Цукровий діабет (ЦД) – одне з найпоширеніших захворювань. Загальну кількість пацієнтів з ЦД у всьому світі оцінюють у 150 млн; припускають, що у 2025 р. ці цифри зростуть удвічі. Інфаркт міокарда (ІМ) та інсульт – часті причини захворюваності у пацієнтів з ЦД, смертність яких переважно зумовлена серцево-судинними причинами. У хворих з ЦД ІІ типу спостерігають тенденцію до підвищення рівня тригліцеридів і зниження рівня холестерину (ХС) ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), навіть при досягненні чіткого контролю метаболічних показників. У пацієнтів з ЦД І типу подібні зміни з’являються при недостатньому контролі глікемії. Проте, в типових випадках у хворих з ЦД І і ІІ типів рівні загального ХС і ХС ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) у крові подібні до таких у загальній популяції. Ймовірно, внаслідок цього, крім хворих з вираженою дисліпідемією або ішемічною хворобою серця (ІХС), яка виникла раніше, більшість пацієнтів з ЦД не отримують холестеринознижувальної терапії, незважаючи на підвищений рівень ризику. Натомість, основними напрямками лікування хворих з ЦД є контроль рівня глюкози в крові і артеріального тиску.

Спостереження, здійснені у різних популяціях, вказують на неперервний позитивний зв’язок між ризиком виникнення ІХС і рівнем ХС ЛПНЩ. Ступінь зниження ризику, асоційований з абсолютним зменшенням вмісту ХС ЛПНЩ, подібний при широкому діапазоні вихідних показників ХС ЛПНЩ. Наприклад, у дослідженні MRFIT (1993) тривале зниження концентрації загального ХС у крові на 1 ммоль/л асоціювалося зі зниженням ризику виникнення ІХС приблизно на 50 %, незалежно від вихідного вмісту ХС. Зниження ризику виникнення ІХС у цьому дослідженні було подібним у 5000 чоловіків з ЦД і решти – без ЦД, але абсолютний ризик смерті від ІХС при кожному рівні ХС був у 3–5 разів вищим за наявності ЦД. Результати дослідження UKPDS (1998) свідчать про прямий і безперервний зв’язок ризику виникнення ІХС з концентрацією ХС ЛПНЩ у близько 3000 осіб з ЦД ІІ типу.

Незважаючи на підвищений ризик макросудинних ускладнень у пацієнтів з ЦД, ефективність холестеринознижувальної терапії статинами у них вивчена недостатньо. Існують непрямі докази того, що зниження рівня ХС ЛПНЩ може виявитися корисним у пацієнтів з ЦД, в яких ще немає клінічно вираженої ІХС. У дослідженні HPS була поставлена мета проспективно оцінити вплив істотного зниження рівня ХС ЛПНЩ протягом кількох років на смертність і захворюваність внаслідок судинних причин у великій когорті пацієнтів з ЦД.

Матеріал і методи дослідження

У дослідження включали чоловіків і жінок віком 40–80 років, у яких концентрація загального ХС у крові не натще становила принаймні 3,5 ммоль/л, якщо в анамнезі були наявні: ЦД; ІХС; оклюзійне ураження системних артерій; або лікована гіпертензія (лише у чоловіків віком принаймні 65 років). Цукровий діабет класифікували як ЦД І типу (діагноз встановлений до 30-річного віку, і терапія інсуліном тривала протягом 1 року; або діагноз встановлений до 40-річного віку, терапія інсуліном тривала протягом 1 року, і вага тіла становила менше 120 % від бажаної) або ЦД ІІ типу (всі інші пацієнти з діагностованим ЦД). У дослідження не включали пацієнтів, які мали очевидні показання чи протипоказання до терапії статинами, та особи, в яких були: інфаркт міокарда (ІМ), інсульт або госпіталізація з приводу стенокардії протягом останніх 6 міс; хронічне захворювання печінки або ознаки порушення функції печінки; тяжке захворювання нирок або ознаки істотного порушення функції нирок; запальне захворювання м’язів або ознаки м’язових порушень; супутнє лікування циклоспорином, фібратами або ніацином у високих дозах; можливість стати вагітною; тяжка серцева недостатність; деякі життєво небезпечні стани, крім судинних захворювань або ЦД; стани, які можуть спричинити зменшення тривалої прихильності до лікування.

Під час фази до рандомізації протягом 4 тиж пацієнти отримували плацебо. Їм давали також рекомендації щодо модифікації дієти та інших факторів ризику судинних захворювань. Далі протягом 4–6 тиж вони отримували симвастатин у дозі 40 мгна добу. Після цього “прихильним” до дотримання рекомендацій пацієнтам подвійним сліпим способом призначали 40 мг симвастатину або плацебо. Наступні візити здійснювали через 4, 8 і 12 міс, надалі – з інтервалами в 6 міс до закінчення дослідження. Під час кожного візиту визначали вміст аланінтрансамінази з метою контролю функції печінки, а також креатинкінази – у випадках будь-яких повідомлень про незрозумілі м’язові симптоми або при супутньому застосуванні іншого препарату з групи статинів, разом із досліджуваним препаратом. У пацієнтів з ЦД визначали вміст гемоглобіну А1с (HbA1c).

У різних попередньо визначених категорій пацієнтів (у тому числі таких з ЦД) оцінювали вплив лікування на частоту першої великої коронарної події (нефатальний ІМ або смерть внаслідок ІХС) і першої великої судинної події (великі коронарні події, будь-які інсульти, коронарні і некоронарні реваскуляризації).

Результати

Включення пацієнтів

З липня 1994 до травня 1997 р. у дослідження HPS включили 5963 пацієнти з ЦД і 14 573 пацієнти з високим ступенем ризику без ЦД. Серед учасників з ЦД 1125 (19 %) раніше перенесли ІМ, 856 (14 %) мали в анамнезі прояви ІХС, 1070 (18 %) – оклюзивні ураження артерій, 2912 (49 %) не мали в анамнезі захворювання артерій. У 615 (10 %) пацієнтів діагностували ЦД І типу, у 5348 (90 %) – ЦД ІІ типу, тривалість захворювання яких становила відповідно (28,6±0,5) і (9,3±0,1) року. При включенні в дослідження інсулін застосовували у 95 % пацієнтів з ЦД І типу. Серед учасників з ЦД ІІ типу інсулін отримували 25 %, похідні сульфонілсечовини – 42 %, метформіну – 31 %, жоден із цих препаратів – 21%. Порівняно з пацієнтами без діабету пацієнти з ЦД були молодшого віку, рідше – чоловічої статі та з оклюзивним ураженням артерій, мали вищий рівень артеріального тиску та індекс маси тіла. Рівень загального ХС і ХС ЛПНЩ у хворих з ЦД був ненабагато, але достовірно меншим, а концентрації тригліцеридів вищими порівняно з пацієнтами без діабету.

Прихильність і вплив лікування на рівень ліпідів у крові

Середня тривалість спостереження становила 4,8 року для всіх рандомізованих пацієнтів з ЦД, і 5 років – для решти учасників. У групі симвастатину прихильність до лікування в середньому становила 85 %. Натомість, у групі плацебо близько 17 %пацієнтів приймали інший, ніж досліджуваний, препарат з групи статинів. Абсолютна відмінність рівня ХС ЛПНЩ у групах симвастатину і плацебо становила 1 ммоль/л. Використання недосліджуваного препарату з групи статинів було більш поширеним у пацієнтів з раніше діагностованою ІХС, більш молодого віку, з вищими концентраціями загального ХС або ХС ЛПНЩ, але не залежало від наявності ЦД. Середні відмінності рівнів ліпідів, досягнутих під час дослідження, в групах симвастатину і плацебо, були подібними у пацієнтів з ЦД і без нього.

Вплив на судинні події у пацієнтів з цукровим діабетом і без нього

Загалом, застосування симвастатину дозволило зменшити ймовірність першого нефатального ІМ або смерті від коронарних причин на 27 % (95 % довірчий інтервал (ДІ) 21–33, Р<0,0001). У пацієнтів з ЦД ризик великих коронарних подій високодостовірно зменшився на 27 % (95 % ДІ 15–38, Р<0,0001), в інших категорій осіб з підвищеним ступенем ризику – теж на 27 % (ДІ 19–34, Р<0,0001). У дослідженні пацієнтів з ЦД смертність від ІХС зменшилася на 20 % (95 % ДІ 4–34, Р=0,02), імовірність першого нефатального ІМ – на 37 % (95 % ДІ 20–50, Р=0,0002).

Застосування симвастатину забезпечило високодостовірне зменшення частоти виникнення першого нефатального або фатального інсульту на 25 % (95 % ДІ 15–34, Р<0,0001). Призначення симвастатину супроводжувалося зменшенням імовірності інсульту в пацієнтів з ЦД на 24 % (95 % ДІ 6–39, Р=0,01), в інших категорій учасників дослідження – на 26 % (95 % ДІ 14–36, Р=0,0002). У пацієнтів з ЦД частота розвитку ішемічних інсультів зменшилася на 28 % (95 % ДІ 8–44, Р=0,01).

У групі симвастатину кількість перших процедур реваскуляризації була меншою на 24 % (95 % ДІ 17–30, Р<0,0001), у пацієнтів з ЦД – на 17 % (95 % ДІ 3–30, Р=0,02), без ЦД – на 26 % (95 % ДІ 18–33, Р<0,0001). У підгрупі пацієнтів з ЦД спостерігали також зменшення частоти периферичних макросудинних ускладнень на межі достовірності (156 (5,2 %)) при лікуванні симвастатином порівняно з 194 (6,5 %) у хворих, які приймали плацебо, Р=0,03.

При сукупному аналізі всіх великих коронарних подій, інсультів і реваскуляризацій з’ясували, що застосування симвастатину зменшило ймовірність першої події на 24 % (95 % ДІ 19–28, Р<0,0001). У пацієнтів з ЦД ризик зменшився на 22 % (95 % ДІ 13–30, Р<0,0001), без ЦД – на 25 % (95 % ДІ 19–30, Р<0,0001). Серед пацієнтів з ЦД з групи плацебоперша судинна подія протягом 5 років спостереження виникла у 25 %, з групи симвастатину – у 20 % (рис. 1).

Рис. 1. Вплив симвастатину на виникнення великих судинних подій у пацієнтів з цукровим діабетом.

Вплив на великі судинні події за різних умов у пацієнтів з цукровим діабетом і без нього

З огляду на надзвичайну статистичну достовірність зменшення ризику першої великої судинної події і велику кількість подій, на якій вона базується, можна надійно оцінити особливості впливу лікування за різних обставин. Ступінь ризику в учасників дослідження з діагностованим ЦД або без нього зменшився приблизно на чверть у кожній з вивчених категорій хворих. Зокрема, у 2912 пацієнтів з ЦД без діагностованої оклюзії вінцевих або інших артерій досягли зменшення ризику виникнення першої великої судинної події на 33 % (95 % ДІ 17–46, Р=0,0003). Ступінь ризику у всіх 5963 учасників дослідження з ЦД зменшився приблизно на чверть, незалежно від їх статі, віку, наявності креатинінемії, застосовуваного лікування гіпертензії, або маси тіла при включенні в дослідження. Аналогічно пропорційне зниження ризику не залежало від тривалості ЦД, типу ЦД, або ступеня контролю глікемії на початок застосування статинів. Пропорційне зниження ризику не залежало від початкового вмісту ліпідів або їх різних співвідношень. Наприклад, у 2426 учасників дослідження з ЦД і вмістом ХС ЛПНЩ нижче 3 ммоль/л ризик розвтку великих судинних подій зменшення на 27 % (95 % ДІ 13–40, Р=0,0007), в інших осіб з високим ступенем ризику і вмістом ХС ЛПНЩ нижче3 ммоль/л (без ЦД) – на 20 % (95 % ДІ 9–30, Р=0,0009). Навіть у 1343 хворих з ЦД без оклюзії артерій і з рівнем ХС ЛПНЩ менше 3 ммоль/л ризик виникнення першої судинної події зменшився на межі достовірності на 30 % (95 % ДІ 1–50, Р=0,05).

Вплив на першу і подальші великі судинні події у пацієнтів з цукровим діабетом

Загалом, у 2585 (25,2 %) пацієнтів з високим ступенем ризику з ЦД або без нього групи плацебо протягом періоду спостереження тривалістю в середньому 5 років виникла перша судинна подія, а призначення симвастатину дозволило зменшити цю кількість приблизно на чверть. У вказаних 2585 пацієнтів виникло 3697 перших або подальших великих судинних подій, і ця кількість також зменшилася (таблиця).

Таблиця Вплив симвастатину на кількість перших та всіх великих судинних подій в учасників дослідження з ЦД і без нього

Вплив на інші виходи у пацієнтів з цукровим діабетом і без нього

Збільшення віку пацієнтів протягом періоду спостереження асоціювалося з підвищенням концентрації креатиніну в плазмі, але призначення симвастатину супроводжувалося достовірно меншим її приростом: ((7,13±0,24) мкмоль/л у групі симвастатину і (8,94±0,32) мкмоль/л у групі плацебо, різниця -(1,81±0,40) мкмоль/л, Р<0,0001. Призначення симвастатину асоціювалося також з достовірно меншим зниженням оціненої швидкості клубочкової фільтрації: (5,9±0,1) мл/хв у групі симвастатину порівняно з (6,7±0,1) мл/хв у групі плацебо, різниця -(0,8±0,2) мл/хв, Р=0,0003. Ця різниця, хоча й незначна, була дещо більшою в пацієнтів з ЦД, порівняно з такою у хворих без ЦД.

Групи лікування не відрізнялися за змінами концентрації HbA1c, що дає підстави думати провідсутність істотного впливу симвастатину на контроль ЦД. У 5693 хворих з ЦД не виявили відмінностей впливу лікування на виходи, пов’язані з ЦД, зокрема госпіталізації через декомпенсацію діабету, а також частоту лазерного лікування з огляду на ретинопатію.

У 14 573 пацієнтів без ЦД частота виникнення нового ЦД на фоні здійснюваної терапії симвастатином або плацебо достовірно не відрізнялася. Випадки підвищення вмісту аланінтрансамінази у 4 рази понад верхню межу норми спостерігали однаково рідко у пацієнтів з ЦД, яким призначили симвастатин і плацебо – відповідно 14 (0,47 %) і 11 (0,37 %), а також у пацієнтів без ЦД – відповідно 29 (0,40 %) і 21 (0,29 %). Про підвищення вмісту креатинкінази у 10 разів і більше понад верхню межу норми повідомляли у пацієнтів з ЦД відповідно у 4 (0,13 %) і 2 (0,07 %), без ЦД – у 7 (0,10 %) і 4 (0,05 %).

Обговорення результатів

Користь для пацієнтів з цукровим діабетом незалежно від наявного захворювання артерій і ліпідних порушень

Дослідження HPS переконливо свідчить про те, що холестеринознижувальна терапія статинами забезпечує істотне зменшення ризику серцевого нападу, інсульту, а також реваскуляризацій у пацієнтів з ЦД, навіть коли немає вихідного ураження вінцевих чи інших судин. Зниження рівня ХС ЛПНЩ у середньому на 1 ммоль/л дозволило протягом періоду дослідження зменшити ризик великих судинних подій у пацієнтів з ЦД приблизно на чверть, що подібно до ступеня зменшення ризику в пацієнтів без ЦД, незалежно від наявної оклюзії судин, віку, статі, концентрації ліпідів та контролю глікемії.

У раніше проведені рандомізовані дослідження ефективності статинів були включені лише 1500 пацієнтів з ЦД із симптомною ІХС і 200 – з безсимптомною ІХС. Аналіз їх результатів давав підстави припустити користь терапії статинами у пацієнтів з ЦД, що вимагало проспективної перевірки у великих рандомізованих дослідженнях. Крім HPS, нещодавно оприлюднено результати двох інших рандомізованих досліджень ефективності статинів з участю великої кількості пацієнтів з ЦД. У дослідженні ALLHAT (2002) порівнювали ефективність правастатину і звичайної терапії (без застосування плацебо) у 10 355 пацієнтів з гіпертензією, у тому числі 3638 – з ЦД ІІ типу. Насамперед внаслідок поширеного застосування інших препаратів з групи статинів у групі звичайної терапії різниця концентрації ХС ЛПНЩ у двох групах лікування становила лише 0,6 ммоль/л протягом 4,8 року спостереження. Найімовірніше, внаслідок цього зменшення частоти коронарних подій у групі правастатину було недостовірним і становило лише 9 % (95 % ДІ 4–21 %), причому було подібним у пацієнтів з ЦД і без нього. У дослідженні ASCOT (2003) порівнювали ефективність аторвастатину і плацебо у 10 305 пацієнтів з гіпертензією, з них 2532 були хворі з ЦД ІІ типу (у частини з них була виявлена оклюзія артерій). У середньому різниця показників ХС ЛПНЩ у двох групах лікування становила 1,1 ммоль/л протягом 3,3 року спостереження. Призначення аторвастатину асоціювалося з високодостовірним зменшенням ризику великих коронарних подій на 36 % (95 % ДІ 17–50, Р=0,0005). У цьому дослідженні ступінь зменшення ризику коронарних подій у пацієнтів з ЦД і без нього достовірно не відрізнявся, але результати дослідження у пацієнтів з ЦД не дають підстав для надійної оцінки ефективності лікування в цій підгрупі через надто малу кількість зареєстрованих коронарних подій – 38 (3 %) при застосуванні аторвастатину і 46 (3,6 %) при застосуванні плацебо, Р=0,4.

Діючі рекомендації щодо лікування діабету підкреслюють важливість чіткого контролю глікемії для всіх пацієнтів з ЦД, але не рекомендують починати терапію статинами, якщо немає гіперхолестеринемії (ХС ЛПНЩ понад 3,0–3,4 ммоль/л). Результати дослідження HPS свідчать про те, що зниження рівня ХС ЛПНЩ від нижче 3 ммоль/л до нижче 2 ммоль/л у пацієнтів з ЦД зменшує ризик виникнення макросудинного захворювання приблизно на чверть, подібно до ступеня зниження ризику при вищих вихідних концентраціях при зменшенні вмісту ХС ЛПНЩ на 1 ммоль/л. Тобто, абсолютна користь зменшення вмісту ХС ЛПНЩ на 1 ммоль/л в обстежених категорій пацієнтів з ЦД була подібною, незалежно від вихідного вмісту ХС ЛПНЩ. З огляду на те, що у пацієнтів з ЦД концентрації загального ХС і ХС ЛПНЩ в крові подібні до таких у загальній популяції, ці висновки можуть бути важливими для значної кількості хворих з високим ступенем ризику, які ще не отримують холестеринознижувальної терапії.

Абсолютна користь переважно залежить від абсолютного ризику виникнення серцевого нападу та інсульту

Пацієнти без ЦД були старшими і частота раніше перенесеного ІМ була більшою, на відміну від пацієнтів з ЦД (відповідно 51 і 19 % хворих), а також була більшою частота інших оклюзивних захворювань артерій (відповідно 48 і 32 %). Цівідмінності з великою імовірністю можуть пояснити подібний абсолютний ризик розвитку судинних подій в учасників дослідження з ЦД і без нього, оскільки визначальним фактором абсолютного ризику був тип фонового захворювання (ІХС, інші оклюзивні ураження артерій, ЦД, поєднання цих станів), а не початкова концентрація ліпідів крові чи інші характеристики. Наприклад, у групі плацебо частота виникнення першої великої судинної події протягом 5 років у пацієнтів з ЦД без уражень артерій становила 13 %, у пацієнтів з ЦД і судинними ураженнями 36 %, тоді як у пацієнтів лише з оклюзивними ураженнями артерій – 25 % (рис. 2). Навпаки, у пацієнтів з ЦД без оклюзивних уражень артерій абсолютний ризик великої судинної події меншою мірою визначався вихідним вмістом ліпідів у крові, статтю і віком. З огляду на це, зниження ризику приблизно на чверть, яке досягається при зменшенні концентрації ХС ЛПНЩ на 1 ммоль/л, дозволить уникнути великих судинних подій протягом 5 років приблизно у 30 з 1000 пацієнтів з ЦД без оклюзивних уражень артерій і у 90 з 1000 пацієнтів, у яких ЦД поєднується з ураженнями артерій.

Рис. 2. Абсолютне зменшення ризику першої великої судинної події на фоні застосування симвастатину в учасників дослідження HPS з ЦД, оклюзивним ураженням артерій або їх поєднанням.

Продовження лікування дозволяє зменшити частоту першої і наступних судинних подій

Під час дослідження HPS приблизно кожний шостий учасник у групі лікування симвастатином у дозі 40 мг на добу припинив прийом препарату, а кожний шостий учасник у групі плацебо почав приймати препарат з групи статинів. З огляду на це, середня різниця вмісту ХС ЛПНЩ близько 1 ммоль/л між групами симвастатину і плацебо становить лише приблизно дві третини різниці, яку насправді забезпечує щоденний прийом 40 мг симвастатину. Аналогічно досягнуте зменшення ризику великих судинних подій приблизно на чверть, імовірно, становить лише дві третини від можливого ступеня зменшення ризику при прихильності до терапії статинами. Очевидно, актуальне застосування симвастатину у дозі 40 мг на добу дозволить зменшити рівень ХС ЛПНЩ приблизно на 1,5 ммоль/л і зменшити частоту серцевих нападів, інсультів і реваскуляризацій приблизно на одну третину. Можна припускати, що приблизно у 80 з 1000 пацієнтів з ЦД, яких включали у дослідження HPS (з частотою подій у групі плацебо приблизно 25 %), лікування протягом 5 років може запобігти принаймні одній великій судинній події. У категорії пацієнтів з ЦД без оклюзивних уражень артерій відповідний показник становить 45 з 1000.

На відміну від попередніх досліджень ефективності статинів, результати дослідження HPS свідчать про зменшення ризику не лише першої, а й наступних судинних подій. Зокрема, у 80 з 1000 учасників дослідження з ЦД, в яких вдається запобігти принаймні одній великій судинній події протягом 5 років лікування, вдасться уникнути більше ніж 120 перших або наступних судинних подій.

Вплив на інші виходи, пов’язані з цукровим діабетом

При лікуванні симвастатином протягом 5 років не було виявлено будь-якого впливу на контроль глікемії або інші ускладнення ЦД в учасників дослідження HPS з вихідним ЦД. Не було отримано також даних на підтримку припущення про здатність терапії статинами запобігати виникненню нового ЦД. Було досягнуто зменшення частоти периферичних макросудинних ускладнень ЦД на межі достовірності, в основному – за рахунок зменшення кількості хірургічних втручань на периферичних артеріях або ангіопластики. Призначення симвастатину асоціювалося також з достовірно менш вираженим зростанням концентрації креатиніну, що може відображати сприятливий ефект на функцію нирок, більш виражений в учасників дослідження з ЦД. Оскільки пацієнтів з концентрацією креатинінув крові понад 200 мкмоль/л виключали з HSP, необхідні подальші дослідження з метою оцінки здатності терапії статинами запобігати клінічно значущим змінам функції нирок у пацієнтів з особливим ризиком прогресування захворювання нирок до його кінцевої стадії.

Висновки щодо запобігання макросудинним ускладненням у пацієнтів з цукровим діабетом

Отримані дані про те, що зниження рівня ХС за допомогою симвастатину в дозі 40 мг на добу забезпечує істотне зниження ризику серцевого нападу та інсульту в пацієнтів з ЦД, а також дані досліджень UKPDS (1998) i HOPE (2000) про подібні сприятливі впливи антигіпертензивної терапії (на відміну від суворого контролю глікемії, для якого переконливих доказів немає) мають важливі наслідки для профілактики макросудинних ускладнень ЦД. Ці результати також свідчать про важливість контролю факторів ризику макросудинних ускладнень, інших, ніж глікемія, (наприклад, зменшення рівня ХС і артеріального тиску, припинення куріння) у пацієнтів з ЦД. Результати дослідження HPS свідчать про те, що холестеринознижувальна терапія статинами є додатковою до інших кардіопротекторних засобів, зокрема інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, аспірину і b-адреноблокаторів, і її користь не залежить від контролю глікемії у пацієнтів з ЦД. Показано також, що застосування симвастатину в дозі 40 мг на добу є безпечним і добре переноситься. З огляду на ці результати, рішення про початок терапії статинами потрібно приймати на підставі індивідуалізованої оцінки ризику серцевого нападу чи інсульту, або необхідності у здійсненні великої процедури реваскуляризації, а не лише залежно від ризику коронарної події, що в типових випадках призводить до недооцінки ймовірної користі приблизно на половину. Зокрема, необхідність терапії статинами повинна розглядатися у всіх пацієнтів з ЦД з достатньо високим ризиком розвитку великих судинних подій, незалежно від початкових концентрацій ХС.