Ключові слова: есенціальна гіпертензія, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, кандесартан, добове моніторування артеріального тиску

Впровадження антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ) стало найбільш визначним досягненням 90-х років у клінічній фармакотерапії артеріальної гіпертензії (АГ). Переваги цієї групи препаратів – поступове досягнення та стійке збереження цільових показників артеріального тиску, можливість застосування один раз на добу, простий підбір дози, здатність забезпечувати виражену блокаду тканинних ефектів ангіотензину ІІ та наближена до плацебо переносимість [1, 2]. Згідно з базою даних Merck-Medco, в якій узагальнено інформацію про застосування антигіпертензивних препаратів у США, тривалий прийом АРА ІІ характеризується найвищою прихильністю хворих до лікування порівняно з іншими медикаментозними засобами лікування АГ [5]. Препаратам цієї групи притаманні органопротекторні властивості, зумовлені модуляцією активності ренін-ангіотензинової системи [7]. Водночас, АРА ІІ не викликають сухого кашлю, що зумовлено відсутністю “брадикінінового” шляху реалізації вазодилатуючого ефекту цих препаратів, на відміну від інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту [15]. З огляду на ці властивості, а також згідно з критеріями доказової медицини вже через кілька років після початку клінічного застосування АРА ІІ були визнані засобами першої лінії у лікуванні АГ [9, 13]. У ряді визначних клінічних досліджень було доведено, що АРА ІІ здатні покращувати прогноз виживання та запобігати ускладненням АГ [8, 11]. Переконливі докази щодо можливості АРА ІІ сповільнювати прогресування ураження нирок при діабетичній нефропатії [6, 10] дають підстави вважати препарати з цієї групи переважними засобами вибору у хворих з цукровим діабетом II типу та мікроальбумінурією [3]. Проте, за відсутності відшкодування витрат на лікування більшості пацієнтів з АГ можливості розширення діапазону клінічного застосування АРА ІІ обмежені через високу вартість цих препаратів.

Мета нашого дослідження – оцінити переносимість АРА ІІ кандесартану та його вплив на показники добового моніторування артеріального тиску (ДМАТ) у хворих з есенціальною гіпертензією (ЕГ).

Матеріал і методи

У відкрите неконтрольоване дослідження включили 30 амбулаторних хворих з ЕГ (стійке підвищення офісного артеріального тиску (АТ) до 140/90 мм рт. ст. і вище), у тому числі 10 чоловіків і 20 жінок віком від 41 до 65 років, середній вік (56,1±6,7) року. У 26 хворих діагностували АГ 1-го ступеня, у 4 – АГ 2-го ступеня за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я і Міжнародного товариства з вивчення гіпертензії (1999). Тривалість захворювання становила від 2 до 15 років, у середньому (6,2±3,8) року. Хворим здійснювали комплексне загальноклінічне обстеження. У 7 пацієнтів виявлено супутню хронічну ішемічну хворобу серця (ІХС) зі стабільною стенокардією напруження II функціонального класу (ФК), у 4 – постінфарктний кардіосклероз, у 6 – компенсований цукровий діабет II типу, у 5 – гіперхолестеринемію, у 5 – хронічні обструктивні захворювання легень, у 13 – ожиріння І ступеня, у 4 – ожиріння ІІ ступеня за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (1995). В середньому індекс маси тіла в обстежених становив (29±4) кг/м2. У 16 пацієнтів були наявні електро- або ехокардіографічні ознаки гіпертрофії лівого шлуночка, у 13 – ознаки гіпертензивного ураження судин очного дна. У більшості пацієнтів до включення в дослідження спостерігали рефрактерність до одного або кількох антигіпертензивних засобів.

У дослідження не включали пацієнтів з симптоматичними АГ, застійною серцевою недостатністю, стенокардією напруження III–IV ФК, нестабільною стенокардією, гострими вогнищевими змінами міокарда при ІХС, після перенесеного інфаркту міокарда, а також тих, які раніше отримували АРА ІІ або тіазидні діуретики, мають специфічні показання чи протипоказання до терапії цими препаратами.

Кандесартан (кандесар виробництва компанії “Ranbaxy”, Індія) призначали як засіб монотерапії (n=16) або комбінованої антигіпертензивної терапії (n=14). До призначення кандесартану протягом принаймні 7 днів учасники дослідження не отримували або не змінювали режиму прийому антигіпертензивних засобів, дотримуючись рекомендацій із корекції способу життя. Добова доза препарату становила 8 мг один раз на добу протягом перших 2 тиж, за необхідності її підвищували до 16 мг один раз на добу протягом наступних 2 тиж. У випадку недосягнення цільових показників АТ додавали гідрохлоротіазид у добовій дозі 12,5 мг. Оцінювали динаміку показників ДМАТ, клінічних симптомів та небажані події, які виникали під час лікування.

У всіх учасників дослідження ДМАТ здійснювали з допомогою приладу “АВРМ-04” (“Meditech”, Угорщина) до лікування, через 4 і 8 тиж після початку антигіпертензивної терапії кандесартаном. АТ вимірювали кожні 10 хв у ранкові години, кожні 15 хв у денні години, кожні 30 хв у нічні години. Аналізували такі показники:

• середній рівень систолічного АТ (САТ);
• середній рівень діастолічного АТ (ДАТ);
• середній рівень пульсового АТ (ПАТ) за добу;
• середню частоту скорочень серця (ЧСС);
• середні рівні САТ i ДАТ під час активного (з 7-ї до 23-ї години) і пасивного (з 23-ї до 7-ї години) періодів доби;
• варіабельність САТ, ДАТ і ЧСС.

Результати та їх обговорення

Вихідний середній рівень АТ за 24 год за даними ДМАТ становив (142,4±10,1)/(80,9±8,8) мм рт. ст. На фоні терапії кандесартаном цільові показники АТ досягнуті у 17 пацієнтів, у поєднанні з діуретиком – у 9 пацієнтів. У середньому досягнута доза кандесартану становила (10,8±3,0) мг. Через 4 тиж середній рівень АТ становив (135,7±12,8)/(78,5±9,2)
мм рт. ст. (Р<0,001 порівняно з вихідним для САТ), через 8 тиж – (130,8±13,6)/(80,0±8,0) мм рт. ст. (Р<0,001 для САТ). Лікування кандесартаном привело до зменшення рівня ПАТ з (61,8±15,9) до відповідно (52,6±8,0) мм рт. ст. (Р<0,05) і (50,5±8,4) мм рт. ст. (Р<0,01) (рис. 1). Таким чином, продовження застосування кандесартану (у частини хворих – у поєднанні з діуретичним засобом), а також збільшення його дози супроводжувалося посиленням антигіпертензивного ефекту терапії.

Рис. 1. Динаміка середніх показників систолічного, діастолічного і пульсового АТ на фоні застосування кандесартану.
* – різниця показників достовірна порівняно з вихідними (Р<0,05). Те саме на рис. 2.

На фоні застосування кандесартану максимальний рівень АТ протягом доби достовірно зменшився через 4 тиж з (187,8±18,0)/(117,7±17,1) до (175,6±20,4)/(111,1±16,4), а через 8 тиж становив (176,5±23,4)/(118,7±14,8) мм рт. ст. Отже, застосування кандесартану супроводжувалося більш стійким ефектом зниження САТ. ЧСС спочатку підвищилася з (64,8±13,2) до (71,4±11,2) за 1 хв (Р<0,05), а потім зменшилася до (63,5±7,7) за 1 хв (Р>0,05). Отримані дані свідчать про відсутність виражених змін активності вегетативної нервової системи при лікуванні кандесартаном.

Спостерігали тенденцію до зниження варіабельності САТ з (17,8±4,6) до (15,7±3,0) мм рт. ст. – через 4 тиж, і до (15,8±3,4) мм рт. ст. – через 8 тиж; ДАТ відповідно з (11,9±3,4) до (10,5±2,1) і (10,9±3,0) мм рт. ст. Відзначено тенденцію до підвищення добового індексу для САТ з (8,8±6,7) % відповідно до (10,6±6,1) і (12,8±6,6) %, а також ДАТ– з (14,1±8,9) до (17,7±6,2) і (22,7±6,4) % (в останньому випадку – Р<0,01, порівняно з вихідним показником). Крім того, спостерігали зменшення індексу часу для САТ відповідно з (66,5±18,2) до (52,0±29,0) і (39,0±19,5) % (в останньому випадку Р<0,05), для ДАТ – з (33,8±22,3) до (26,2±13,9) і (25,8±15,9) % (рис. 2). Імовірно, отримані дані свідчать про тривале збереження антигіпертензивної дії препарату, у тому числі протягом пасивного періоду доби.

Рис. 2. Динаміка середніх показників частоти скорочень серця, індексу часу (ІЧ) для систолічного і діастолічного АТ на фоні застосування кандесартану.

Зниження рівня АТ на фоні застосування кандесартану або його поєднання з гідрохлоротіазидом у більшості випадків супроводжувалося зменшенням вираженості наявних клінічних симптомів, таких як головний біль, втома і задишка. У жодному випадку лікування кандесартаном не було припинене через небажані події. У двох пацієнтів, відповідно через 3 і 5 днів після початку застосування препарату, виникли гіпотензія і виражена слабкість, скориговані після зниження дози до 4 мг. Були зареєстровані також такі небажані події: головний біль – в 1 пацієнта, петехіальні висипання на шкірі лівого плеча і передпліччя під час здійснення ДМАТ – в 1 пацієнта. Два пацієнти самостійно припинили прийом препарату після закінчення етапу монотерапії, з огляду на відсутність відчутної динаміки АТ. На фоні лікування не спостерігали негативних змін показників загального аналізу крові, загального аналізу сечі, рівнів електролітів (у тому числі випадків гіпо- чи гіперкаліємії), креатиніну та сечовини в крові, а також параметрів ЕКГ. Не відзначено будь-яких несприятливих проявів взаємодії з фоновими антигіпертензивними засобами, зокрема антагоністами кальцію, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту і b-адреноблокаторами, а також діуретиками. Втім, один з випадків гіпотензії був зареєстрований після призначення кандесартану на фоні тривалого прийому еналаприлу.

Кандесартан цилексетил – один з найкраще вивчених препаратів з групи АРА ІІ. Особливості фармакологічної дії цього препарату – надзвичайно виражена та тривала cелективна блокада рецепторів ангіотензину ІІ 1-го типу, наближене до 100 % співвідношення Т/Р, відносно швидкий початок антигіпертензивної дії, дозозалежний вплив на рівень АТ [16]. Під час абсорбції у кишечнику кандесартан цилексетил майже повністю перетворюється в активну речовину – кандесартан. Препарат має такі фармакокінетичні властивості: високе зв’язування з протеїнами (понад 99 %), тривалий період півжиття у плазмі (близько 9 год), відсутність накопичення при тривалому застосуванні, досягнення пікової концентрації через 3–4 год, незалежність концентрації від прийому їжі, збалансоване виділення в незміненому вигляді (60% з сечею і 40% з фекаліями), відсутність клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій [12, 16]. З позицій доказової медицини у дослідженні SCOPE доведено відмінну переносимість кандесартану у хворих похилого і старечого віку з АГ, його здатність сповільнювати погіршення мозкових функцій [11]. У 2003 р. завершується велике дослідження CHARM, у якому оцінюють ефективність кандесартану у хворих з хронічною серцевою недостатністю, зокрема при непереносимості інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, як доповнення до цих препаратів, а також у категорії хворих зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка [14].

У проведеному нами дослідженні доведено адекватний антигіпертензивний ефект кандесартану. Передусім, у більшості пацієнтів спостерігали “відповідь” на призначення препарату або його поєднання з діуретичним засобом, яка проявлялася при “м’якій” АГ досягненням цільових показників АТ. Наголосимо, що обстежена група пацієнтів дещо відрізнялася від груп у раніше проведених великих клінічних дослідженнях ефективності АРА ІІ [8, 11], зокрема молодшим віком і домінуванням ізольованої систолічної гіпертензії. Проте, досягнуте зниження АТ, верифіковане методом ДМАТ, свідчить про “універсальність” кандесартану як антигіпертензивного засобу, можливість його застосування у широкого діапазону пацієнтів з АГ і різноманітними супутніми захворюваннями. Виявлене зниження ПАТ узгоджується з результатами нещодавно закінченого дослідження CHAMP [4]. Як і очікувалося, вивчена форма кандесартану характеризувалася відмінною переносимістю та високою прихильністю хворих до лікування протягом періоду спостереження. Очевидно, виявлене прогресивне підвищення добового індексу на фоні прийому кандесартану можна пояснити тривалою антигіпертензивною дією препарату. Втім, клінічне значення виявленого феномену потребує перевірки у більших за обсягом дослідженнях.

Таким чином, кандесартан (кандесар) можна рекомендувати як ефективний та такий, що добре переноситься, засіб монотерапії або комбінованої терапії у широкого кола хворих з ЕГ і супутніми захворюваннями. Препарат доцільно призначати як засіб монотерапії у дозі 4–16 мг, а при недостатньому антигіпертензивному ефекті через 4 тиж додавати гідрохлоротіазид. Застосування кандесартану та вибір його оптимальних комбінацій з іншими антигіпертензивними засобами потрібно здійснювати залежно від супутніх захворювань, уражень органів-мішеней та індивідуальних особливостей добового профілю АТ.

Література

1. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Гипертоническая болезнь. Вторичные гипертензии / Под ред. В.Н. Коваленко. – К.: Либідь, 2002. – 504 с.
2. Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія: Посібник для лікарів. – К.: Моріон, 2002. – 204 с.
3. American Diabetes Association. Diabetic nephropathy // Diabetes Care. – 2002. – Vol. 25 (Suppl. 1). – P. 85-89.
4. Asmar R., Lacourciere Y. A new approach to assessing antihypertensive therapy: effect of treatment on pulse pressure. Candesartan cilexetil in Hypertension Ambulatory Measurement of Blood Pressure (CHAMP) Study Investigators // J. Hypertension. – 2000. – Vol. 18. – P. 1683-1690.
5. Bloom B.S. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy // Clin. Ther. – 1998. – Vol. 20. – P. 671-681.
6. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 861-869.
7. Cuspidi C., Muiesan M.L., Valagussa L. et al., on behalf of the CATCH Investigators. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study // J. Hypertension. – 2002. – Vol. 20. – P. 2293-2300.
8. Dahlof B., Devereaux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. – 2002. – Vol. 359. – P. 995-1003.
9. Guidelines Committee – 2003. European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.
10. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 851-860.
11. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 875-886.
12. Meredith P. Do pharmacologic differences among antihypertensive agents point to clinical benefits? // Amer. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 84 (Suppl.). – P. 22-27.
13. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. The Sixth Report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure // Arch. Intern. Med. –1997. – Vol. 157. – P. 2413-2446.
14. Swedberg K., Pfeffer M., Granger C. et al. Candesartan in heart failure – assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM): rationale and design // J. Card. Failure. – 1999. – Vol. 5. – P. 276-282.
15. Timmermans P.B. Pharmacological properties of angiotensin II receptor antagonists // Can. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 15 (Suppl. F). – P. 26-28.
16. Unger T. Significance of angiotensin type 1 receptor blockade: Why are angiotensin II receptor blockers different? // Amer. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 84 (Suppl.). – P. 9-15.

Dynamics of the parameters of ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension during treatment with candesartan

О.J. Zharinov, N.P. Levchuk, O.B. Detsyk, V.І. Zaytseva, V.О. Kuts, V.О. Bobrov

The aim of investigation – to evaluate the efficacy of angiotensin II receptor antagonist candesartan and its influence on parameters of ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) in patients with essential hypertension (EH). The uncontrolled study included 30 patients of moderate and elderly age with EH of І and ІІ stage (predominantly – increase of systolic blood pressure (BP)), including 10 males and 20 females. Candesartan was prescribed in dosage 8 mg (2 weeks), 16 mg (2 weeks) and in combination with hydrochlorothiazide (4 weeks). ABPM was performed before, in 4 and 8 weeks after beginning of the treatment. Target levels of BP have been achieved in 17 patients, in combination with diuretic – in 9 patients. Usage of candesartan was associated with significant decrease of systolic, diastolic and pulse BP, which maintained during second month of the treatment. The studied form of candesartan was characterized by excellent tolerability.