Ключевые слова: артериальная гипертензия, ремоделирование сердца и артерий, функция эндотелия, небиволол, лечение

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы [8]. Развитие эссенциальной АГ детерминировано множеством сложно взаимодействующих гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических и ряда других факторов [9]. В последнее время отмечают неуклонный рост смертности от основных осложнений АГ: ишемической болезни сердца и мозгового инсульта [8]. Большую роль в формировании и прогрессировании АГ играет дисфункция эндотелия [12]. Нарушение механических качеств эндотелия сосудов может принимать непосредственное участие в возникновении поражений органов [11]. В связи с этим восстановление функции эндотелия артерий может вносить дополнительный вклад в снижение суммарного сердечно-сосудистого риска у больных с АГ.

Согласно современным представлениям, одним из основных классов антигипертензивных лекарственных средств являются b-адреноблокаторы, позитивное влияние которых на отдаленный прогноз у больных с АГ доказано [2, 3]. Небиволол – новый представитель класса b-адреноблокаторов, потенцирующий высвобождение оксида азота из эндотелия сосудов. Он является весьма перспективным в лечении больных с AГ [5]. Предполагают, что улучшение эндотелиезависимой вазодилатации у больных с АГ может существенно расширить терапевтический спектр препарата [7].

Целью нашего исследования явилось изучение влияния небиволола на кардиогемодинамические характеристики и функцию эндотелия у больных с гипертонической болезнью.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находилось 60 пациентов с гипертонической болезнью II стадии в возрасте 32–58 лет (в среднем (44,70±6,12) года). Привключении больных в исследование мы использовали следующие критерии: наличие документированной мягкой и среднетяжелой эссенциальной АГ, возраст 18–70 лет, письменное добровольное согласие на участие в исследовании.

В наблюдение не включали пациенов с перенесенным мозговым инсультом, выраженными личностными и когнитивными нарушениями, тромбоэмболическими эпизодами в анамнезе, перенесенным инфарктом миокарда с зубцом Q, сердечной недостаточностью, искусственным водителем ритма, мерцательной аритмией, атриовентрикулярной блокадой II–III степени, сахарным диабетом или нарушением толерантности к глюкозе, подагрой, индексом Кетля более 28 ед., предшествующим лечением b-адреноблокаторами не менее 3 нед до рандомизации.

Все пациенты были случайным образом распределены на две группы по 30 человек в каждой. После предшествующего периода (1 нед), в течение которого не проводили антигипертензивной терапии, больным 1-й группы в качестве основного препарата был назначен метопролол (корвитол, “Berlin-Chemie Menarini Group”, Германия) в дозе 50–100 мг в сутки. Пациенты 2-й группы получали небиволол (небилет, “Berlin-Chemie Menarini Group”, Германия) в дозе 5–10 мг в сутки однократно. Если в течение первой недели терапии (период run-up) целевой уровень артериального давления (АД) – менее 140/90 мм рт. ст. – не был достигнут, то к антигипертензивному препарату назначали гипотиазид в дозе 12,5 мг в сутки однократно. Курс лечения составил 9 нед.

Всем пациентам проводили эхокардиографию по общепринятому методу [4] на аппарате “Sonoline Versa Plus” (“Siemens”, Германия) в М- и В-режимах эхолокации из парастернальной и апикальной позиции по короткой и длинной оси датчиком 2,5 МГц. Проводили расчет таких показателей центральной гемодинамики: конечно-диастолического (КДО) и конечно-систолического (КСО) объемов левого желудочка (ЛЖ), ударного объема (УО) ЛЖ планиметрическим методом Симпсона, фракции выброса (ФВ), конечно-диастолического давления в полости ЛЖ (КДД ЛЖ), толщины межжелудочковой перегородки в систолу (ТсМЖП) и диастолу (ТдМЖП), толщины задней стенки ЛЖ в систолу (ТсЗСЛЖ) и диастолу (ТдЗСЛШ), продольного размера ЛЖ от основания митрального клапана до верхушки ЛЖ в систолу (Ls) и диастолу (Ld), размеров ЛЖ соответственно его короткой оси в систолу (Rs) и диастолу (Rd).

На основе полученных данных рассчитывали индекс миокардиального стресса (МС) ЛЖ по формуле:

Оценку трансмитрального кровотока проводили по общепринятой методике с помощью импульсно-волновой допплерографии [4]. Измеряли время изоволюмического расслабления (IVRT) и допплерографический индекс (Е/А).

Для изучения функции эндотелия использовали эхолокацию высокого разрешения и допплерографию плечевой артерии, которую проводили по методу D.S. Celermajer и соавторов [6] до и после временной окклюзии артерии манжетой тонометра и сублингвального приема спрей нитроглицерина (нитроминта, “Egis”, Венгрия) в дозе 1 мг. Локацию плечевой артерии осуществляли в средней трети плеча. Запись эхограмм в В-режиме эхолокации и спектра потоков крови с помощью импульсно-волновой допплерографии выполняли в течение первых 15 с после декомпрессии манжетой манометра (реактивная гиперемия) и через 5–7 мин после сублингвального приема нитроглицерина. Все измерения проводили с 8 до 10 часов утра. Рассчитывали такие параметры: внутренний диаметр плечевой артерии в состоянии покоя (d), после приема нитроглицерина (d1) и временной компрессии манжетой тонометра (d2), относительное увеличение или уменьшение внутреннего диаметра плечевой артерии после приема нитроглицерина (вазодилатация) и после временной компрессии (гиперемия), максимальную скорость потока крови в плечевой артерии в состоянии покоя (Vmax), а также после приема нитроглицерина (Vmax1) и временной компрессии (Vmax2). Величину напряжения сдвига на эндотелии в покое (t), после приема нитроглицерина (t1) и в первые секунды реактивной гиперемии (t2) вычисляли по формуле:

где h – вязкость крови.

Способность плечевой артерии к вазодилатации (К) рассчитывали по формуле:

Полученные данные обрабатывали методами вариационной статистики с использованием программы SPSS для Windows’98. Результаты представлены в виде среднего значения (М) и ошибки средней (m). Статистическую значимость различий числовых значений определяли с использованием парного и непарного t-критериев Стьюдента, для частотных показателей – критерия c2; a между двумя медианами – с помощью U-критерия Манна–Уитни. Достоверность различий количественных данных устанавливали путем проверки “нулевой” гипотезы с использованием Р-критерия. За величину a-ошибки (ba) принято значение 0,05, за величину b-ошибки (bb) – значение 0,2.

Результаты и их обсуждение

Анализ полученных результатов показал, что темп снижения системного АД в обеих группах больных с гипертонической болезнью был вполне сопоставим (табл. 1). В 1-й и 2-й группах целевой уровень АД (менее 140/90 мм рт. ст.) был достигнут соответственно у 22 (73,3 %) и 24 (80 %) больных. При этом у 8 (26,7 %) пациентов 1-й группы и 7 (23,3 %) больных 2-й группы к основному лечению был назначен гипотиазид. Переносимость терапии была удовлетворительной. Отказов от лечения, связанных с возникновением побочных эффектов, не наблюдали.

Таблица 1 Влияние лечения на кардиогемодинамические характеристики у больных с гипертонической болезнью

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05). То же в табл. 2.

Основные кардиогемодинамические характеристики у больных с гипертонической болезнью изменились в процессе лечения однонаправленно. Так, частота сокращений сердца (ЧСС) достоверно снижалась у больных обеих групп, а наиболее существенный регресс этого показателя отмечали у пациентов 1-й группы. Наблюдали тенденцию к увеличению КДО как в 1-й, так и во 2-й группах пациентов. Средние значения КСО недостоверно возрастали лишь у больных 1-й группы, тогда как во 2-й группе отмечен статистически значимый регресс. Отмеченные изменения КДО и КСО отразились на динамике инотропных индексов ЛЖ. Так, у больных 1-й группы УО и ФВ недостоверно возрастали, а минутный объем кровообращения (МОК) статистически значимо регрессировал к концу терапии. Во 2-й группе пациентов зарегистрировано достоверное увеличение УО, ФВ, ассоциированное с отсутствием существенных изменений МОК. У пациентов 1-й группы выявлена тенденция к увеличению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), тогда как во 2-й группе отмечали статистически значимый регресс средних значений этого показателя.

Индекс МС прогрессивно снижался в процессе лечения у пациентов обеих групп. Вместе с тем, наиболее выраженный и достоверный регресс средних значений этого показателя отмечали у пациентов 2-й группы.

При анализе динамики допплерографических характеристик было установлено, что в процессе лечения достоверных изменений IVRT и Е/А не произошло. Вместе с тем, у пациентов обеих групп было зарегистрировано достоверное снижение КДД ЛЖ, более выраженное у пациентов 2-й группы.

В табл. 2 представлены данные о состоянии функции эндотелия плечевой артерии у больных с гипертонической болезнью в процессе терапии. Анализ полученных результатов показал, что увеличение скорости потока крови в плечевой артерии после ее временной окклюзии манжетой тонометра в обеих группах больных способствовало реализации вазоконстрикторной реакции, ассоциированной с уменьшением внутреннего диаметра плечевой артерии. Появление вазоконстрикторной реакции вместо ожидаемой вазодилатации верифицировалось нами как дисфункция эндотелия.

Таблица 2 Влияние лечения на состояние функции эндотелия плечевой артерии у больных с гипертонической болезнью

 
У пациентов обеих групп в течение периода наблюдения не было достигнуто достоверного увеличения исходного диаметра плечевой артерии. При проведении теста с нитроглицерином исходный диаметр плечевой артерии у больных обеих групп увеличивался сопоставимо. К концу терапии лишь у пациентов 2-й группы зарегистрированодостоверное увеличение средних значений показателя d1, хотя относительная величина вазодилатации существенно не изменялась.

При проведении теста с реактивной гиперемией у больных 1-й группы имело место существенное снижение выраженности индуцированной вазоконстрикции, тогда как у пациентов 2-й группы наблюдали нивелирование вазоконстрикторной реакции плечевой артерии в ответ на увеличение скорости потока крови. При этом абсолютный прирост процента вазодилатации был наибольшим именно у больных 2-й группы.

Как исходная Vmax, так и Vmax1 и Vmax2 регрессировали в процессе лечения у пациентов обеих групп и ассоциировались с депрессией показателей t. При этом Vmax и t достоверно снижались лишь у пациентов 2-й группы, тогда как статистически значимого регресса Vmax1 и t1 не отмечали ни в одной из исследуемых групп. Вместе с тем, наиболее существенный достоверный регресс Vmax2 и t2 отмечали у пациентов 2-й группы. Отмеченные изменения линейных скоростей кровотока в плечевой артерии и показателей t в процессе лечения отразились на динамике коэффициента вазодилатации (К). Так, увеличение К наблюдали у пациентов обеих групп. Наибольший удельный прирост этого параметра был зарегистрирован у больных 2-й группы.

Таким образом, полученные нами данные демонстрируют позитивное влияние длительной терапии b-адреноблокаторами на кардиогемодинамику и функцию эндотелия в плечевой артерии у больных с гипертонической болезнью. Как небиволол, так и метопролол проявляли сопоставимый антигипертензивный эффект. При этом, в отличие от метопролола, небиволол не оказывал негативного влияния на общую насосную функцию, гемодинамическую производительность и не приводил к повышению периферического сосудистого тонуса. Сходные результаты были получены в [13] и [17]. В контролируемом исследовании небиволол не приводил к повышению ОПСС и оказывал благоприятное влияние на общую насосную функцию как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке [16]. Об отсутствии у небиволола кардиодепрессивного эффекта сообщали и другие исследователи [15, 18]. В нашем исследовании применение небиволола при достоверном снижении ЧСС не приводило к заметному уменьшению величины МОК, что, без сомнения, является позитивным качеством препарата.

Метопролол и небиволол способствовали отчетливой, хотя и не полной, реверсии дисфункции эндотелия, ассоциированной с дефектом эндотелиезависимой вазодилатации, не оказывая существенного влияния на эндотелиенезависимую вазодилатирующую активность плечевой артерии. Необходимо отметить, что коэффициент чувствительности к вазодилатации возрастал при применении обоих препаратов. Однако при применении небиволола отмечен наиболее благоприятный терапевтический профиль модулирования вазорелаксационных качеств эндотелия. Результаты этого исследования согласуются с данными ряда исследователей, продемонстрировавших возможность улучшения механических качеств эндотелия с помощью небиволола у больных с эссенциальной AГ [7]. При этом было установлено, что позитивное влияние препарата на эндотелиезависимую вазодилатацию связано с усилением образования оксида азота из L-аргинина. Можно предположить, что небиволол, имея b-адреноблокирующие свойства, способен эффективно защищать эндотелий сосудов от повреждающего действия оксидантного стресса [10, 14]. Это, в свою очередь, создает благоприятные условия для реализации NO-модулированной вазодилатации, что существенно расширяет терапевтический профиль препарата за счет повышения продукции и освобождения оксида азота из эндотелия [15]. Можно сделать заключение о том, что небиволол обладает сопоставимой с метопрололом антигипертензивной активностью, но отличается от последнего рядом позитивных фармакодинамических качеств, которые проявляются в прогрессивном снижении тонуса периферических сосудов, ассоциированного с увеличением эндотелиезависимой вазодилатации, а также в отсутствии негативного влияния на общую гемодинамическую производительность.

Выводы

1. У больных с гипертонической болезнью небиволол и метопролол в эквивалентных дозах проявляют сопоставимый антигипертензивный эффект.
2. В отличие от метопролола, небиволол не оказывает негативного влияния на тотальную насосную функцию, гемодинамическую производительность и не приводит к повышению тонуса периферических сосудов у пациентов с гипертонической болезнью.
3. Благоприятный терапевтический профиль небиволола расширяется благодаря выраженному позитивному влиянию препарата на эндотелиезависимую вазодилатацию.
4. Эндотелиенезависимая вазодилатирующая активность артерий не модулируется длительным приемом небиволола и метопролола.

1. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Балахонова Т.В. и др. Состояние эндотелийзависимой вазодилятации у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения // Кардиология. – 1997. – № 7. – С. 41-46.
2. Alderman M.H. Blood pressure management: individualized treatment based on absolute risk and the potential for benefit // Ann. Intern. Med. – 1993. – Vol. 119. – P. 329-335.
3. Andersson O.K., Almgren Т., Persson B. et al. Survival in treated hypertension: follow up study after two decades // Brit. Med. J. – 1998. – Vol. 317. – P. 167-171.
4. Asmi M.H., Walsh M.J. A practical guide to echocardiography. – London: Chapman & Hall Medical, 1995. – 260 p.
5. Bowman A., Chen C., Ford G. Nitric oxide mediated venodilatedeffect of nebivolol // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1994. – Vol. 38. – P. 199-204.
6. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115.
7. Cockroft J., Chowienezyk P., Brett S. et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism // J. Pharmacology. Exp. Ther. – 1995. – Vol. 274. – P. 1067-1071.
8. Dahlof В., Lindholm L.H., Hansson L. et al. Morbidity and mortality in the Swedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension) // Lancet. – 1991. – Vol. 338. – P. 1281-1285.
9. Hoes A., Grobbee D., Lubsen J. et al. Diuretics, beta-blockers, and the risk of sudden cardiac death in hypertensive patients // Ann. Intern. Med. – 1995. – Vol. 123. – P. 481-487.
10. Janssen P.M., Zeitz O., Hasenfuss G. Transient and sustained impact of hydroxyl radicals on sarcoplasmic reticulum function: protective effects of nebivolol // Eur. J. Pharmacology. – 1999. – Vol. 366. – P. 223-232.
11. Laurent S., Lacolley P., Brunei P. et al. Flow-dependent vasodilatation of brachial artery in essential hypertension // Amer. J. Physiology. – 1990. – Vol. 258. – Р. 1004-1011.
12. Luscher T.F. The endothelium and cardiovascular disease – a complex relation // New Engl. J. Med. – 1994. – Vol. 330. – P. 1081-1083.
13. Marceau M., Lacourciere Y., Cleroux J. Effects of nebivolol and atenolol on regional and system hemodynamics at rest and during exercise in hypertensive subjects // Amer. J. Hypertension. – 1998. – Vol. 11. – P. 125 (Abstr.).
14. Parentia A., Filippi S., Amerini S. et al. Inositol phosphate metabolism and nitric-oxide synthase activity in endothelial cells are involved in the vasorelaxant activity of nebivolol // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2000. – Vol. 292. – P. 698-703.
15. Sanchez R., Cianciulli Т., Dopica A. et al. Effects of nebivolol of left ventricular function m patients with essential hypertension // Drug Invest. – 1991. – Vol. 3. – P. 155-160.
16. Uhliz O., Fejfusa M., Navranek K. et al. Nebivolol versus metoprolol in the treatment of hypertension // Drug Invest. – 1991. – Vol. 3 (Suppl. 1). – P. 107-110.
17. Van Bortel L., Kol M., Breed J. et al. In contrast to atenolol nebivolol does not increase systemic vascular resistance // Eur. Heart J. – 1993. – Vol. 21. – P. 240 (Abstr).
18. Van Neuten L., Tailor F.R., Robertson J.L.S. Nebivolol versus atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomized trial // J. Hum. Hypertension. – 1998. – Vol. 12. – P. 135-140.

Influence of nebivolol on cardiohaemodynamics and endothelial function in hypertension patients

V.A. Vizir, A.E. Berezin

The aim of the study was to examine influence of nebivolol on cardiohemodynamics and endothelial function in hypertension patients. 90 patients with an essential hypertension aged from 32 to 58 years were included into the study. All patients were randomized into two groups, 30 subjects in each. The first group of patients received metoprolol 50–100 mg per day. The second group received nebivolol 5–10 mg per day. Echocardiography, pulse-wave transmitral Doppler and duplex color Doppler were carried out. Endothelial dysfunction was documented as abnormal response of brachial artery at probe with reactive hyperemia. The rate of lowering of blood pressure in both patients groups was comparable. In comparison with metoprolol, nebivolol had no negative influence on total pump function and did not increase peripheral vascular tone. Thus, nebivolol improved vasorelaxing properties of endothelium.