Легенева гіпертензія – це патологічний стан, що характеризується стійким підвищенням систолічного тиску в легеневій артерії (ЛА) вище за 30 мм рт. ст. Розрізняють прекапілярну (артеріальну) та посткапілярну (венозну) легеневу гіпертензію (ЛГ). Однією із найбільш частих причин розвитку прекапілярної ЛГ є хронічна посттромбоемболічна легенева гіпертензія (ПТЕЛГ). Вона зумовлена рецидивуючою тромбоемболією гілок ЛА (ТЕГЛА), джерелом якої є тромбози глибоких вен нижніх кінцівок і тазу, рідше – правих відділів серця [1]. Утворенню цих тромбів сприяє хронічна серцева недостатність, що супроводжується системним венозним застоєм та гіперкоагуляцією [4]. Суттєвими факторами ризику рецидивуючої ТЕГЛА у таких хворих є також їх похилий вік та обмеження рухової активності [6].

Оскільки розпізнавання хронічної ПТЕЛГ у клінічній практиці стало можливими лише останнім часом, після впровадження неінвазивного методу визначення тиску в ЛА за допомогою доплерехокардіографії, динаміка стану систолічної і діастолічної функції лівого (ЛШ) та правого (ПШ) шлуночків у таких хворих при тривалому спостереженні залишається практично не вивченою. В літературі є дані про позитивний вплив антагоністів кальцієвих каналів на клінічний перебіг та морфо-функціональний стан серця у хворих з первинною легеневою гіпертензією та синдромом Ейзенменгера [3]. Відомо також про властивість інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) покращувати прогноз у хворих із застійною серцевою недостатністю, що є наслідком ішемічної хвороби серця (ІХС) [5]. У той же час ефективність комплексної терапії із включенням антагоністів кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду та інгібіторів АПФ у хворих з ПТЕЛГ у поєднанні з ІХС раніше не вивчали.

Метою нашої роботи є оцінка змін кардіогемодинаміки та структурно-функціонального стану правих та лівих відділів серця у хворих з посттромбоемболічною легеневою гіпертензією і ІХС та впливу на них комплексної терапії із включенням інгібітора АПФ каптоприлу та блокатора кальцієвих каналів ніфедипіну при довготривалому спостереженні.

Матеріал і методи

Обстежено 30 хворих з ПТЕЛГ на фоні хронічної ІХС, які перебували на стаціонарному лікуванні в Центральній міській лікарні Києва з 2000 до 2002 р. включно. У дослідження не ввійшли пацієнти, які померли за цей період, або, які втратили зв’язок із клінікою. Період спостереження становив 18 міс.

Діагноз ПТЕЛГ ставили на основі даних анамнезу (клініка рецидивуючої тромбоемболії ЛА (ТЕЛА) на фоні хронічного тромбофлебіту вен нижніх кінцівок) та систолічного тиску в ЛА більш ніж 55 мм рт. ст. при його визначенні в ПШ під час вимірювання градієнта регургітації на тристулковому клапані за допомогою доплерівського дослідження [2]. Діагноз ІХС ставили у 17 хворих на підставі перенесеного інфаркту міокарда без зубця Q в анамнезі зі змінами на ЕКГ, у 25 хворих – за наявності характерних нападів стенокардії та ішемічних змін на ЕКГ. Усім хворим при включенні в дослідження під час стаціонарного лікування призначали інгібітор АПФ каптоприл (“КМП”, Україна), антагоніст кальцієвих каналів ніфедипін пролонгованої форми (коринфар ретард, “AWD”, Німеччина) у максимально переносних дозах, непрямі антикоагулянти (фенілін у дозі 15–45 мг на добу) з підтримкою протромбінового індексу (ПТІ) до 50–55 %, а також у зв’язку з наявністю ІХС та застійної серцевої недостатності – низькі дози b-адреноблокаторів(метопрололу у дозі до 50 мг на добу), нітратів (нітрогранулонгу у дозі 15,6 мг на добу) і діуретиків (фуросeмід у дозі 40 мг 1 раз на 3–5 діб). Усім хворим рекомендували продовжувати це лікування після виписки. При повторних оглядах виявилося, що значна частина хворих не дотримувалася цих рекомендацій і препарати приймала нерегулярно. Отже, хворих розділили на дві групи, зіставні за основними демографічними і клінічними характеристиками.

У групу І ввійшли 15 хворих, які систематично приймали рекомендовані препарати, в групу ІІ – 15 хворих, які нерегулярно приймали медикаментозні препарати. Вік хворих у групі І становив у середньому (60,7±10,0) року, у групі ІІ – (65,4±10,0) року. В обох групах переважали чоловіки – відповідно 73,8 і 78,6 %. Інфаркт міокарда без зубця Q в анамнезі був у 9 хворих групи І та у 8 хворих групи ІІ.

У хворих обох груп відзначено системну артеріальну гіпертензію І–ІІІ ступеня згідно з класифікацією ВООЗ (1999), не відзначено вад клапанного апарату серця, цукрового діабету та серйозних супутніх захворювань інших органів та систем.

Визначення структурно-функціонального стану міокарда обох шлуночків серця проводили за допомогою двомірної доплерехокардіографії на апараті “PowerVision SSA 380” (“Toshiba”, Японія) із використанням секторного датчика з частотою 2,5 МГц і стандартних методик сканування [3]. Для оцінки систолічної функції ЛШ визначали його кінцево-діастолічний (КДО), кінцево-систолічний (КСО) та ударний (УО) об’єми із верхівкового доступу відповідно до модифікованого алгоритму Сімпсона, фракцію викиду (ФВ). Скоротливість фази вигнання визначали за ФВ та співвідношенням КСТ/КСО (КСТ – кінцево-систолічний тиск). Крім того, вимірювали діаметр лівого передсердя (ДЛП), товщину задньої стінки (ТЗС) ЛШ та міжшлуночкової перегородки (ТМШП). Стан діастолічної функції ЛШ оцінювали за допомогою пульсуючого хвильового доплерівського дослідження трансмітрального кровотоку із визначенням його максимальної швидкості у фазу швидкого наповнення (E) і систоли передсердя (A), їх співвідношення (E/A), час уповільнення кровотоку у фазу швидкого наповнення (DТ) і час ізоволюмічного розслаблення (IVRT).

Для визначення систолічної функції ПШ і його переднавантаження із верхівкового доступу вимірювали його поперечний діаметр (ДПШ), фракцію скорочення (ФС), діаметр нижньої порожнистої вени (НПВ) та її відносне спадіння на вдосі. Вимірювали товщину вільної стінки (ТВС) ПШ як показник наявності і вираженості його гіпертрофії, а також діаметр кореня ЛА (ДЛА). Стан діастолічної функції ПШ оцінювали за допомогою показників кровотоку через тристулковий клапан: E, A, E/A і DТ. Тип діастолічної дисфункції ЛШ та ПШ визначали за критеріями Nishimura і Tajik. Загальний периферійний опір судин (ЗПОС) і загальний опір ЛА (ЗОЛА) розраховували за загальноприйнятими формулами [2].

Нормативні величини досліджуваних ехокардіографічних показників отримані в результаті обстеження 20 практично здорових осіб, які були зіставні за статтю і віком із хворими груп І і ІІ.

Достовірність розходжень їх середніх величин визначали за допомогою непараметричного критерію Вілконса–Уайта із використанням пакету прикладних програм Statistica на комп’ютері Pentium ІІ.

Результати та їх обговорення

На початку спостереження хворі обох груп були зіставні за вираженістю клінічних проявів серцевої недостатності та стенокардії. Так, у групі І клінічні ознаки стабільної стенокардії спостерігали у 22 хворих (у 9 – II функціонального класу (ФК), у 13 – III ФК), у групі ІІ – у 19 хворих (у 10 – II ФК, у 9 – III ФК) (P<0,05). Хворі суттєво не відрізнялися за ФК серцевої недостатності згідно з NYHA: ІІ ФК визначали у 8 хворих групи І та у 10 хворих групи ІІ, ІІІ ФК – відповідно у 22 і 20 хворих (Р<0,05).

У хворих групи І добова доза каптоприлу становила 75–150 мг на добу, у середньому – 112,5 мг на добу; ніфедипіну ретарду – 40–120 мг на добу, у середньому – 80 мг на добу. Це були максимально переносні дози, що не викликали симптоматичної системної артеріальної гіпотензії, тахікардії, периферійних набряків або інших можливих побічних ефектів обох препаратів.

Як показали результати нашого дослідження, рецидивуючу ТЕГЛА спостерігали у 5 хворих групи І. З них у 2 хворих діагноз ТЕГЛА поставили на основі даних анамнезу (біль справа у грудній клітці, що різко виник і супроводжувався вираженою задишкою, серцебиттям та вираженою слабкістю), у 3 пацієнтів діагноз підтвердили у стаціонарі (підвищений систолічний тиск у ЛА). Рецидивуючу
ТЕГЛА спостерігали у 19 хворих групи ІІ (із них у 8 діагноз поставили на основі даних анамнезу, в 11 діагноз підтвердили у стаціонарі).

Через 18 міс в обох групах вираженість серцевої недостатності зменшилася на один ФК – у 48 % пацієнтів групи І та у 4 % пацієнтів групи ІІ (Р<0,05); збільшилася на один ФК – відповідно у 11 і 21 %. Збільшення вираженості серцевої недостатності на два ФК відзначено у 49 % пацієнтів. Через 18 міс спостереження ангінозні болі спостерігали у 47 % хворих групи І і у 83 % хворих групі ІІ (Р<0,01). Повторний інфаркт міокарда без зубця Q спостерігали тільки у 17 % хворих групи ІІ (Р<0,01).

Таким чином, довготривала комплексна терапія із включенням інгібіторів АПФ, антагоністів кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду та непрямих антикоагулянтів сприяла суттєвому зменшенню частоти рецидивів ТЕГЛА та стабілізації або зменшенню вираженості клінічних проявів серцевої недостатності, а також вираженому антиангінальному ефекту.

При оцінці вихідних показників систолічної функції ЛШ в обох групах (таблиця) відзначили більший порівняно зі здоровими КДО ЛШ, що, очевидно, мало компенсаторний характер і відповідно до механізму Франка–Старлінга забезпечувало підтримку УО в умовах підвищеного ЗПОС (Р<0,01), тобто постнавантаження ЛШ і зниження скорочувальної активності міокарда, про що свідчило зниження ФВ і КСТ/КСО ЛШ, що супроводжувалося збільшенням діаметра ЛШ. Слід зазначити, що середні розміри усіх згаданих показників у хворих груп І та ІІ істотно не відрізнялися (Р>0,05).

Таблиця Вплив лікування на середні показники морфо-функціонального стану серця у пацієнтів з посттромбоемболічною легеневою гіпертензією та ІХС

Примітка. Різниця показників достовірна порівняно з такими: * – у здорових осіб; ° – на початку дослідження; D – у группі I (P<0,05–0,01); СТЛА – систолічний тиск у легеневій артерії, ЧСС – частота скорочень серця.

У динаміці спостереження хворих групи ІІ відзначали істотне збільшення дилатації ЛШ (КДО і КСО) і тахікардії. У хворих групи І КДО та КСО зменшилися, що супроводжувалося зменшенням вираженості тахікардії і середнього артеріального тиску (АТ) (Р<0,05–0,01). В обох групах хворих у процесі спостереження не відбулося істотних змін середніх розмірів ТЗСЛШ і ТМШП, що були в межах норми на початку дослідження. Це дозволяєзробити висновок, що підвищення АТ, ЧСС і ЗПОС певною мірою проявом нейрогуморальної активації, яку спостерігають у хворих із хронічною серцевою недостатністю. У динаміці спостереження вираженість такої активації у хворих групи ІІ дещо зросла, що супроводжувалося збільшенням ремоделювання ЛШ. Зменшення вираженості тахікардії, рівня середнього АТ і позитивна динаміка ремоделювання ЛШ у хворих групи І, мабуть, зумовлені коригуючою дією інгібіторів АПФ на системну нейрогуморальну активацію і стан ренін-ангіотензинової системи в міокарді, що спостерігають у пацієнтів із ІХС і серцевою недостатністю без ПТЕЛГ. Збільшення УО у хворих групи ІІ, очевидно, пов’язане з відносною мітральною недостатністю. Збільшення дилатації ЛШ у хворих групи ІІ супроводжувалося подальшим збільшенням ДЛП на 18 % (P<0,05) та прогресивним зниженням ФВ на 5,3 % (P<0,01), а також кінцево-систолічного індексу скоротливості ЛШ (КСТ/КСО) на 7,1 % (P<0,01), який практично не залежить від постнавантаження. У хворих групи І регулярна терапія із включенням каптоприлу та ніфедипіну сприяла стійкій стабілізації показників ДЛП та ФВ ЛШ порівняно з вихідними величинами (P>0,05), а також позитивній динаміці індексу КСТ/КСО (на 6,1 %, P<0,01).

У хворих обох груп за даними первинного доплерехокардіографічного дослідження трансмітрального кровотоку при незмінних середніх величинах E/A відзначене достовірне і виражене подовження IVRT і DТ, що свідчило про порушення розслаблення ЛШ. Під впливом лікування каптоприлом і ніфедипіном ретардом через 18 міс у хворих групи І спостерігали істотну позитивну динаміку цих показників порівняно з першим обстеженням. У хворих групи ІІ відзначали достовірну негативну динаміку показників E/A та IVRT. У літературі описана здатність інгібіторів АПФ і похідних дигідропіридинів позитивно впливати на розслаблення міокарда ЛШ, що можна пояснити зменшенням об’ємної щільності сполучної тканини в міокарді під дією перших і зменшенням акумуляції іонів кальцію в цитоплазмі кардіоміоцитів під дією других.

У хворих обох груп до лікування відзначали виражену ЛГ (систолічний тиск в ЛА становив відповідно 54,9 і 49,88 мм рт. ст.) порівняно із здоровими особами (17,6 мм рт. ст.). Напевно, ЛГ у цих хворих мала прекапілярний характер.

Через 18 міс у хворих групи ІІ рівень ЛГ збільшився (на 2,9 %), що може бути пов’язане як з її безсимптомним перебігом, так і з тромбозами дрібних гілок ЛА за відсутності адекватної антикоагулянтної терапії.

Як показала оцінка стану систолічної функції ПШ, у хворих обох груп до лікування ДПШ був істотно більшим, а його ФС нижчою порівняно зі здоровими особами, що відповідало даним [1]. Виражене порушення систолічної функції ПШ супроводжувалося дилатацією НПВ і зменшенням її відносного спадіння на вдосі, що свідчило про значне підвищення тиску в правому передсерді. Крім того, відзначали компенсаторну гіпертрофію міокарда ПШ, про що свідчило збільшення товщини його вільної стінки. У хворих групи ІІ через 18 міс спостерігали збільшення рівня ЛГ. Крім того, відзначено прогресування систолічної дисфункції ПШ – збільшення ДПШ і НПВ у поєднанні з відносним зменшенням її спадіння на вдосі і зниження ФС порівняно з їх вихідними величинами. У той же часрегулярне лікування із застосуванням каптоприлу і ніфедипіну ретарду сприяло істотному поліпшенню систолічної функції ПШ, про що свідчила достовірна позитивна динаміка показника ДПШ та його ФС, а також діаметр НПВ і відносна величина її спадіння на вдосі (Р<0,01). Ці дані свідчать про позитивний вплив тривалої (18 міс) терапії із застосуванням інгібіторів АПФ, дигідропіридинових антагоністів кальцієвих каналів та непрямих антикоагулянтів на зворотний розвиток ремоделювання ПШ у хворих із прекапілярною ЛГ.

Таким чином, тривале (18 міс) регулярне застосування інгібіторів АПФ та дигідропіридинових антагоністів кальцієвих каналів у хворих з ПТЕЛГ і ІХС сприяє зниженню систолічного тиску в ЛА, а також зворотному розвитку ремоделювання ЛШ і ПШ зі зменшенням їх розмірів. Під впливом регулярного лікування із застосуванням каптоприлу та ніфедипіну ретарду (коринфару ретарду) вираженість систолічної і діастолічної дисфункції ЛШ і ПШ зменшується. За відсутності такого лікування відзначали прогресування систолічної і діастолічної дисфункції шлуночків та їх ремоделювання.

Література

1. Али Садек Али, Сергакова Л.М., Наумов В.Г. и др. Изменение потока крови в области клапана легочной артерии по данным допплерэхокардиографии у больных с легочной гипертензией // Кардиология. – 1989. – № 3. – С. 67-70.
2. Кириенко А.И., Шилькрот И.Ю. Посттромбоэмболические поражения легочных артерий // Кардиология. – 1995. – № 8. – С. 35-41.
3. Ber-Ren Fung, Cheng-Wen Chiang, Ying-shiung Lee. Echocardiographic detection of reversible right ventricular strain in patient with acute pulmonary embolism: Report of 2 cases // Cardiology. – 1996. – № 87. – P. 279-282.
4. Come P.G. Echocardiographic recognition of pulmonary arterial disease and determination of its cause // Amer. J. Med. – 1998. – Vol. 81, № 3 (Pt 1). – P. 383-394.
5. Hopkins W.E., Ochoa L.L., Richardson G.W. et al. Comparison of the hemodinamics and survival of adults with severe primary pulmonary hypertension or Eisenmenger syndrome // J. Heart Lung Transplant. – 1996. – Vol. 15, № 1 (Pt 1). – P. 100-105.
6. McKane C.L. Pulmonary thrombendarterectomy: an advance in the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Heart & Lung. – 1998. – Vol. 27, №  5. – P. 293-296.

Long-term usage of angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium antagonists in patients with postthromboembolic pulmonary hypertension and ischemic heart disease

K.M. Amosova, L.F. Konopleva, M.O. Klunnik, V.Ye. Kazakov

Changes of systolic and diastolic function and left and right ventricular hypertrophy were studied by means of Doppler echocardiography in 30 patients with postthromboembolic pulmonary hypertension and concomitant ischemic heart disease during long-term follow-up. Regular long-term treatment of these patients with angiotensin-converting enzyme inhibitors and nifedipine provides decrease of pulmonary artery systolic pressure. These drugs make possible the regression of left and right ventricular remodeling because of decrease of their dilatation. The progression of systolic and diastolic ventricular dysfunction and their remodeling takes place in the absence of such treatment.