З огляду на ключове значення ренін-ангіотензинової системи у патогенезі хронічної серцевої недостатності (ХСН) застосування блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), подібно до інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), є патогенетично обґрунтованим і перспективним шляхом лікування ХСН у хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ). Для препаратів з групи БРА досі не доведено переваг порівняно з інгібіторами АПФ щодо впливу на перебіг ХСН та прогноз виживання. Водночас доцільність клінічного застосування БРА може визначатися їх безпекою та кращою переносністю.
На 25-му конгресі Європейського товариства кардіологів у Відні (30 серпня – 3 вересня 2003 року) були вперше оприлюднені результати досліджень CHARM – найбільшої до цього часу програми досліджень БРА у хворих з ХСН.
Програма CHARM складалася з трьох окремих досліджень, у яких порівнювали результати застосування кандесартану і плацебо у пацієнтів з симптомною серцевою недостатністю:
Первинним виходом для кожної частини програми була загальна кількість випадків смерті від серцево-судинних причин або госпіталізацій внаслідок ХСН. Первинним виходом для усієї програми (CHARM-Overall) була смертність від усіх причин.
Всього було включено 7601 пацієнт з 26 країн. За задумом дослідження мало оцінити результати застосування кандесартану в пацієнтів з ХСН з відносно низьким ризиком, і могло включати пацієнтів віком 18 років і більше із симптомною серцевою недостатністю II–IV функціонального класу за NYHA.
У дослідження не включали пацієнтів з рівнем креатиніну сироватки 265 мкмоль/л і більше, калію 5,5 ммоль/л і вище, з двобічним стенозом ниркових артерій, вторинною гіпертензією, інфарктом міокарда, інсультом, хворих, які перенесли операцію на відкритому серці протягом останніх 4 тиж, застосовували антагоністи рецепторів ангіотензину II протягом попередніх 2 тиж, жінок дітородного віку.
Важливою особливістю протоколу дослідження було базисне лікування ХСН усіма засобами з доведеною ефективністю, такими як b-адреноблокатори, діуретики, дигоксин, спіронолактон і/або інгібітори АПФ у дозуваннях, наближених до рекомендованих.
CHARM-альтернатива
У цій частині дослідження рандомізували 2028 пацієнтів з ФВ ЛШ 40 % і менше, які не переносили препаратів з групи інгібіторів АПФ, для прийому кандесартану чи плацебо. Найчастішими причинами непереносності інгібіторів АПФ були кашель (72 %), гіпотензія (13 %) і порушення функції нирок (12 %).
На фоні застосування кандесартану спостерігали достовірне зменшення ризику смерті внаслідок серцево-судинних причин чи госпіталізації внаслідок ХСН на 23 % (P=0,0004) (табл. 1). Цей показник подібний до ступеня зменшення ризику в дослідженні SOLVD та інших дослідженнях, що вивчали ефективність інгібіторів АПФ. Протягом періоду спостереження в середньому 33,7 міс первинна кінцева точка зареєстрована у 33 % пацієнтів з групи кандесартану і у 40 % – з групи плацебо. Абсолютне зменшення ризику становило 7 великих подій на 100 пацієнтів. Отже, для запобігання одному випадку смерті від серцево-судинних причин або декомпенсації кровообігу потрібно лікувати кандесартаном 14 пацієнтів.
Tаблиця 1 CHARM-альтернатива: первинний вихід та його компоненти
Примітка. ДІ – довірчий інтервал.
Про добру переносність кандесартану в пацієнтів, які не переносили інгібітори АПФ, свідчила подібна кількість випадків припинення прийому препарату в групах кандесартану і плацебо (відповідно 21,5 і 19,3 %; Р=0,23). Втім, у групі кандесартану частіше виникали гіпотензія (відповідно 3,7 і 0,9 %, P<0,0001), гіперкреатинінемія (відповідно 6,1 і 2,7 %, P<0,0001) і гіперкаліємія (відповідно 1,9 і 0,3 %, P=0,0005).
CHARM-доповнення
Було рандомізовано 2548 пацієнтів з ХСН і ФВ ЛШ 40 % і менше, які приймали інгібітор АПФ принаймні 30 днів до початку дослідження. Більшість пацієнтів приймали еналаприл, лізиноприл, каптоприл або раміприл, переважно – в оптимальних дозуваннях. Крім того, 55 % пацієнтів приймали також b-адреноблокатор і 17 % – спіронолактон.
Застосування кандесартану асоціювалося зі зменшенням відносного ризику первинної кінцевої точки на 15 % (табл. 2). Протягом періоду спостереження в середньому 41 міс первинний вихід спостерігали в 42,3 % пацієнтів з групи плацебо і 37,9 % – кандесартану.
Таблиця 2 CHARM-доповнення: первинний вихід та його компоненти
Застосування кандесартану в комбінації з інгібітором АПФ і b-адреноблокатором характеризувалося відносно незначною кількістю побічних ефектів. Втім, дещо більшою порівняно з плацебо була частота відміни препарату внаслідок гіперкреатинінемії (відповідно 7,8 і 4,1 %, P=0,0001) і гіперкаліємії (відповідно 3,4 і 0,7 %, P<0,0001), що вказує на необхідність контролю функції нирок і рівня калію в крові.
CHARM-збережена фракція викиду лівого шлуночка
Всього було рандомізовано 3023 пацієнти з ХСН і ФВ ЛШ понад 40 %. Хоча ці хворі становлять близько половини всіх пацієнтів з ХСН, їх лікування раніше оцінювали лише в поодиноких дослідженнях.
Застосування кандесартану в середньому протягом 36,6 міс асоціювалося з тенденцією до зменшення ймовірності виникнення смерті від серцево-судинних причин або декомпенсації кровообігу (табл. 3).
Таблиця 3 CHARM-збережена ФВ ЛШ: первинний вихід та його компоненти
Хоча частота смерті від серцево-судинних причин між групами кандесартану і плацебо не відрізнялася, у групі кандесартану кількість пацієнтів, госпіталізованих внаслідок ХСН, була меншою порівняно з такою у групі плацебо (відповідно 402 і 566, P=0,014). На думку керівника цієї гілки дослідження CHARM професора Cаліма Юсуфа, для повноцінного розкриття ефектів кандесартану в цій популяції пацієнтів потрібне більш тривале спостереження. Дуже важливо, що в групі кандесартану ймовірність виникнення нового цукрового діабе ту зменшилася на 40 % порівняно з плацебо (відповідно 4 і 7 %, P=0,005).
CHARM-загалом
За даними сукупного аналізу трьох частин програми досліджень CHARM, застосування кандесартану в середньому протягом 37,7 міс дозволило зменшити ймовірність виникнення смерті від усіх причин на 9 %, на межі статистичної достовірності (23 % порівняно з 25 % у групі плацебо; співвідношення ризику – 0,91 (95 % ДІ 0,83–1,00), P=0,055).
Спостерігали достовірне зменшення ймовірності виникнення смерті від серцево-судинних причин (на 12 %), госпіталізацій внаслідок ХСН (на 21 %), смерті від серцево-судинних причин або госпіталізацій внаслідок ХСН (на 16 %) (табл. 4).
Таблиця 4 CHARM-загалом: кінцеві точки
Ці результати були подібними в чоловіків і жінок, у пацієнтів різного віку. Сприятливі ефекти канде сартану наростали з часом і доповнювали ефект інших визнаних терапевтичних засобів – b-адреноблокаторів та інгібіторів АПФ.
З огляду на результати досліджень CHARM, застосування кандесартану може
бути доцільним у всіх пацієнтів з ХСН, незалежно від ФВ ЛШ, віку і статі.
Кандесартан є засобом вибору в пацієнтів з ХСН на фоні систолічної дисфункції
ЛШ, які не переносять інгібіторів АПФ. Цей препарат можна також призначати
на фоні інгібіторів АПФ для забезпечення більш повної блокади ренін-ангіотензинової
системи, особливо у тих пацієнтів, в яких неможливо застосувати інші нейрогуморальні
модулятори, зокрема b-адреноблокатори і/або спіронолактон. Питання про
застосування кандесартану в пацієнтів з ХСН на фоні збереженої ФВ ЛШ вирішується
індивідуалізовано і потребує подальшої перевірки у відповідних контрольованих
дослідженнях.