оригінальна кінцева точка дослідження була збережена як перша з вторинних кінцевих точок. Ці модифікації були узгоджені наглядовим комітетом дослідження EUROPA в січні 2002 року, більш ніж за один рік до закінчення дослідження, коли результати щодо виходів ще не були відомі. Для нової первинної кінцевої точки потрібно було 775 подій, щоб забезпечити інформативність принаймні 90 % у виявленні відносного зменшення ймовірності первинної кінцевої точки на 21 %. З метою досягнення необхідної кількості подій очікувану тривалість дослідження збільшили на 1 рік. Останній візит цього дослідження або контакт з лікарем був запланований для пацієнтів у період з 1 жовтня 2002 до 30 квітня 2003 року.
Незалежний комітет з критичних подій оцінював усі події з допомогою первинної документації, а незалежна рада з моніторування даних безпеки чотири рази протягом дослідження оцінювала дані щодо виходів.
Статистичний аналіз
Ми використовували лог-ранговий тест в аналізі інтенції до лікування для показника часу до першого виникнення первинної кінцевої точки. Кумулятивний розподіл подій протягом часу досліджували методом Каплана–Мейєра. Модель пропорційних небезпек Кокса використовували для оцінки зменшення ризику для первинної і вторинних клінічних кінцевих точок. Порівнювали частоту виникнення подій у групах лікування з 95 % довірчими інтервалами.
У клінічно визначених підгрупах пацієнтів виконували також описовий аналіз первинної кінцевої точки. Всі аналізи базувалися на інтенції до лікування. Для первинної кінцевої точки рівень достовірності коригували до 0,041 для урахування чотирьох проміжних аналізів [26]. Для інших кінцевих точок достовірним вважали рівень Р<0,05.
Роль джерела фінансування
Представники спонсора були членами виконавчого комітету дослідження без права голосу і брали участь у роботі виконавчого комітету щодо розробки протоколу дослідження, інтерпретації даних, написання доповіді та прийнятті рішення про подання роботи для публікації. Проте, спонсор не брав участі в отриманні даних та їх аналізі.
Результати
Було зареєстровано 13 655 пацієнтів; у 8775 (64 %) в анамнезі був інфаркт міокарда, у 8302 (61 %) – ангіографічно документовані виражені стенози, у 7550 (55 %) – попередня процедура реваскуляризації, у 1670 (12 %) – цукровий діабет. Лише на підставі патологічних результатів стрес-тесту були включені 603 (5 %) чоловіки. Після початкового періоду були рандомізовані 12 218 пацієнтів: 10 439 (85 %) чоловіків і 1779 (15 %) жінок (рис. 1). Причинами нездійснення рандомізації у зареєстрованих пацієнтів були: гіпотензія (n=290), підвищення концентрації калію або креатиніну (n=149), інші прояви непереносимості (n=332), великі клінічні події (n=75), погана прихильність до лікування (n=80), наявність критеріїв виключення або відсутність критеріїв включення (n=44), відмова від участі в дослідженні (n=9), неуточнені причини припинення (n=446), а також випадки, коли рандомізація не була проведена (n=12). Середня тривалість спостереження становила 4,2 року, і кінцеві точки дослідження були уточнені протягом попередньо визначеного періоду для всіх, крім трьох, пацієнтів. Не взяли участь у продовженні дослідження після нового визначення первинної кінцевої точки 1588 (13 %) пацієнтів (через нездатність або відмову відновити чи продовжити прийом досліджуваного препарату).
Середній вік становив (60±6) років, у 7910 (65 %) був раніше перенесений інфаркт міокарда, в 5709 (55 %; деяким пацієнтам виконали обидва втручання) – раніше була проведена реваскуляризація, у 1670 (12 %) був цукровий діабет (в анамнезі або приймали антидіабетичні засоби), 3112 (27 %) – артеріальна гіпертензія (рівень артеріального тиску понад 160/95 мм рт. ст. або приймали антигіпертензивну терапію) і в 7737 – гіперхолестеринемія (рівень холестерину понад 6,5 ммоль/л або отримували ліпідознижувальну терапію), (табл. 1). На момент рандомізації у 81 % пацієнтів не було стенокардії, у 17 % була незначна стенокардія (ІІ клас за класифікацією Канадського товариства із серцево-судинних захворювань), а у 2 % – помірна або тяжка стенокардія (III або IV клас за класифікацією Канадського товариства з серцево-судинних захворювань). Вказівки про наявність у минулому серцевої недостатності були зареєстровані у 1,3 % пацієнтів, але в жодного пацієнта не було клінічних ознак серцевої недостатності. Лише в 10 % було діагностовано І функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації. На момент рандомізації 92 % пацієнтів приймали антитромбоцитарні засоби, 62 % – b-адреноблокатори, 58 % – ліпідознижувальну терапію. Через 3 роки спостереження прийом супутніх препаратів був зареєстрований у 11 547 (95 %) пацієнтів: 91 % приймали антитромбоцитарні засоби, 63 % – b-адреноблокатори, 69 % – ліпідознижувальні препарати.
Таблиця 1 Вихідні характеристики хворих
Під час початкового періоду, коли всі пацієнти отримували периндоприл,
рівень артеріального тиску був знижений з 137/82 до 128/78 мм рт. ст. Після
рандомізації рівні систолічного і діастолічного артеріального тиску в пацієнтів,
які отримували периндоприл, зберігалися, і середній рівень артеріального
тиску під час подвійного сліпого лікування був на (5/2±15/9) мм рт. ст.
вищим у групі плацебо. Після рандомізації досліджуваний препарат добре
переносився (табл. 2). Через 3 роки 81 % пацієнтів у групі периндоприлу
і 84 % у групі плацебо продовжували приймати досліджуваний препарат. Більшість
пацієнтів з групи периндоприлу продовжували приймати 8 мг препарату; лише
7 % зменшили дозу до 4 мг. У середньому з 4,2 року спостереження пацієнти
приймали досліджуваний препарат протягом 3,7 року.
Таблиця 2 Причини відміни лікування досліджуваним препаратом
Лікування периндоприлом асоціювалося з достовірним зменшенням імовірності
первинної кінцевої точки (смертність від серцево-судинних причин, нефатальний
інфаркт міокарда, зупинка серця з успішною реанімацією, P=0,0003; рис.
2). У групі активного лікування 488 (8 %) пацієнтів досягли первинної кінцевої
точки, у групі плацебо – 603 (10 %). Цей результат забезпечує відносне
зменшення ризику на 20 % (95 % довірчий інтервал 9–29, табл. 3) і зменшення
абсолютного ризику на 1,9 %. Позитивний вплив лікування почали спостерігати
через 1 рік, він поступово збільшувався протягом періоду дослідження (відносне
зменшення ризику на 10 %, P=0,35).
Рис. 2. Час до першої появи первинної кінцевої точки.
Таблиця 3 Частота первинного та деяких вторинних виходів
Стійкий сприятливий вплив периндоприлу на первинну кінцеву точку спостерігали
у всіх попередньо визначених підгрупах, хоча в деяких підгрупах він не
був достовірним (рис. 3). Виходи поліпшилися у всіх вікових групах у пацієнтів
з гіпертензією і без неї, з цукровим діабетом, або раніше перенесеним інфарктом
міокарда. Важливо, що ми помітили користь лікування у пацієнтів, які приймали
ліпідознижувальну терапію і b-адреноблокатори. Більшість пацієнтів (понад
90 %) приймали антитромбоцитарні засоби (переважно аспірин).
Рис. 3. Сприятливий ефект лікування периндоприлом на первинну
кінцеву точку у попередньо визначених підгрупах. Розмір квадратів пропорційний
кількості пацієнтів у цій групі. Штриховою лінією вказано відносне зниження
ризику загалом.
На відміну від плацебо, прийом периндоприлу асоціювався зі зменшенням усіх вторинних кінцевих точок, хоча для деяких з них – недостовірно (рис. 4). Зокрема, спостерігали зменшення на 14 % суми випадків смерті від усіх причин, нефатального інфаркту міокарда, нестабільної стенокардії та зупинки серця (95 % довірчі інтервали 6–21, Р=0,0009), яка була первинною кінцевою точкою на початку дослідження. Загальна смертність була на 11 % нижчою в групі периндоприлу, хоча результат не був статистичнодостовірним. Випадки реваскуляризації, інсульту і серцевої недостатності спостерігали нечасто, відповідно у 9,6; 1,6 і 1,4 % випадків. Потреба в госпіталізаціях з огляду на серцеву недостатність в групі периндоприлу була достовірно меншою на 39 % (довірчі інтервали 17–56, Р=0,002).
Рис. 4. Сприятливий ефект периндоприлу на первинну кінцеву точку
та окремі вторинні кінцеві точки. Розмір квадратів пропорційний кількості
пацієнтів у цій групі. Штриховою лінією вказане відносне зниження ризику
загалом.
Обговорення результатів
У цьому дослідженні показано істотні переваги застосування периндоприлу в різноманітній популяції пацієнтів зі стабільними формами ІХС. Застосування препарату дозволило зменшити кількість випадків смерті від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда, зупинки серця, гострих коронарних синдромів та розвитку серцевої недостатності. Ці результати підтверджують здатність інгібіторів АПФ зменшувати ймовірність інфаркту міокарда, яку виявили у більш ранніх дослідженнях у пацієнтів із серцевою недостатністю або дисфункцією лівого шлуночка [12, 13]. Більше того, це дослідження узгоджується з результатами дослідження НОРЕ [11], в якому лікування інгібітором АПФ дозволило зменшити кількість серцево-судинних подій у пацієнтів з ІХС з високим рівнем ризику. На відміну від попередніх досліджень, ми не помітили достовірного зменшення кількості проведених реваскуляризацій, що можна пояснити низькою частотою черезшкірних коронарних втручань або аортокоронарного шунтування, яку можна очікувати в популяції пацієнтів без симптомів ІХС з низьким рівнем ризику.
Рівень ризику в наших пацієнтів був нижчим, ніж такий у дослідженні НОРЕ, в яке включали пацієнтів віком понад 55 років з серцево-судинним захворюванням або цукровим діабетом у поєднанні принаймні ще з одним серцево-судинним фактором ризику. У нашому дослідженні майже третина пацієнтів були віком менше 55 років, менше булопацієнтів з цукровим діабетом і гіпертензією, більшість приймали аспірин, b-адреноблокатори та ліпідознижувальні засоби. У дослідженні НОРЕ з періодом спостереження в середньому 4,5 року смертність у групі плацебо становила 12 %, смертність від серцево-судинних причин – 8 %, імовірність інфаркту міокарда з зубцем Q – 3 %. У нашому дослідженні протягом періоду спостереження в середньому 4,2 року ці показники становили відповідно 7, 4 і 2 %. Щорічна частота великих подій у дослідженні НОРЕ була на 40–80 % більшою, ніж у дослідженні EUROPA. Частота виникнення інфаркту міокарда і смерті від серцево-судинних причин на фоні застосування інгібітора АПФ у дослідженні НОРЕ зменшилася на 21 %. У нашому дослідженні зменшення було подібним – на 20 %, з 10 до 8 % протягом 4,2 року. Через 3 роки спостереження прийом супутніх препаратів був зареєстрований у 11 457 (95 %) пацієнтів, зокрема антитромбоцитарних засобів (91 %), ліпідознижувальних препаратів (69 %) і b-адреноблокаторів (63 %). Отже інгібітор АПФ був активним у доповнення до рекомендованих на цей час заходів з вторинної профілактики
Використану в нашому дослідженні дозу периндоприлу 8 мг один раз на добу пацієнти добре переносили. Приблизно 10 % пацієнтів не продовжували прийом препарату після фази відкритого титрування дози з різних причин. Нечасто спостерігали специфічні побічні ефекти, такі як кашель, гіпотензія та патологічне підвищення рівня креатиніну. Після рандомізації частота припинення лікуваннябула подібною до такої в групі плацебо; кашель став причиною припинення лікування в 2,7 % пацієнтів у групі периндоприлу і у 0,5 % – у групі плацебо.
У дослідження включали пацієнтів без серцевої недостатності. Хоча 65 % пацієнтів раніше перенесли інфаркт міокарда, лише в 1,4 % протягом періоду дослідження виникла серцева недостатність. Цей показник контрастує з частотою виникнення нової серцевої недостатності приблизно у 25 % пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка у дослідженні SOLVD-Prevention [7] і свідчить про те, що в наших пацієнтів не було дисфункції лівого шлуночка.
Ефекти периндоприлу на первинний вихід виявляли через 1 рік лікування. Далі криві частоти виникнення подій продовжували розходитися протягом усього періоду до закінчення дослідження. Відмінності між кривими виникнення подій були достовірними через 3 роки спостереження. Поступові початок та зростання ефекту з часом узгоджуються з уявленнями про антиатеросклеротичні та антигіпертензивні властивості інгібіторів АПФ.
У кількох дослідженнях відзначили здатність інгібіторів АПФ до модуляції різних компонентів процесу атеросклерозу шляхом пригнічення формування ангіотензину ІІ і зменшення розпаду брадикініну [14–18, 27–29]. Ангіотензин ІІ посилює пероксидацію ліпідів та формування оксирадикалів, стимулює експресію прозапальних генів, таких як хемоатракційний протеїн та молекули адгезії лейкоцитів, що призводить до дисфункції ендотелію. Крім того, ангіотензин ІІ поліпшує проліферацію гладком’язових клітин судин та стимулює утворення РАІ-І. Натомість, брадикінін протидіє негативним ефектам ангіотензину ІІ та покращує функцію ендотелію шляхом посилення експресії та активності синтази оксиду азоту, ензиму, який утворює оксид азоту. Брадикінін також пригнічує експресію моноцитів і молекул адгезії, має антипроліферативний ефект, а також стимулює синтез тканинного активатора плазміногену. Завдяки позитивному впливу на баланс між ангіотензином ІІ і брадикініном інгібітори АПФ сприяють підтриманню функції ендотелію та протидіють початку виникнення і прогресуванню атеросклерозу. Втім, між самими інгібіторами АПФ існують якісні відмінності. Так, тканинні інгібітори АПФ (раміприл, периндоприл) є високоліпофільними і мають виражену здатність до зв’язування з ензимами; такі інгібітори АПФ можуть краще проникати в атеросклеротичну бляшку.
У пацієнтів з гіпертензією тривале зниження рівня артеріального тиску різними антигіпертензивними засобами приводить до зменшення ймовірності розвитку серцево-судинних подій [30]. Водночас вплив зниження артеріального тиску на поліпшення серцево-судинних виходів у пацієнтів з нормальним артеріальним тиском не з’ясований. Ми помітили подібний ефект лікування в пацієнтів з лікованою гіпертензією і осіб без гіпертензії. Більше того, ступінь зменшення кількості серцево-судинних подій був більшим, ніж можна очікувати при зниженні артеріального тиску на 5/2 мм рт. ст., яке спостерігали на фоні застосування периндоприлу. Ці результати свідчать на підтримку уявлень про специфічні антиатеросклеротичні ефекти інгібіторів АПФ. Імовірно, наявність цих ефектів будуть уточнювати в окремих піддослідженнях, у яких аналізуватимуть розвиток атеросклерозу і стан функції ендотелію [24].
Наглядовий комітет дослідження EUROPA визнав за необхідне змінити первинну кінцеву точку до кінця періоду спостереження. Причинами цього були зміни в діагностиці та розумінні гострих коронарних синдромів, а також тривале зменшення серцево-судинної смертності. Незважаючи на це, результати є подібними для переглянутих та оригінальних первинних кінцевих точок. Таким чином, прийняли рішення про продовження періоду спостереження. На жаль, 13 % пацієнтів не брали участь у розширенні дослідження. В середньому тривалість прийому досліджуваного препарату становила 3,7 року із 4,2 року спостереження. Отже, досягнуте поліпшення прогнозу є лише консервативною оцінкою користі застосування периндоприлу.
Переваги периндоприлу досягнуті на фоні застосування інших профілактичних засобів, у тому числі аспірину, b-адреноблокаторів та ліпідознижувальних препаратів, зберігалися для всіх категорій пацієнтів. За нашими оцінками, для запобігання одній великій серцево-судинній події необхідно лікувати периндоприлом 50 пацієнтів протягом 4 років. Ці результати є підставою для застосування інгібітора АПФ периндоприлу додатково до інших превентивних заходів, незалежно від функції серця або факторів ризику у всіх пацієнтів з ІХС.
Література