Ключевые слова: сердечно-сосудистая система, химические вещества, экзогенные, влияние, токсичность
Сложность изучения влияния химических загрязнителей производственной и окружающей среды на сердечно-сосудистую систему заключается, прежде всего, в том, что анализ сердечно-сосудистых заболеваний требует всестороннего комплексного и углубленного изучения как прямых, включая органно-тканевой и регуляторный тропизм, так и опосредованных связей между сердечно-сосудистыми заболеваниями и социальными, климатическими, возрастными, экологическими, профессиональными и другими факторами обследуемых контингентов населения. Поэтому необходимо расширение массовых выборочных обследований определенных групп населения, клинических исследований контингентов лиц, соприкасающихся с вредными веществами, экспериментальных наблюдений, позволяющих на фоне моделируемого на животных токсического действия судить об особенностях развивающихся эффектов, степени токсичности и опасности изучаемых веществ.
Целесообразно сочетание эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследований с целью определения значения профессиональных воздействий и их отдаленных последствий как одной из возможных причин развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Поражения сердечно-сосудистой системы химической этиологии возникают не изолированно, а на фоне влияния на организм и других факторов, что усложняет определение механизма возникновения нарушений, их нозологической дифференциации и диагностики. Эксперимент дает возможность “вычленить” химический фактор из комплекса других вредных факторов и уточнить его роль в развитии той или иной патологии сердечно-сосудистой системы. Наряду с проведением клинических и статистических исследований сердечно-сосудистых заболеваний химической этиологии в последние годы нами в условиях эксперимента изучались поражения сердца и сосудов при воздействии промышленных веществ — свинца, ртути, марганца, хрома, кадмия, сурьмы, ванадия, молибдена, меди, мышьяка, фтора, сероуглерода, бензола, четыреххлористого углерода, предельных и непредельных углеводородов и др. Также были проведены экспериментальные исследования воздействия на сердечно-сосудистую систему широко используемых в настоящее время пестицидов — фосфорорганических, ртутьорганических, хлорорганических и др.
При химической этиологии сердечно-сосудистые заболевания проявляются нередко в дистрофии миокарда и вегетативно-сосудистой дистонии, развивающейся при интоксикации нейротропными ядами. Для них характерны гипертензивная реакция (свинец, ртуть, сероуглерод, марганец, фтор) и гипотоническое состояние (тетраэтилсвинец, гранозан). Ангиодистонический синдром, вызываемый окисью углерода, сероуглеродом, марганцем, свинцом и фтором, нередко сочетается с нарушениями холестеринового обмена и развитием атеросклероза. Некоторые этиленовые углеводороды вызывают спазм периферических сосудов, а для эфиров азотистой кислоты типичен сосудорасширяющий эффект, ведущий к падению артериального давления. Выявлен и ряд других типичных кардиовазотоксических эффектов различных промышленных ядов. Бензол, органические соединения ртути и свинца снижают резистентность капилляров, вызывают жировую дистрофию интимы сосудов. Мышьяк обладает выраженным капилляротоксическим действием. Марганец, сурьма, окись углерода, нитросоединения бензола изменяют баланс электролитов, что ведет к нарушению сократительной функции миокарда.
Изменения, наблюдающиеся при воздействии на сердечно-сосудистую систему вредных промышленных веществ, различных по механизму своего влияния на организм, являются чаще всего вторичными. Но возможно и прямое, непосредственное, воздействие.
К вредным химическим веществам с прямым органно-тканевым тропизмом к сердечно-сосудистой системе относятся некоторые соединения хрома, растворимые соли бария и калия, ртутноорганические соединения (этилмеркурфосфат, этилмеркурхлорид), ряд соединений кобальта, кадмия, сурьмы, ванадия, мышьяка, пестициды (рогор, родан, фосфамид, хлорофос).
Доминирование локализации патологии сердечно-сосудистой системы при опосредованном и прямом тропизме к воздействию химических веществ обусловлено большей степенью ее фактического повреждения по сравнению с другими органами, тканями и системами.
В то же время представления о прямом и опосредованном органно-тканевом и межсистемном тропизме химических веществ к звеньям сердечно-сосудистой системы приводят нас к заключению о сложности отнесения тех или иных из них к категории ядов, обладающих строгой избирательностью воздействия на сердце и сосуды. Вероятно, что обнаруживаемые кардиовазотоксические эффекты могут возникать в результате нейротоксических экстракардиальных воздействий и вследствие непосредственного влияния химических веществ на сердце и стенку сосуда. Дифференцировать преобладание в патогенезе интоксикаций одного из указанных выше механизмов затруднительно, поскольку токсическое поражение сердечно-сосудистой системы не является изолированным, а развивается на фоне многообразных общих и специфических проявлений воздействия химического агента на целостный организм.
Мы еще не располагаем достаточными экспериментальными и клиническими данными о том, какие из химических веществ характеризуются преимущественно первичным прямым воздействием на миокард и сосуды, а какие преобладанием выраженных вторичных (опосредованных) влияний на сердечно-сосудистую систему.
При всей условности подобной дифференциации мы рекомендуем классифицировать химические вещества по патогенетическим особенностям воздействия на сердечно-сосудистую систему. При этом возможны следующие варианты: выраженное прямое воздействие (непосредственное действие на миокард и сосуды); опосредованное – вследствие выраженного влияния на центры регуляции; поражение бронхолегочного аппарата; развитие гипоксии; атерогенное действие. В первых двух случаях, определяемых как известная избирательность эффекта, отнесение вещества к I и II группам условно, поскольку возникающий эффект может быть обусловлен одновременным прямым и опосредованным кардиовазотоксическим действием яда. Критерием являются экспериментальные данные о возможности первичного и вторичного воздействия яда на миокард и сосуды, а также клинические наблюдения о преобладании одного из указанных эффектов.
К I группе химических веществ могут быть отнесены лекарственные препараты кардио- и вазотропного действия, с которыми контактируют работающие на химико-фармацевтическом производстве. Это вещества, обладающие избирательным свойством прямого воздействия на функцию миокарда и сосудов. К I группе нами отнесены растворимые соли бария, действующие подобно наперстянке, а также калия хлорид, вызывающий изменения ритма сердца. В эту группу включен и ряд соединений металлов, при остром и хроническом воздействии которых возникают выраженные нарушения в ферментных системах и окислительно-восстановительных процессах миокарда, нарушения автоматизма, проводимости и его сократительной функции (гемодинамические расстройства). К І группе также отнесены фосфор, фторорганические производные, соединения мышьяка, обладающие выраженным воздействием на сосуды (изменяют их проницаемость) – капилляротоксические яды. При этом они одновременно воздействуют и на миокард, нарушая его метаболизм.
Химические вещества II группы – практически все нейротоксические яды, воздействие которых на сердечно-сосудистую систему связано с преимущественными регуляторными расстройствами (многие металлы, фосфорорганические соединения, сероуглерод, четыреххлористый углерод, бензол и его гомологи, хлорированные углеводороды и другие).
К III группе отнесены яды, при воздействии которых расстройства сердечно-сосудистой системы вторично проявляются общетоксическим действием. Это химические вещества, вызывающие гипоксию, а также вещества преимущественно политропного действия.
В IV группу включено ограниченное количество химических веществ, обладающих выраженной избирательной тропностью к сосудам и возможностью атерогенного эффекта.
По мере дальнейшего накопления данных о патогенетических особенностях воздействия на сердечно-сосудистую систему тех или иных химических веществ отнесение их к соответствующим группам, предусмотренным в рассматриваемой классификации, будет уточняться и, соответственно, изменяться.
В ряде наших предыдущих публикаций [2–4], а также в работах других отечественных исследователей [1, 5, 6] были представлены конкретные материалы экспериментальных и клинических наблюдений, свидетельствующие о возникновении биохимических нарушений вследствие экзогенных химических воздействий.
В острых и хронических экспериментах, проведенных на белых крысах, мы изучали влияние на метаболизм миокарда солей тяжелых металлов, диаминов, хлорорганических и других вредных химических веществ [2, 3]. Окислительные процессы в миокарде оценивали по интенсивности тканевого дыхания и анаэробного гликолиза в гомогенате сердечной мышцы, а показатели энергетического обмена – по содержанию макроэргических соединений. В этих исследованиях были выявлены значительные изменения состояния окислительных процессов в миокарде, которые проявляются снижением активности тканевого дыхания и одновременным усилением анаэробного гликолиза. В энергетическом состоянии миокарда наблюдали однонаправленные изменения – снижение энергетического потенциала сердечной мышцы, уменьшение уровня АТФ, суммы адениннуклеотидов, отношения АТФ/АДФ и энергетического заряда. Это может быть проиллюстрировано данными о состоянии энергетического обмена в условиях хронического эксперимента при воздействии на белых крыс гексаметилендиамина. В ранние сроки моделируемой интоксикации (7 сут) происходит небольшое снижение уровня АТФ, которое постепенно, с увеличением времени действия яда (к 4-му мес наблюдения), оказывается еще более выраженным. Такая тенденция наблюдается и в изменениях суммы адениннуклеотидов и коэффициента АТФ/АДФ. Это касается и величины энергетического заряда, которая с увеличением срока действия яда также уменьшается. При действии на организм животных гексаметилендиамина отмечали снижение интенсивности тканевого дыхания и активацию анаэробного гликолиза.
В наших исследованиях были выявлены (в значительно меньшей степени, чем при действии гексаметилендиамина) однотипные изменения энергетического обмена при воздействии на животных этилмеркурхлорида, относящегося к группе тиоловых ядов, и хлорофоса, оказывающего антихолинэстеразное действие.
При воздействии на животных вредных химических веществ происходит нарушение окислительных и энергетических процессов в миокарде. Это существенным образом отражается на проницаемости мембран кардиомиоцитов, что, в свою очередь, сопряжено с выходом в кровь некоторых сердечных ферментов. Учитывая эти факты, мы изучали в сыворотке крови подопытных животных активность аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы (ее общей активности и изоферментного спектра), а также фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы. Исследование активности ферментов сыворотки крови, особенно изоферментов, более точно определяет органную специфичность токсического действия практически любого экзогенного химического вещества и может служить надежным критерием в оценке их воздействия на метаболизм миокарда. В проведенных нами исследованиях с помощью колориметрических и электрофоретических методов наряду с изучением активности ферментов гликолитического звена метаболизма миокарда (фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы и лактатдегидрогеназы) определяли также активность фермента трикарбонового цикла сукцинатдегидрогеназы и фермента дыхательной цепи цитохромоксидазы. В экспериментах моделировались интоксикации неорганическими соединениями ртути, свинца, меди и марганца путем многократного введения их в дозах, близких к пороговым. У белых крыс, затравлявшихся хлоридом ртути, было выявлено в миокарде достоверное увеличение активности аспартатаминотрансферазы, фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы, лактатдегидрогеназы, общей активности ЛДГ и ее сердечной формы (ЛДГ1). При воздействии на животных йодидом ртути отмечали повышение активности лактатдегидрогеназы и сукцинатдегидрогеназы, что свидетельствует о преобладании в метаболизме миокарда анаэробного гликолиза. Наряду с усилением активности лактатдегидрогеназы в сердце наблюдали и повышение активности трансаминаз, что может быть связано с более активным использованием аминокислот сердечной мышцей и их ресинтезом из кетокислот, в частности пировиноградной, образующейся из молочной кислоты при участии лактатдегидрогеназы. При моделировании интоксикации свинцом уже через 24 ч после введения его уксуснокислой соли в сыворотке крови отмечали повышение сердечной фракции ЛДГ1, что указывало на нарушение проницаемости плазматических мембран кардиомиоцитов. Через 7 сут после введения в гомогенате миокарда было установлено повышение активности ряда ключевых ферментов окислительных реакций, в частности цитохромоксидазы и сукцинатдегидрогеназы.
В опытах с введением животным соли сернокислого марганца наряду с повышением активности указанных выше ферментов, как в опытах с солями металлов, так и в предшествующей сериинаблюдений в опытах с гексаметилендиамином, этилмеркурхлоридом и хлорофосом, было отмечено увеличение соотношения активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы (коэффициент де Ритиса), что свидетельствует о нарушении аминокислотного обмена именно в ткани сердечной мышцы. Так, величины указанного коэффициента составляли при хроническом воздействии гексаметилендиамина, этилмеркурхлорида и хлорофоса соответственно (1,66±0,35), (2,62±0,31) и (1,68±0,23).
Приведенные выше данные, полученные совместно с канд. мед наук. И.В. Блакитой, согласуются с результатами наблюдений ряда других исследователей, установивших, что под влиянием различных химических веществ повышается активность энзимов, характерных для определенных тканей или органов [7, 9, 10]. Отметим, что в последние годы при экспериментальном анализе действия на организм неорганических соединений ртути, предпринятом нами, были обнаружены выраженные изменения митохондриальных мембран, в основе которых, вероятно, лежит механизм инактивации SН-групп клеточных протеинов. Это тем более очевидно, если принять во внимание, что все перечисленные ферменты тканевого окисления являются тиоловыми энзимами. Известно и то, что воздействие ртути, как и других металлов, относящихся к группе тиоловых ядов, приводит к дестабилизации лизосомных мембран [8] и что ртуть, обнаруживаемая в лизосомах, приводит к увеличению их проницаемости [10].
В других сериях острых и хронических экспериментов токсическое воздействие на метаболизм миокарда изучалось нами совместно с М.И. Поповичем. Установлено, что указанные выше пестициды (как при раздельном применении, так и в комбинации) вызывали у подопытных крыс существенные изменения в метаболизме миокарда. Со стороны энергетического метаболизма отмечали снижение общего креатина. В основном это происходило за счет фракции фосфокреатина, так как свободный креатин в этих условиях не изменялся. Было выявлено уменьшение в ткани миокарда содержания АТФ, содержание других адениннуклеотидов изменялось незначительно (таблица).
Таблица Содержание макроэргических фосфатов и креатина в миокарде
крыс, получавших дозы пестицидов в течение 3 мес
Примечание. * – различия показателей достоверны
по сравнению с таковыми в группе контроля (Р<0,01–0,05).
При изучении показателей липидного обмена было отмечено повышение в ткани миокарда содержания липидов (на 18–20 %), свободных жирных кислот (на 22–26 %) и фосфолипидов (на 39–42 %). О повреждении пестицидами сарколеммы и саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов свидетельствуют следующие данные: смесь пестицидов, применявшаяся в хроническом эксперименте в дозах 0,35 и 8,75 мг/кг, вызывала в миокарде снижение содержания сиаловых кислот до (0,68±0,08) и (0,55±0,08) мкмоль/г (в контроле (1,82±0,10) мкмоль/г), торможение скорости поглощения гомогенатом миокарда Са2+ (с (3,04±0,16) мкмольЧмин-1Чг-1 в контроле до (2,49±0,27) и (1,87±0,28) мкмольЧмин-1Чг-1 у затравленных крыс) и увеличивала инсулиновое пространство со (134±35) мкл/г в контроле до (204±22) и (280±17) мкл/г в основных опытах. На повреждение пестицидами плазматических мембран миокардиальных клеток указывает и повышение активности в ткани миокарда лизосомальных ферментов, а в сыворотке крови – повышение содержания фракции ЛДГ1.
Сопоставление представленных фактических материалов с данными литературы [6] позволяетполагать, что многие химические вещества, широко применяемые в промышленности и сельском хозяйстве, могут вызывать существенные однотипные и различные по своей направленности нарушения метаболизма миокарда. Более развернутый анализ механизмов кардиовазотоксического действия химических веществ был проведен в ранее опубликованных работах [3, 4]. Здесь же мы изложим лишь узловые положения этого анализа применительно к токсическим нарушениям метаболизма миокарда. Оправдано это тем, что токсическое воздействие на организм любого вредного химического вещества может проявиться в нарушениях метаболизма миокарда только тогда, когда это вещество пройдет патогенетический “путь” одного из этих двух механизмов, так как третьего пути нет. Один из этих общепатогенетических механизмов назван нами прямым органно-тканевым тропизмом вредных химических веществ к миокарду, а другой – тропизмом опосредованным.
При прямом тропизме основная по своей значимости реализация вредного воздействия на миокард того или иного химического вещества (независимо от пути воздействия на организм) связана с его прямой гуморальной доставкой к миокарду и непосредственным повреждением этим веществом его ткани (рис. 1).
Рис. 1. Схема прямого органно-тканевого тропизма вредных химических
веществ к структуре миокарда и его метаболизму: 1 – доставка кровеносным
путем вредных химических веществ к миокарду.
При опосредованном тропизме вредных химических веществ к миокарду его токсическое повреждение в малой степени связано с непосредственным (прямым) воздействием этого вещества на его ткань, хотя гуморальная доставка самого вещества к миокарду практически всегда существует. Если при токсическом воздействии вредного химического вещества повреждается не только миокард, а какой-то другой орган, то не исключено образование в его поврежденной ткани вредных для миокарда метаболитов, которые транспортируются к сердцу с кровью и лимфой. Кроме того, вредные метаболиты могут нарушать в миокарде и экстракардиальную нервно-трофическую регуляцию его обменных процессов (рис. 2).
Рис. 1. Схема прямого органно-тканевого тропизма вредных химических
веществ к структуре миокарда и его метаболизму: 1 – доставка кровеносным
путем вредных химических веществ к миокарду.
Приведенные выше представления не претендуют на исчерпывающий анализ действия всех химических веществ на метаболизм миокарда. По мере накопления новых экспериментальных данных в этот анализ будут внесены соответствующие дополнения. В то же время с позиций решения прикладных задач экспериментальной токсикологии на основе уже накопленного опыта нами сформулированы основные принципы классификации вредных химических веществ по признаку влияния их на метаболизм миокарда, а также аргументирована целесообразность ряда биохимических методов, показателей и тестов в качестве критериев кардиоваскулярных нарушений при токсикологической оценке этих веществ и их гигиеническом нормировании [2, 3]. Эти рекомендации нашли свое отражение в разработанных при нашем участии методических указаниях “Принципы и методы экспериментальной оценки действия вредных веществ на сердечно-сосудистую систему с целью гигиенического нормирования” и методических рекомендациях “Ускоренная оценка действия промышленных химических соединений на сердечно-сосудистую систему”.
Литература
I.M. Trachtenberg, V.A. Tychynin
Analysis of the etiology of cardiovascular diseases is a complex problem, which should take into account both direct links, like organ, tissue and regulatory tropism and indirect, links like social, climatic, age, environmental and professional factors. It is necessary to combine epidemiological, clinical and experimental studies aiming to elucidate the role of professional exposure and delayed effects as one of possible reasons. Chemical etiology of cardiovascular diseases is often revealed by myocardial dystrophy, vascular dystonia developed under the influence of neurotropic poisons. Research on exposure of heavy metals, diamines and chlororganic pesticides and influence on myocardial metabolism was carried out on write rats. Oxidative processes were evaluated by intensity of tissue respiration and anaerobic glycolysis in heart muscle homogenate. The decrease of energetic potential of heart muscle and the decrease of ATP content was observed in myocardium, which was the most expressed for hexamethylendiamine. In early terms (7 days) slight decrease in ATP level was observed followed up by more sharp decrease in time. The same tendency was observed for other indices and substances. Another important point is oxidative and energetic disturbances in myocardium, followed by changes in membrane penetrability. The results of experiments allowed classifying chemical substances according to the influence on myocardium metabolism. However, further research is necessary to make some additions to this classification.